CN112169025B - 一种抗菌型医疗器械及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗菌型医疗器械，所述医疗器械的表面依次设置有杀菌型水凝胶层与抗细菌粘附型水凝胶层；形成杀菌型水凝胶层的原料包括具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂；形成抗细菌粘附型水凝胶层的原料包括单体与第二丙烯酸酯类交联剂。与现有技术相比，本发明提供的抗菌型医疗器械，杀菌组分在内层水凝胶，可避免其对血液和细胞的不良影响，获得优异的生物相容性，外层设置有抗细菌粘附水凝胶层，两层水凝胶层利于抑制细菌粘附在医疗器械表面，并且水凝胶可避免聚合物刷中亲水链的迁移和重排而导致疏水重建问题，从而使抗细菌粘附性能持久；同时水凝胶可吸收水分量较大，可赋予抗菌型医疗器械良好的自润滑性能。

Description

一种抗菌型医疗器械及其制备方法
技术领域
本发明属医疗器械技术领域，尤其涉及一种抗菌型医疗器械及其制备方法。
背景技术
医用导管在排液、灌流、投药、采血、传输血液、通过感应元件检测生物体状况、辅助导入其它医疗器具等方面作为通路被广泛应用，是介入类医疗器械的重要组成部分。但是当医用导管介入人体后，细菌易在导管表面粘附，接着在导管表面增殖形成生物膜，进而会发生医疗感染事故，严重者导致患者死亡。在美国每年大约有150,000例患者发生导管相关的血流感染，增加了12～25％的死亡风险和$30,000到$50,000/人的治疗成本，以及延长住院治疗时间；据统计，在美国每年导尿管的使用量超过3000万，其中感染率可高达10％～30％，5万人可导致死亡，治疗成本超过3.5亿美元。
目前广泛使用的介入血管内导管和导尿管已成为两大常见易造成导管相关感染事故的医疗器械。细菌经导管入口处侵入是产生细菌感染最主要的原因。静脉穿刺毛细管促使体表细菌向体内渗入，范德华力和静电作用使细菌吸附在导管外壁上。随后沿着周围的纤维蛋白鞘蔓延入血，引起感染。因此，抗感染是介入类及其他医疗器械所面临一个重要问题，然而现有抗菌类医疗器械还远远达不到理想要求。
细菌生物膜的生长周期一般分为五个阶段：最初的定植阶段、不可逆粘附阶段、结构分化阶段、发展成熟阶段和解聚再定植阶段。为了赋予医用导管表面抗菌性能，需要依据细菌感染发生机制，有针对性地进行医用导管抗菌表面的构建。目前其主要策略为以下三种：
(1)构建抗细菌粘附表面，抑制细菌的初始粘附
微生物粘附是生物医用材料感染的第一步。通过深入研究细菌与生物材料表面的相互作用，从而理解微生物粘附、感染机理，最终设计有效的预防措施。
生物材料表面的化学组成、临界表面张力、界面能、表面亲疏水性、表面电荷等对微生物粘附和生物膜形成均有影响。一般情况下，细菌表面能小于菌液表面能，导致细菌易粘附在具有低表面能的疏水材料表面。针对解决医用导管抗细菌粘附问题，通过表面固定亲水性抗污涂层(聚乙二醇、内盐类物质、聚乙烯吡咯烷酮等)提高疏水材料表面能方法等实现医用导管抗细菌粘附，从而具备抗菌性能。Roger S Smith等在经外周静脉穿刺中心静脉导管表面通过氧化-还原聚合反应接枝磺酸内盐，结果表明磺酸内盐改性导管能有效地降低多种细菌在材料表面的粘附，同时具有优异的抗凝血性能。其抗菌机制是由于亲水性内盐类聚合物通过离子键与水分子发生水化作用，形成致密的水化层，此水化层可抑制蛋白、细菌、人体细胞等在经外周静脉穿刺中心静脉导管表面的粘附和生物膜的形成。
然而，细菌粘附受诸多因素影响，任何材料也不能达到100％的抑制细菌粘附，一旦少数细菌附着于医用导管表面，抗细菌粘附体系很难再阻止细菌的增殖。
(2)医用导管表面/本体负载杀菌剂，杀死表面粘附细菌
根据杀菌机制，可分为接触型和释放型杀菌。接触型杀菌通过在材料表面构建阳离子聚合物、抗菌肽、季铵盐、活性氧等，通过表面直接接触作用于细菌；释放型杀菌通过杀菌剂从材料内部缓释到环境中达到杀菌作用，杀菌剂包括抗生素、银离子/纳米粒子、氮氧化物等，可杀死材料表面粘附细菌达到抗菌效果。以抗生素为例，它是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质；其杀菌作用机制主要有抑制细菌细胞壁的合成、与细胞膜相互作用、干扰蛋白质的合成以及抑制核酸的转录和复制抑制。Roger Bayston等制备出长效抗菌导尿管，跟商品化抗菌导尿管抗菌周期1～3天比较，此方法制备的导尿管抑制细菌增殖周期可达7～12周，并且抗生素药物在导尿管中可缓慢释放及导尿管的力学性能没有受到影响。其抗菌机制是由于抗生素通过溶液浸渍到导尿管内部，抗生素可缓慢释放到水环境中，因此具有较长的杀菌周期；同时三种抗生素有机复合，可针对人体环境中多种细菌造成的感染。
此种方式的不足为：死细菌易在杀菌的材料表面快速积累，不仅屏蔽杀菌基团，而且激发免疫反应，进而引发感染；抗生素类的杀菌剂易造成耐药等副反应；银离子/纳米粒子、季铵盐等杀菌剂对人体细胞有毒副作用，以及其生物相容较差。
(3)抗细菌粘附-杀菌结合的构建方式
将上述抗细菌粘附和杀菌方式有机结合起来，可避免两种方式各自存在的不足。Yi-Yan Yang等合成含有抗污(聚乙二醇)、杀菌(阳离子)和粘接(多巴胺)多功能组分的聚碳酸酯共聚物。共聚物在水溶液中可有效地灭杀大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，固定于材料表面后可有效抑制细菌的粘附。作为涂层使用时，在接触金黄色葡萄球菌14天仍保持优异的抗污和杀菌活性，同时能够抑制蛋白质吸附和血小板粘附，具有优异的血液相容性。该聚合物可一步涂层于医用导管表面，兼具抗细菌粘附-杀菌功能并且抗菌性能持久、稳定。
尽管此类方法会弥补上述手段的不足，但是也存在一些问题：杀菌组分一般直接作用于细菌和人体细胞，存在细胞毒性；如果在聚合物表面共接枝抗细菌粘附链(段)和杀菌链(段)，但由于各自接枝密度会降低，造成抗细菌粘附能力和杀菌能力同时减弱；抗细菌粘附组分会屏蔽杀菌基团，而杀菌组分又易粘附死细菌，两种性能相互干扰。
另外，为解决上述问题，也有文献已通过紫外活性接枝聚合成功制得抗细菌粘附与杀菌双功能层状高分子刷体系，即在聚合物表面首先构筑高密度的抗细菌粘附底层刷，然后在抗粘附刷上再进一步引入接枝杀菌刷。此抗细菌粘附底层刷能有效抑制细菌的粘附，而杀菌层刷则能及时杀死附着的细菌。位于不同空间位置中的抗污和杀菌功能基团，不仅在制备时各自密度互不影响，而且在应对细菌侵袭时二者性能不相互干扰。此外，双功能层状高分子刷体系能够提高材料的血液相容性和细胞相容性。将不同功能基团引入到双层结构体系，将有助于新型、多功能性材料的开发和广泛应用，但是此部分工作接枝聚合物刷的不足为：聚合物刷厚度有限、接枝在医用导管表面自润滑功能较差；同时亲水链的迁移和重排导致的疏水重建问题，导致抗污、杀菌长效性较差。
基于上述问题在医用导管表面调控多层次结构组成、构建抗菌表面、实现高效持久抗菌性能和生物相容性是该领域亟需解决的重要问题。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种抗菌性能持久且生物相容性好的抗菌型医疗器械及其制备方法。
本发明提供了一种抗菌型医疗器械，所述医疗器械的表面依次设置有杀菌型水凝胶层与抗细菌粘附型水凝胶层；
形成杀菌型水凝胶层的原料包括具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂；
形成抗细菌粘附型水凝胶层的原料包括单体与第二丙烯酸酯类交联剂。
优选的，所述具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体选自ε-聚赖氨酸甲基丙烯酸酯、ε-聚赖氨酸丙烯酸酯、核糖核酸酶甲基丙烯酸酯、核糖核酸酶丙烯酸酯、溶菌酶甲基丙烯酸酯与溶菌酶丙烯酸酯中的一种或多种。
优选的，所述第一丙烯酸酯类交联剂与第二丙烯酸酯类交联剂各自独立地选自聚乙二醇二丙烯酸酯、四臂聚乙二醇四丙烯酸酯与乙二醇二丙烯酸酯中的一种或多种。
优选的，所述单体选自甲基丙烯酸及其可溶性盐类、丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟乙基丙烯酸酯、羧酸甜菜碱甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡咯烷酮与聚乙二醇丙烯酸酯中一种或多种。
优选的，所述具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂的质量比为(95～60)：(5～40)。
优选的，所述单体与第二丙烯酸酯类交联剂的质量比为(95～60)：(5～40)。
优选的，所述杀菌型水凝胶的厚度为0.1～5μm；所述抗细菌粘附型水凝胶层的厚度为0.1～10μm。
本发明还提供了一种抗菌型医疗器械的制备方法，包括：
将医疗器械在第一油溶性光引发剂溶液中浸泡，得到第一油溶性光引发剂修饰的医疗器械；
将所述第一油溶性光引发剂修饰的医疗器械在具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体、第一丙烯酸酯类交联剂与第一水溶性光引发剂的水溶液中浸泡，光引发进行接枝聚合反应，得到设置有杀菌型水凝胶层的医疗器械；
将所述设置有杀菌型水凝胶层的医疗器械在第二油溶性光引发剂溶液中浸泡，得到第二油溶性光引发剂修饰的医疗器械；
将所述第二油溶性光引发剂修饰的医疗器械在含有单体、第二丙烯酸酯类交联剂与第二水溶性光引发剂的水溶液中浸泡，光引发进行接枝聚合反应形成抗细菌粘附型水凝胶层，得到抗菌型医疗器械。
优选的，所述第一油溶性光引发剂与第二油溶性光引发剂各自独立地选自2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、二苯甲酮与4-(3-三乙氧基硅基)-丙氧基苯甲酮中的一种或多种；所述第一水溶性光引发剂与第二水溶性光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮。
优选的，所述医疗器械先进行等离子体表面处理，然后在第一油溶性光引发剂溶液中浸泡；
所述第一油溶性光引发剂的质量为具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂总质量的0.5％～5％；
所述第二油溶性光引发剂的质量为单体与第二丙烯酸酯类交联剂总质量的0.5％～5％；
所述第一水溶性光引发剂的质量为具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂总质量的0.2％～2％；
所述第二水溶性光引发剂的质量为单体与第二丙烯酸酯类交联剂总质量的0.2％～2％。
本发明提供了一种抗菌型医疗器械，所述医疗器械的表面依次设置有杀菌型水凝胶层与抗细菌粘附型水凝胶层；形成杀菌型水凝胶层的原料包括具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂；形成抗细菌粘附型水凝胶层的原料包括单体与第二丙烯酸酯类交联剂。与现有技术相比，本发明提供的抗菌型医疗器械，杀菌组分在内层水凝胶，可避免其对血液和细胞的不良影响，获得优异的生物相容性，外层设置有抗细菌粘附型水凝胶层，两层水凝胶层利于抑制细菌粘附在医疗器械表面，并且水凝胶可避免聚合物刷中亲水链的迁移和重排而导致疏水重建问题，从而使抗细菌粘附性能持久；同时水凝胶可吸收水分量较大，可赋予抗菌型医疗器械良好的自润滑性能。
附图说明
图1为本发明提供的抗菌型医疗器械的结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种抗菌型医疗器械，所述医疗器械的表面依次设置有杀菌型水凝胶层与抗细菌粘附型水凝胶层；形成杀菌型水凝胶层的原料包括具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂；形成抗细菌粘附型水凝胶层的原料包括单体与第二丙烯酸酯类交联剂。
参见图1，图1为本发明提供的抗菌型医疗器械的结构示意图，其中1为医疗器械，2为杀菌型水凝胶层，3为抗细菌粘附型水凝胶层。
所述医疗器械为本领域技术人员熟知的医疗器械即可，并无特殊的限制，本发明中优选为医用导管，更优选为聚氨酯医用导管。
所述医疗器械的表面设置有杀菌型水凝胶层；所述杀菌型水凝胶层的厚度优选为0.1～5μm；在本发明中，形成杀菌型水凝胶层的原料包括具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂；所述具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂的质量比优选为(95～60)：(5～40)，更优选为(95～70)：(5～30)，再优选为(95～80)：(5～20)，再优选为(95～85)：(5～15)，最优选为90：10。
所述具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体优选为具有杀菌性能的ε-聚赖氨酸甲基丙烯酸酯、ε-聚赖氨酸丙烯酸酯、核糖核酸酶甲基丙烯酸酯、核糖核酸酶丙烯酸酯、溶菌酶甲基丙烯酸酯与溶菌酶丙烯酸酯类单体中的一种或多种，更优选为ε-聚赖氨酸丙烯酸酯、核糖核酸酶丙烯酸酯、溶菌酶丙烯酸酯丙烯酸酯类中的一种或多种；在本发明中，所述具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体优选按照以下方法制备：在羧基活化试剂存在的条件下，将丙烯酸类单体与具有杀菌性能的物质反应，得到具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体；所述反应优选在水中进行；所述反应体系中丙烯酸类单体的浓度优选为10～30wt％，更有选为10～20wt％；所述羧基活化试剂优选为碳二亚胺类物质与含羟基的酰亚胺类物质；所述碳二亚胺类物质优选为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和/或二环己基碳化二亚胺；所述含羟基的酰亚胺类物质优选为N-羟基琥珀酰亚胺和/或N-羟基丁二酰亚胺；所述碳二亚胺类物质的摩尔数优选为丙烯酸类单体摩尔数的0.5％～2％；所述含羟基的酰亚胺类物质的摩尔数优选为丙烯酸类单体摩尔数的0.5％～2％；所述丙烯酸类单体与具有杀菌性能的物质的质量比优选为(0.2～4)：1，更优选为(0.5～3):1再优选为(0.5～2)：1，最优选为(1～1.5):1；所述丙烯酸类单体优选为丙烯酸和/或甲基丙烯酸；所述具有杀菌性能的物质含有氨基，优选为具有杀菌性能的ε-聚赖氨酸、核糖核酸酶与溶菌酶中的一种或多种，更优选为ε-聚赖氨酸与核糖核酸酶中的一种或多种；所述核糖核酸酶优选为核糖核酸酶A；在本发明中，优选先将丙烯酸类单体与含羟基的酰亚胺类物质在有机溶剂中混合，然后加入碳二亚胺类物质的有机溶液，再加入具有杀菌性能的物质，反应后，得到具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体；所述反应的温度优选为30℃～60℃，更优选为40℃～50℃，再优选为45℃；所述反应的时间优选为4～8h。
所述第一丙烯酸酯类交联剂优选为乙二醇丙烯酸酯类交联剂，更优选为聚乙二醇二丙烯酸酯、四臂聚乙二醇四丙烯酸酯与乙二醇二丙烯酸酯中的一种或多种；所述第一丙烯酸酯类交联剂的分子量优选为500～3000，更有选为1000～2000。
所述杀菌型水凝胶层上设置有抗细菌粘附型水凝胶层；所述抗细菌粘附型水凝胶层的厚度优选为0.1～10μm；形成抗细菌粘附型水凝胶层的原料包括单体与第二丙烯酸酯类交联剂；所述单体与第二丙烯酸酯类交联剂的质量比优选为(95～60)：(5～40)，更优选为(95～70)：(5～30)，再优选为(95～80)：(5～20)，再优选为(95～85)：(5～15)，最优选为90：10。
所述抗细菌粘附型水凝胶层中的单体为可形成水凝胶的单体，在本发明中优选为甲基丙烯酸及其可溶性盐类、丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟乙基丙烯酸酯、羧酸甜菜碱甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡咯烷酮与聚乙二醇丙烯酸酯中一种或多种。
所述第二丙烯酸酯类交联剂优选为乙二醇丙烯酸酯类交联剂，更优选为聚乙二醇二丙烯酸酯、四臂聚乙二醇四丙烯酸酯与乙二醇二丙烯酸酯中的一种或多种；所述第二丙烯酸酯类交联剂的分子量优选为500～3000，更有选为1000～2000。
本发明对所述医疗器械的形状并无特殊的限制，当所述医疗器械为板状时，其可一个表面上依次设置有杀菌型水凝胶层与抗细菌粘附型水凝胶层，也可多个表面上依次设置有杀菌型水凝胶层与抗细菌粘附型水凝胶层，即杀菌型水凝胶层于医疗器械的表面相接触，而抗细菌粘附型水凝胶层位于杀菌型水凝胶层上；当所述医疗器械为管状结构时，其外表面可依次设置有杀菌型水凝胶层与抗细菌粘附型水凝胶层，也可外表面与内表面同时设置有杀菌型水凝胶层与抗细菌粘附型水凝胶层。
本发明提供的抗菌型医疗器械，杀菌组分在内层水凝胶，可避免其对血液和细胞的不良影响，获得优异的生物相容性，外层设置有抗细菌粘附型水凝胶层，两层水凝胶层利于抑制细菌粘附在医疗器械表面，并且水凝胶可避免聚合物刷中亲水链的迁移和重排而导致疏水重建问题，从而使抗细菌粘附性能持久；同时水凝胶可吸收水分量较大，可赋予抗菌型医疗器械良好的自润滑性能。
本发明还提供了上述抗菌型医疗器械的制备方法，包括：
将医疗器械在第一油溶性光引发剂溶液中浸泡，得到第一油溶性光引发剂修饰的医疗器械；
将所述第一油溶性光引发剂修饰的医疗器械在具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体、第一丙烯酸酯类交联剂与第一水溶性光引发剂的水溶液中浸泡，光引发进行接枝聚合反应，得到设置有杀菌型水凝胶层的医疗器械；
将所述设置有杀菌型水凝胶层的医疗器械在第二油溶性光引发剂溶液中浸泡，得到第二油溶性光引发剂修饰的医疗器械；
将所述第二油溶性光引发剂修饰的医疗器械在含有单体、第二丙烯酸酯类交联剂与第二水溶性光引发剂的水溶液中浸泡，光引发进行接枝聚合反应形成抗细菌粘附型水凝胶层，得到抗菌型医疗器械。
其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。
在本发明中，为防止水凝胶层脱落，所述医疗器械优选先进行等离子体表面处理；所述等离子体表面处理所用的气体优选为氧气；所述等离子体表面处理时气体的流速优选为100～200cc/min，更优选为120～180cc/min，再优选为140～160cc/min，最优选为150cc/min；所述等离子体表面处理时的压力优选为20Pa；所述等离子体表面处理的功率优选为300～800W，更优选为400～700W，再优选为500～600W，最优选为500W；所述等离子表面处理的时间优选为10～20min，更优选为15min。经过等离子表面处理，可将医疗器械的表面羟基化，提高其与水凝胶层的结合力。
然后将等离子表面处理后的医疗器械在第一油溶性光引发剂溶液中浸泡，得到第一油溶性光引发剂修饰的医疗器械；所述第一油溶性光引发剂优选为2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、二苯甲酮与4-(3-三乙氧基硅基)-丙氧基苯甲酮(BP-Silane)中的一种或多种；其中，BP-Silane的合成方法，可参照参考文献(Adv.Funtc.Mater.2012,22,2376)，合成路线如下所示：
所述第一油溶性光引发剂溶液的浓度优选为0.5～2wt％；所述第一油溶性光引发剂的质量优选为具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂总质量的0.5％～5％；所述浸泡的时间优选为0.5～3h。
将所述第一油溶性光引发剂修饰的医疗器械在具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体、第一丙烯酸酯类交联剂与第一水溶性光引发剂的水溶液中浸泡，光引发进行接枝聚合反应，得到设置有杀菌型水凝胶层的医疗器械；所述具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂的种类及比例均同上所述，在此不再赘述；所述第一水溶性光引发剂优选为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮；所述水溶液中具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体的质量浓度优选为10％～30％，更优选为15％～25％，再优选为20％；所述具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂的质量比优选为(95～60)：(5～40)，更优选为(95～70)：(5～30)，再优选为(95～80)：(5～20)，再优选为(95～85)：(5～15)，最优选为90：10；所述第一水溶性光引发剂的质量优选为具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂总质量的0.2％～2％，更优选为0.5％～2％，再优选为1％～2％；在本发明中优选采用紫外光引发进行接枝聚合反应；所述紫外光的波长优选为365nm；所述接枝聚合反应的时间优选为5～20min，更优选为10～20min，再优选为10～15min；所述接枝聚合反应的温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃。
将所述设置有杀菌型水凝胶层的医疗器械在第二油溶性光引发剂溶液中浸泡，得到第二油溶性光引发剂修饰的医疗器械；所述第二油溶性光引发剂优选为2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、二苯甲酮与4-(3-三乙氧基硅基)-丙氧基苯甲酮中的一种或多种；所述第二油溶性光引发剂溶液的浓度优选为0.5～2wt％；所述第二油溶性光引发剂的质量优选为单体与第二丙烯酸酯类交联剂总质量的0.5％～5％；所述浸泡的时间优选为0.5～3h。
将所述第二油溶性光引发剂修饰的医疗器械在含有单体、第二丙烯酸酯类交联剂与第二水溶性光引发剂的水溶液中浸泡，光引发进行接枝聚合反应形成抗细菌粘附型水凝胶层，得到抗菌型医疗器械；所述单体与第二丙烯酸酯类交联剂的种类及比例均同上所述，在此不再赘述；所述第二水溶性光引发剂优选为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮；所述水溶液中单体质量浓度优选为10％～30％，更优选为15％～25％，再优选为20％；所述单体与第二丙烯酸酯类交联剂的质量比优选为(95～60)：(5～40)，更优选为(95～70)：(5～30)，再优选为(95～80)：(5～20)，再优选为(95～85)：(5～15)，最优选为90：10；所述第二水溶性光引发剂的质量优选为单体与第二丙烯酸酯类交联剂总质量的0.2％～2％，更优选为0.5％～2％，再优选为1％～2％，最优选为1.5％；在本发明中优选采用紫外光引发进行接枝聚合反应；所述紫外光的波长优选为365nm；当所述医疗器械为管状结构时，为避免紫外光无法穿透管状结构内部而导致内腔无法固化交联形成水凝胶，优选采用紫外光纤光源引发接枝聚合反应；光纤源穿过内腔；所述接枝聚合反应的时间优选为5～20min，更优选为10～20min，再优选为10～15min；所述接枝聚合反应的温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃。
本发明采用紫外固化交联分步形成双层水凝胶，可通过调控各原料及光引发剂的种类、分子量大小、加入比例、反应时间等调控双层水凝胶的交联密度、厚度及表面形貌进行调节，进而可调控抗菌型医疗器械的润湿性及自润滑性能。
在本发明中，以医疗器械为医用导管为例，按照以下方法对抗菌型医疗器械的抗菌性能进行检测：
①细菌在抗菌型医用导管外表面静态下粘附和杀菌性能研究
细菌粘附实验：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌分别接种在不同LB固体培养基上，37℃孵化24h。选用单克隆菌株转移到25mL液体培养基，在恒温摇床上振荡培养12h。将含细菌的液体培养基在3000rmp转速下离心10min，去除上层清液，用PBS溶液将细菌重新悬浮以调整细菌浓度至1×108cells/mL。将测试样品置于48孔板中，加入1mL上述细菌悬浮液，并在37℃条件下孵化4h。随后去除细菌液，用PBS溶液轻微清洗样品，并用2.5wt％戊二醛水溶液对粘附细菌进行固定10h(25℃)。依次用体积比30％、50％、70％、90％和100％的乙醇水溶液对样品进行脱水处理。样品干燥后，表面喷金，并利用扫描电子显微镜进行观察。
抗细菌粘附持久性能实验：将0.9％NaCl溶液在抗菌型医用导管内腔循环流动30天，然后进行细菌粘附实验。
杀菌性能实验：将具有双层水凝胶膜的抗菌型医疗器械进行杀菌性测试(参照测试标准ASTME 2149-01)。
②细胞毒性实验：按照ISO 10993-5标准，采用CCK-8法测试不同样品表面的细胞毒性，选用添加胎牛血清(10vol％)、青霉素-链霉素(1vol％)的DMEM培养基对L929小鼠成纤维细胞进行培养。通过EDTA-胰酶消化、计数的方式制备1×104cells/mL的细胞悬浮液。取100μL上述细胞悬浮液加入96孔板，并在37℃、5％CO2条件下培养24h，随后取100μL的0.9％NaCl样品浸提液覆盖细胞层，并在37℃、5％CO2条件下培养24h后去除浸提液，加入90μL培养基和10μL的CCK-8溶液，培养2h后在酶标仪上测定450nm波长处的溶液OD值，随后计算细胞活性。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种抗菌型医疗器械及其制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
本发明实施例中ε-聚赖氨酸丙烯酸酯(EPL-MA)的制备方法：在羧基活化试剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，摩尔比1：1，浓度为1％)存在的条件下，将10wt％的丙烯酸与10wt％的ε-聚赖氨酸水溶液在45℃反应5h，得到EPL-MA单体。
溶菌酶丙烯酸酯的制备方法：在羧基活化试剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，摩尔比1：1，浓度为1％)存在的条件下，将10wt％的溶菌酶与10wt％的丙烯酸水溶液在45℃反应5h，得到溶菌酶丙烯酸酯单体。
核糖核酸酶丙烯酸酯的制备方法：在羧基活化试剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，摩尔比1：1，浓度为1％)存在的条件下，将10wt％的核糖核酸酶与10wt％的丙烯酸水溶液在45℃反应5h，得到核糖核酸酶丙烯酸酯单体。
实施例1
1.1将聚氨酯医用导管放入等离子体反应室，以150cc/min流速通入氧气，使反应室的工作压力维持在20Pa，在500W功率下对样品等离子体处理15min，得到表面羟基化聚氨酯医用导管。
1.2将1.1中得到的表面羟基化聚氨酯医用导管浸泡到4-(3-三乙氧基硅基)-丙氧基苯甲酮(BP-Silane)乙醇溶液(浓度为2wt％)中，浸泡3h，使得聚氨酯医用导管表面羟基与BP-Silane中硅烷偶联剂发生偶联反应。
1.3将1.2中处理的医用导管浸泡到20wt％的ε-聚赖氨酸丙烯酸酯(CH2＝CHCONH-EPL,EPL-MA)(即水溶液中ε-聚赖氨酸丙烯酸酯的浓度为20wt％)、聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量1000)和2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮水溶液中，其中聚乙二醇二丙烯酸酯占EPL-MA与聚乙二醇二丙烯酸酯单体总质量的10wt％，2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮占EPL-MA与聚乙二醇二丙烯酸酯单体总质量的2％，然后紫外光(波长365nm)引发进行接枝聚合反应，反应时间为10min，反应温度25℃，制得具有杀菌型水凝胶层的医用导管。
1.4将1.3制得的医用导管再次用1.2处理方式处理。
1.5将1.4处理的医用导管浸泡到20wt％的甲基丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量1000)和2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮水溶液中，其中聚乙二醇二丙烯酸酯占甲基丙烯酸与聚乙二醇二丙烯酸酯总质量的10％，2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮占甲基丙烯酸与聚乙二醇二丙烯酸酯总质量的1.5％，然后紫外光(波长365nm)引发进行接枝聚合反应，反应时间为10min，反应温度25℃，制得抗菌型聚氨酯医用导管。
对实施例1中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的润湿性进行测试，得到其润湿性：水接触角为10°。测试方法：首先将样品膜放置在水平样品台上，在样品表面滴加2μL去离子水并利用CCD记录液滴形状，通过程序软件计算获取接触角数值。每个样品至少测试3次，求取平均值。
对实施例1中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细菌粘附性能进行检测，与原料聚氨酯医用导管相比，实施例1中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细菌粘附量减少80％。细菌持久性实验细菌粘附量减少79％。
对实施例1中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的杀菌性能进行测试，得到其杀菌率为99.9％。
对实施例1中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细胞毒性进行测试，得到其细胞存活率为103％。
实施例2
2.1将聚氨酯医用导管放入等离子体反应室，以150cc/min流速通入氧气，使反应室的工作压力维持在20Pa，在500W功率下对样品等离子体处理15min，得到表面羟基化聚氨酯医用导管。
2.2将2.1中得到的表面羟基化聚氨酯医用导管浸泡到4-(3-三乙氧基硅基)-丙氧基苯甲酮(BP-Silane)乙醇溶液(浓度为2wt％)中，浸泡3h，使得聚氨酯医用导管表面羟基与BP-Silane中硅烷偶联剂发生偶联反应。
2.3将2.2中处理的医用导管浸泡到20wt％的溶菌酶丙烯酸酯(丙烯酸酯含量为20％)、聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量1000)和2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮水溶液中，其中聚乙二醇二丙烯酸酯占溶菌酶丙烯酸酯与聚乙二醇二丙烯酸酯单体总质量的10wt％，2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮占溶菌酶丙烯酸酯与聚乙二醇二丙烯酸酯单体总质量的2％，然后紫外光(波长365nm)引发进行接枝聚合反应，反应时间为10min，反应温度25℃，制得具有杀菌型水凝胶层的医用导管。
2.4将2.3制得的医用导管再次用2.2处理方式处理。
2.5将2.4处理的医用导管浸泡到20wt％的乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量1000)和2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮水溶液中，其中聚乙二醇二丙烯酸酯占乙烯基吡咯烷酮与聚乙二醇二丙烯酸酯总质量的10％，2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮占甲基丙烯酸与聚乙二醇二丙烯酸酯总质量的1.5％，然后紫外光(波长365nm)引发进行接枝聚合反应，反应时间为10min，反应温度25℃，制得抗菌型聚氨酯医用导管。
对实施例2中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的润湿性进行测试，得到其润湿性：水接触角为15°。测试方法：首先将样品膜放置在水平样品台上，在样品表面滴加2μL去离子水并利用CCD记录液滴形状，通过程序软件计算获取接触角数值。每个样品至少测试3次，求取平均值。
对实施例2中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细菌粘附性能进行检测，与原料聚氨酯医用导管相比，实施例2中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细菌粘附量减少78％。细菌持久性实验细菌粘附量减少77％。
对实施例2中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的杀菌性能进行测试，得到其杀菌率为99.8％。
对实施例2中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细胞毒性进行测试，得到其细胞存活率为105％。
实施例3
3.1将聚氨酯医用导管放入等离子体反应室，以150cc/min流速通入氧气，使反应室的工作压力维持在20Pa，在500W功率下对样品等离子体处理15min，得到表面羟基化聚氨酯医用导管。
3.2将3.1中得到的表面羟基化聚氨酯医用导管浸泡到4-(3-三乙氧基硅基)-丙氧基苯甲酮(BP-Silane)乙醇溶液(浓度为2wt％)中，浸泡3h，使得聚氨酯医用导管表面羟基与BP-Silane中硅烷偶联剂发生偶联反应。
3.3将3.2中处理的医用导管浸泡到20wt％的核糖核酸酶丙烯酸酯(丙烯酸酯含量20％)、聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量1000)和2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮水溶液中，其中聚乙二醇二丙烯酸酯占核糖核酸酶丙烯酸酯与聚乙二醇二丙烯酸酯单体总质量的10wt％，2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮占核糖核酸酶丙烯酸酯与聚乙二醇二丙烯酸酯单体总质量的2％，然后紫外光(波长365nm)引发进行接枝聚合反应，反应时间为10min，反应温度25℃，制得具有杀菌型水凝胶层的医用导管。
3.4将3.3制得的医用导管再次用3.2处理方式处理。
3.5将3.4处理的医用导管浸泡到20wt％的丙烯酰胺、聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量1000)和2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮水溶液中，其中聚乙二醇二丙烯酸酯占丙烯酰胺与聚乙二醇二丙烯酸酯总质量的10％，2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮占甲基丙烯酸与聚乙二醇二丙烯酸酯总质量的1.5％，然后紫外光(波长365nm)引发进行接枝聚合反应，反应时间为10min，反应温度25℃，制得抗菌型聚氨酯医用导管。
对实施例3中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的润湿性进行测试，得到其润湿性：水接触角为10°。测试方法：首先将样品膜放置在水平样品台上，在样品表面滴加2μL去离子水并利用CCD记录液滴形状，通过程序软件计算获取接触角数值。每个样品至少测试3次，求取平均值。
对实施例3中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细菌粘附性能进行检测，与原料聚氨酯医用导管相比，实施例3中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细菌粘附量减少85％。细菌持久性实验细菌粘附量减少83％。
对实施例3中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的杀菌性能进行测试，得到其杀菌率为99.8％。
对实施例3中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细胞毒性进行测试，得到其细胞存活率为105％。
对比例1
1.1将聚氨酯医用导管放入等离子体反应室，以150cc/min流速通入氧气，使反应室的工作压力维持在20Pa，在500W功率下对样品等离子体处理15min，得到表面羟基化聚氨酯医用导管。
1.2将1.1中得到的表面羟基化聚氨酯医用导管浸泡到4-(3-三乙氧基硅基)-丙氧基苯甲酮(BP-Silane)乙醇溶液(浓度为2wt％)中，浸泡3h，使得聚氨酯医用导管表面羟基与BP-Silane中硅烷偶联剂发生偶联反应。
1.3将1.2中处理的医用导管浸泡到20wt％的ε-聚赖氨酸丙烯酸酯(CH2＝CHCONH-EPL,EPL-MA)(即水溶液中ε-聚赖氨酸丙烯酸酯的浓度为20wt％)、聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量1000)和2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮水溶液中，其中聚乙二醇二丙烯酸酯占EPL-MA与聚乙二醇二丙烯酸酯单体总质量的10wt％，2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮占EPL-MA与聚乙二醇二丙烯酸酯单体总质量的2％，然后紫外光(波长365nm)引发进行接枝聚合反应，反应时间为10min，反应温度25℃，制得具有杀菌型水凝胶层的医用导管。
对对比例1中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的润湿性进行测试，得到其润湿性：水接触角为13°。测试方法：首先将样品膜放置在水平样品台上，在样品表面滴加2μL去离子水并利用CCD记录液滴形状，通过程序软件计算获取接触角数值。每个样品至少测试3次，求取平均值。
对对比例1中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细菌粘附性能进行检测，与原料聚氨酯医用导管相比，实施例1中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细菌粘附量减少40％。细菌持久性实验细菌粘附量减少35％。
对对比例1中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的杀菌性能进行测试，得到其杀菌率为99.9％。
对对比例1中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细胞毒性进行测试，得到其细胞存活率为30％。
对比例2
2.1将聚氨酯医用导管放入等离子体反应室，以150cc/min流速通入氧气，使反应室的工作压力维持在20Pa，在500W功率下对样品等离子体处理15min，得到表面羟基化聚氨酯医用导管。
2.2将2.1中得到的表面羟基化聚氨酯医用导管浸泡到4-(3-三乙氧基硅基)-丙氧基苯甲酮(BP-Silane)乙醇溶液(浓度为2wt％)中，浸泡3h，使得聚氨酯医用导管表面羟基与BP-Silane中硅烷偶联剂发生偶联反应。
2.3将2.2处理的医用导管浸泡到20wt％的甲基丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量1000)和2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮水溶液中，其中聚乙二醇二丙烯酸酯占甲基丙烯酸与聚乙二醇二丙烯酸酯总质量的10％，2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮占甲基丙烯酸与聚乙二醇二丙烯酸酯总质量的1.5％，然后紫外光(波长365nm)引发进行接枝聚合反应，反应时间为10min，反应温度25℃，制得抗细菌粘附聚氨酯医用导管。
对对比例2中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的润湿性进行测试，得到其润湿性：水接触角为10°。测试方法：首先将样品膜放置在水平样品台上，在样品表面滴加2μL去离子水并利用CCD记录液滴形状，通过程序软件计算获取接触角数值。每个样品至少测试3次，求取平均值。
对对比例2中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细菌粘附性能进行检测，与原料聚氨酯医用导管相比，实施例1中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细菌粘附量减少82％。细菌持久性实验细菌粘附量减少78％。
对对比例2中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的杀菌性能进行测试，得到其杀菌率为2％。
对对比例2中得到的抗菌型聚氨酯医用导管的细胞毒性进行测试，得到其细胞存活率为103％。
实施例1～3提供的抗菌聚氨酯医用导管具有良好的抗细菌粘附性能，杀菌性仍能达到95％以上，同时其细胞毒性小，细胞存活率均在100％以上。而对比例1中单独的杀菌水凝胶层样品抗细菌粘附性能较差，细菌粘附量减少40％和细菌持久性实验细菌粘附量减少35％，而且细胞毒性较大和细胞存活率仅为30％；对比例2中单独的抗细菌粘附水凝胶层杀菌率低仅为2％。说明本发明提供的抗菌聚氨酯医用导管具有较好的抗细菌粘附性能、杀菌率高及细胞毒性小等特点。

Claims (7)

1.一种抗菌型医疗器械，其特征在于，所述医疗器械的表面依次设置有杀菌型水凝胶层与抗细菌粘附型水凝胶层；
形成杀菌型水凝胶层的原料包括具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂；
形成抗细菌粘附型水凝胶层的原料包括单体与第二丙烯酸酯类交联剂；
所述具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体选自ε-聚赖氨酸甲基丙烯酸酯、ε-聚赖氨酸丙烯酸酯、核糖核酸酶甲基丙烯酸酯、核糖核酸酶丙烯酸酯、溶菌酶甲基丙烯酸酯与溶菌酶丙烯酸酯中的一种或多种；
所述第一丙烯酸酯类交联剂与第二丙烯酸酯类交联剂各自独立地选自聚乙二醇二丙烯酸酯、四臂聚乙二醇四丙烯酸酯与乙二醇二丙烯酸酯中的一种或多种；
所述单体选自甲基丙烯酸及其可溶性盐类、丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟乙基丙烯酸酯、羧酸甜菜碱甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡咯烷酮与聚乙二醇丙烯酸酯中一种或多种。
2.根据权利要求1所述的抗菌型医疗器械，其特征在于，所述具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂的质量比为(95～60)：(5～40)。
3.根据权利要求1所述的抗菌型医疗器械，其特征在于，所述单体与第二丙烯酸酯类交联剂的质量比为(95～60)：(5～40)。
4.根据权利要求1所述的抗菌型医疗器械，其特征在于，所述杀菌型水凝胶的厚度为0.1～5μm；所述抗细菌粘附型水凝胶层的厚度为0.1～10μm。
5.一种权利要求1所述的抗菌型医疗器械的制备方法，其特征在于，包括：
将医疗器械在第一油溶性光引发剂溶液中浸泡，得到第一油溶性光引发剂修饰的医疗器械；
将所述第一油溶性光引发剂修饰的医疗器械在具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体、第一丙烯酸酯类交联剂与第一水溶性光引发剂的水溶液中浸泡，光引发进行接枝聚合反应，得到设置有杀菌型水凝胶层的医疗器械；
将所述设置有杀菌型水凝胶层的医疗器械在第二油溶性光引发剂溶液中浸泡，得到第二油溶性光引发剂修饰的医疗器械；
将所述第二油溶性光引发剂修饰的医疗器械在含有单体、第二丙烯酸酯类交联剂与第二水溶性光引发剂的水溶液中浸泡，光引发进行接枝聚合反应形成抗细菌粘附型水凝胶层，得到抗菌型医疗器械。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一油溶性光引发剂与第二油溶性光引发剂各自独立地选自2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、二苯甲酮与4-(3-三乙氧基硅基)-丙氧基苯甲酮中的一种或多种；所述第一水溶性光引发剂与第二水溶性光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述医疗器械先进行等离子体表面处理，然后在第一油溶性光引发剂溶液中浸泡；
所述第一油溶性光引发剂的质量为具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂总质量的0.5％～5％；
所述第二油溶性光引发剂的质量为单体与第二丙烯酸酯类交联剂总质量的0.5％～5％；
所述第一水溶性光引发剂的质量为具有杀菌性能物质的丙烯酸酯类单体与第一丙烯酸酯类交联剂总质量的0.2％～2％；
所述第二水溶性光引发剂的质量为单体与第二丙烯酸酯类交联剂总质量的0.2％～2％。
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