CN116874981A - 一种高分子纳米凝胶、含有纳米凝胶的抗微生物纳米凝胶、涂层及材料 - Google Patents
一种高分子纳米凝胶、含有纳米凝胶的抗微生物纳米凝胶、涂层及材料 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种高分子纳米凝胶，其通过官能度大于等于2的硫醇化合物和官能度大于等于2的环氧化合物反应得到；另外，本发明还涉及包含所述纳米凝胶和抗微生物剂的抗微生物纳米凝胶及其制备方法和应用。本发明还涉及包含抗微生物纳米凝胶的涂层、抗微生物或防污材料、医疗装置。
Description
技术领域
本发明涉及纳米水凝胶技术领域，并涉及包含纳米水凝胶和抗微生物剂的抗微生物纳米凝胶，其中该抗微生物纳米凝胶进一步包含优选以受控方式从水凝胶中释放一种或多种抗微生物剂。该抗微生物纳米凝胶可以用于工业、医学和/或化妆品用途。
背景技术
由微生物及其生物膜引起的生物污染和相关感染问题，对工业如水处理、医学、化妆品等众多领域，都造成了严重的负面影响。特别地，留置或植入医疗装置(例如，隐形眼镜、导管、手术缝线、机械心脏瓣膜、起搏器、假体关节等)上的微生物及其生物膜是患者院内感染的重要原因，严重的情形，会导致手术失败甚至引发患者死亡。当一种甚至多种微生物不可逆地粘附在医疗装置的表面进而发展出微生物生物膜后，会诱发并加剧炎症反应，并大幅度提高对抗生素的耐药性导致根除治疗变得更加困难。
水凝胶是一种具有物理或化学交联的亲水性聚合物网络结构凝胶，能够膨胀并保有大量水的同时保留原有三维结构的亲水性聚合物网络。水凝胶已知可以用于制造具有接触杀菌、释放杀菌、防污等性能的涂层等材料，进而制造消除或减少微生物及其生物膜感染的医疗装置。
现有技术中，参考文献1(Advanced materials,2022,34(20):2200254；ACS ApplMater Interfaces,2021,13(28):33417-33426,)将聚乙二醇或两性离子聚合物接枝到基材表面，以降低蛋白质、细菌等的粘附；参考文献2(ACS Applied Materials&Interfaces,2021,13(2):3089-3097；Biomaterials Science,2020,8(3):997-1006)在基材表面修饰季铵盐、抗生素等抗菌剂，以杀灭粘附微生物。然而，上述通过化学接肢或表面修饰引入抗菌结构的方法存在抗菌剂涂覆效率低、抗菌剂含量低、抗菌有效时间短、涂层稳定性差、杀菌后大量微生物残骸残留或粘附、对基材种类要求高不具有广泛适用性等问题。
基于此，开发一种不改变现有工业器械或设备制造过程，性能能适用于层接到各种常见工业基体材料表面的长效抗微生物及防污涂层是亟待解决的问题。
发明内容
高分子纳米凝胶
本发明提供一种高分子纳米凝胶，其包含有聚合物和水，所述聚合物在所述高分子纳米凝胶中的含量为1％-30wt％，优选3-10wt％；聚合物A在聚合物中的重量含量大于50％，优选大于70％，更优选大于85％。。
聚合物A由两种或多种单体通过聚合反应得到。其中，聚合物A至少由一种或多种多官能度的硫醇化合物和一种或多种多官能度的环氧化合物通过聚合反应得到。硫醇化合物和环氧化合物中至少包含一种含有聚醚结构的化合物。优选地，硫醇化合物和环氧化合物的多官能度大于等于2，更优选多官能度为2到6，最优选多官能度为2、3、或4。
优选地，硫醇化合物选自式(1)至式(4)中的至少任意一种：
其中，m＝0-10，R1和R2相同或不同，并且独立地选自-CH2-CH(SH)CH3、-CH2-CH2-SH、-CH2-SH或-SH；
其中，s＝2-4，n＝1-200，R3和R4相同或不同，并且独立地选自-C(O)-CH2-CH2-SH、-C(O)-CH2-CH(SH)CH3、-C(O)-CH2-SH、-C(O)-CH(SH)-CH3、-CH2-CH(SH)CH3、-CH2-CH2-SH、-CH2-SH或-SH；
其中，R5选自-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3或-O-R9；
R6、R7、R8、R9相同或不同，并且独立地选自-C(O)-CH2-CH2-SH、-C(O)-CH2-CH(SH)CH3、-C(O)-CH2-SH、-C(O)-CH(SH)-CH3、-CH2-CH(SH)CH3、-CH2-CH2-SH、-CH2-SH、-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3；
其中，p＝1-200，R9选自-C(O)-CH2-CH2-SH、-C(O)-CH2-CH(SH)CH3、-C(O)-CH2-SH、-C(O)-CH(SH)-CH3、-CH2-CH(SH)CH3、-CH2-CH2-SH、-CH2-SH。
优选地，硫醇化合物可以选自季戊四醇四-3-巯基丙酸酯、四臂聚乙二醇-巯基、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)、双巯基聚乙二醇、2,3-二巯基丁二酸、乙二醇二(3-巯基丙酸酯)、1,4-丁二醇二(3-巯基丙酸酯)中的至少一种；最优选为季戊四醇四-3-巯基丙酸酯。
优选地：环氧化合物选自式(5)至式(7)中的至少任意一种：
其中，q＝1-200，R10选自C1-C4的烷基；
其中，R11、R12、R13相同或不同，并且独立地选自C1-C4的烷基；
其中，r＝1、2、或3，R14选自C1-C10的烷基、氧原子取代的C1-C10的醚。
优选地，环氧化合物可以选自四臂聚乙二醇-环氧、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚；优选为聚乙二醇二缩水甘油醚中的至少一种。
高分子纳米凝胶具有纳米尺寸的粒径，以实现高含水量、高生物相容性、高比表面积、尺寸易调节、便于功能化等性能。本发明的高分子纳米凝胶具有：
(1)干燥状态下的平均粒径为30-300nm，优选50-200nm，或60-150nm；和/或
(2)在水中达到溶胀平衡时的平均粒径为50-400nm，优选70-300nm，或100-200nm。
本发明的硫醇化合物和环氧化合物在溶剂中通过点击化学反应聚合得到高分子纳米凝胶，具体而言，反应类型为质子转移聚合。
反应优选在催化剂的存在下进行，催化剂优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中、N-甲基咪唑、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、尿素、胍、三聚氰胺、二聚氰胺的任意一种。
反应溶剂包括水和有机溶剂。有机溶剂的极性和用量保证能够溶解原料、使反应均匀进行即可。优选极性较大、且能与水互溶的有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺等。
高分子纳米凝胶的制备方法：
第一步为配置聚合反应液并反应得到聚合溶液。反应液中包括硫醇化合物和环氧化合物，以及任选地催化剂或溶剂。其中，原料用量：硫醇化合物中的巯基和环氧化合物中的环氧基的摩尔比为(1～5)：(1～5)，优选(1～3)：(1～3)，或(1～2)：(1～2)；硫醇化合物中的巯基：催化剂的摩尔比为1：(0.01～1.5)。
第一步反应时间为2-72h，优选6-48h、或10-30h、或15-24h。反应温度为0-80℃，优选10-50℃、或20-40℃、或25-30℃。
第二步为纳米凝胶的制备。
将第一步得到的聚合溶液与水接触并反应后得到高分子纳米凝胶。
其中，聚合溶液和水的体积比为1：(2-20)，优选1：(5-15)、或1：(7-9)。反应时间为0.5-5h，优选1-2h。
抗微生物纳米凝胶
本发明还提供一种抗微生物纳米凝胶。其中包含前述高分子纳米凝胶和抗微生物剂。
抗微生物纳米凝胶中含有：
高分子纳米凝胶：1-30wt％，优选3-10wt％；
抗微生物剂：0.01-3wt％；优选0.1-2wt％；
和任选地：
水：67-98wt％。
抗微生物剂为本领域中任何与本发明的高分子纳米凝胶结合后仍保留杀灭或抑制微生物(如细菌、真菌、病毒和/或寄生虫)的生长能力的抗微生物剂。例如广谱抗生素、抗真菌剂和防腐剂等。
具体来说，合适的抗微生物剂包括但不限于双胍类、吡啶类、季铵化合物、重金属类、双酚类、鱼精蛋白、多聚赖氨酸、溶菌酶、对羟苯甲酸烷基酯类、和吡啶硫酮锌、两性霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、康唑类、过氧化物类物质等。
优选地，本发明的抗微生物剂为重金属类，如金、银、锌、钛、锡类抗微生物剂。更优选的，抗微生物剂含有银元素。最优选的，抗微生物剂为纳米银，平均粒径为5-50nm。纳米银优选以0.01-10wt％、或0.1-6wt％、0.5-5wt％、1.0-4wt％的含量存在于抗微生物纳米凝胶中。
抗微生物纳米凝胶通过高分子纳米凝胶和抗菌剂接触制得。抗微生物纳米凝胶具有：
(1)干燥状态下的平均粒径为30-300nm；和/或
(2)在水中达到溶胀平衡时的平均粒径为50-400nm。
为便于理解，当抗菌剂选自纳米银时，抗微生物纳米凝胶制备方法的示例如图20所示。
具体而言：抗微生物纳米凝胶通过高分子纳米凝胶、银化合物前体(如硝酸银)在还原剂的存在下制得。
还原剂选自硼氢化钠、甲醛、酒石酸钾钠、硫酸肼中的至少一种。
原料用量：高分子纳米凝胶和银化合物前体的摩尔比为使接触或反应后得到的抗微生物纳米凝胶中的抗微生物剂含量合适即可。例如可以是，高分子纳米凝胶中的硫元素和硝酸银的摩尔比为1：(0.5-5)，优选1：(1-2)；硝酸银和还原剂的摩尔比为1：(1-2)。
抗微生物纳米凝胶的应用
本发明的抗微生物纳米凝胶，适合用于制备各种应用场景下的抗微生物材料或防污材料，例如医疗、化妆品、工业、食品及水处理等。
当应用于医疗行业时，可以用于制备消毒剂、隐形眼镜，导管、手术缝线、机械心脏瓣膜、起搏器、假体关节、伤口敷料、人工器官、血液袋、透析件、医疗手套等医疗装置或医疗消费品。
当应用于水处理行业时，可以用于处理游泳池水、工业水、生活污水等。
当应用于化妆品行业时，可以用于制备头发、皮肤制剂、护理产品等。
当应用于工业时，可以应用于食品加工工业、农牧业、保健业等。
抗微生物涂层
特别地，本发明还提供一种包含前述抗微生物纳米凝胶的抗微生物涂层。涂层包含抗微生物纳米凝胶和聚多巴胺。其中：
(1)抗微生物纳米凝胶20-80wt％，优选35-65wt％；
(2)聚多巴胺80-20wt％，优选65-35wt％。
涂层的制备方法为通过抗微生物纳米凝胶和多巴胺共沉积得到。
将抗微生物纳米凝胶、多巴胺混合浸渍在基材上形成涂层。
其中，抗微生物纳米凝胶和多巴胺的质量浓度比为(0.25～4)：1；反应时间为8-48h，优选12-24h；反应温度为0-50℃，优选20-30℃。
反应优选在pH缓冲液中进行，反应pH优选7-9，更优选8.5；pH缓冲剂优选三羟甲氨基甲烷。
为便于理解，制备涂层的一个示例如图21所示。
抗微生物或防污材料
本发明还提供一种抗微生物或防污材料，其包括前述的抗微生物涂层和基材。
基材选自有机材料或无机材料。有机材料选自纤维素膜、无纺布、聚氨酯或硅橡胶、丁基橡胶、丁腈橡胶中的至少一种；和/或：无机材料选自钛合金、玻璃或硅片中的至少一种。
优选地，涂层通过浸渍法形成于经过预处理的基材层上。
本发明的高分子纳米凝胶具有生物相容性好、比表面积高、适合作为抗微生物材料的载体。抗微生物纳米凝胶可用于不同基材表面功能性涂层的构建，其易于控制的合成方式、杰出的长效抗菌、防污性能、良好的生物相容性等可能在工业、医学等众多领域得到广泛利用，如：
生物防污涂料，随着人类对水下研究的逐渐深入，水下摄影技术因生物污损受到显著影响，在水下摄影设备表面构建纳米防污涂层可能有利于在不影响光学透明度的同时减少生物附着。
防污过滤膜，人口和工业的快速增长增加了水资源的需求，多种方法已被研究用于海水淡化、给水处理、污水处理等，其中膜分离技术具有成本低、效率高等优势，被认为是最具有发展前景的技术之一。然而，水体中的有机大分子或微生物等污染物在膜表面上积聚引起的膜污染问题导致膜渗透性和寿命急剧下降，在过滤膜上进行纳米凝胶涂层防污改性可有效控制生物污染，增加过滤膜的循环使用率。
生物医用材料，据统计，在医疗手术中，30％的术后细菌感染都是源自手术过程中医疗器械表面缺乏抗菌性能引起的，通过表面修饰提高其抗菌防污性能可有效解决上述问题。此外，根据《植入性医用材料准入管理规范》要求，在手术过程结束后长期留置体内，或这些器械部分留置在体内至少30天以上，抗微生物纳米凝胶涂层改性有利于实现短期和长期抗菌防污目的，具有良好的普适性。
附图说明
图1为本发明的不同单体比例的高分子纳米凝胶和抗微生物纳米凝胶的水合粒径表征和扫描电镜图；
图2为本发明的高分子纳米凝胶和抗微生物纳米凝胶的透射电镜图；
图3为本发明的高分子纳米凝胶和抗微生物纳米凝胶的XPS全谱图，S 2p和Ag 3d的XPS分峰谱图；
图4为本发明的抗微生物纳米凝胶的生物相容性：(A)溶血毒性和(B)细胞毒性；
图5为本发明的抗微生物纳米凝胶在7天内的银离子释放曲线；
图6为与本发明的抗微生物纳米凝胶共孵育7天后大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的细菌存活情况；
图7为未经处理的和被本发明的纳米凝胶和抗微生物纳米凝胶处理过的大肠杆菌和金色葡萄球菌的细菌细胞形态图；
图8为本发明实施例1以混合纤维素膜(MCE)为基材的涂层对应的表面形貌图；
图9为本发明实施例2以无纺布(NF)为基材的涂层对应的表面形貌图；
图10为本发明实施例3以聚氨酯(PU)为基材的涂层对应的表面形貌图；
图11为本发明实施例4以硅片(Si)为基材的涂层对应的表面形貌图；
图12为本发明实施例4以硅片(Si)为基材的涂层对应的截面形貌图；
图13为本发明实施例1以混合纤维素膜(MCE)为基材的涂层对应的银离子释放曲线图；
图14为本发明实施例1以混合纤维素膜(MCE)为基材的涂层对应的长效抗菌图片及统计图，包括大肠杆菌和金黄色葡萄球菌；
图15为本发明实施例1以混合纤维素膜(MCE)为基材的涂层与高浓度大肠杆菌共孵育7天内的表面细菌粘附情况；
图16为本发明实施例1以混合纤维素膜(MCE)为基材的涂层与高浓度金黄色葡萄球菌共孵育7天内的表面细菌粘附情况；
图17为本发明实施例3以聚氨酯(PU)为基材的涂层在人工尿(AU)条件下对应的单一或多元抗菌图片及统计图，包括大肠杆菌，铜绿假单胞菌，奇异变形杆菌和金黄色葡萄球菌；
图18为本发明实施例3以聚氨酯(PU)为基材的涂层样品在大鼠体内建模与治疗方案示意图。
图19为本发明实施例3以聚氨酯(PU)为基材的涂层样品在大鼠体内放置不同时间后的表面形貌图。
图20为本发明当抗菌剂选自纳米银时，抗微生物纳米凝胶制备方法的示例。
图21为本发明制备涂层的一个示例。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行具体的说明。
实验材料：
季戊四醇四-3-巯基丙酸酯，聚乙二醇二缩水甘油醚，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，三羟甲基氨基甲烷，盐酸多巴胺，购自北京伊诺凯科技有限公司；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；硝酸银，硼氢化钠，盐酸，购自国药集团化学试剂有限公司。
合成例1：高分子纳米凝胶的制备
以季戊四醇四-3-巯基丙酸酯(M1)和聚乙二醇二缩水甘油醚为反应原料(M2)，采用质子转移聚合法制备高分子纳米凝胶：取单体M1(16.4mg，0.25mmol)，单体M2(33.6mg，0.5mmol)溶于2mL DMF中，使得其中巯基与环氧的摩尔比为1：1，总单体浓度为5％，再加入催化剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.5μL)，使得巯基与催化剂的摩尔比为1：0.05，将上述溶液充分混合并搅拌，通氮气30min后密封，该反应在室温条件下磁力搅拌反应24h。反应结束后，将0.5mL反应液缓慢滴入4.5mL去离子水中，并快速搅拌1h，将该溶液透析纯化处理，得到含高分子纳米凝胶的均匀溶液。
合成例2：抗微生物纳米凝胶的制备
称取20mg硝酸银固体溶于1mL去离子水中，配制为20mg/mL的硝酸银溶液，在磁力搅拌下逐滴加入到合成例1制备得到的高分子纳米凝胶溶液中，使得巯基与硝酸银的摩尔比为1：1.2，室温下磁力搅拌避光过夜得到反应液。称取20mg硼氢化钠固体溶于1mL去离子水中，配制为20mg/mL的硼氢化钠溶液，逐滴加入到上述反应液中，使得硝酸银与硼氢化钠的摩尔比为1:1.5，室温下磁力搅拌反应4h，后经透析纯化处理得到2mg/mL的抗微生物纳米凝胶溶液。
如图1所示，通过质子转移聚合法合成了高度稳定的聚合物纳米凝胶，其前驱体是基于含有多巯基和多环氧的化合物，通过调整单体的比例，前驱体种类等，可实现对纳米凝胶尺寸和性质的良好控制。合成例1改变反应物单体摩尔比例形成的纳米凝胶的尺寸和形貌如图1所示，动态光散射测量显示纳米凝胶的单体摩尔比增加，其水动力直径也随之增加(5％:101.2nm,10％:108.7nm,20％:128.1nm)，同时可看出该类纳米凝胶具有良好的分散性。
使用5％纳米凝胶作为固定化基地原位合成银纳米粒子，在该过程中，纳米凝胶表面的巯基和含氧基团使其具有良好的吸附能力而与银离子相互作用，尤其是含硫基团，而后在还原剂作用下还原为银纳米颗粒，得到载银的纳米凝胶(Ag@NG),其水动力学直径为146.5nm。
如图2所示，使用SEM对不同纳米凝胶的形貌进行了观察，显示聚合物纳米凝胶尺寸均一，形貌规整，表面光滑。相比之下，载银后的纳米凝胶表面较为粗糙，粒径增大。使用TEM对负载银前后的纳米凝胶进行表征，与NG相比，Ag@NG可以观察到均匀分布的大量纳米银颗粒(5-10nm)，表明该纳米凝胶对纳米银的固定效率较高。
如图3所示，由XPS谱图分析可知，与未固定纳米银的纳米凝胶相比，固定化纳米银的纳米凝胶出现了Ag的特征峰，且S分峰谱图中出现了新的S-Ag(161.6eV)，表明纳米凝胶中含硫官能团与银发生了相互作用。Ag分峰谱图中，Ag 3d5/2和Ag 3d3/2的结合能分别为367.7eV和373.7e V，且Ag三维偶极子的分裂为6eV，表明纳米凝胶中结合的为单质纳米银，进一步验证了纳米银被固定在纳米凝胶上。
以下实施例使用的抗微生物纳米凝胶为合成例2制备的抗微生物纳米凝胶。
实施例1：
配制10mmol/L的三羟甲氨基甲烷缓冲液，用盐酸调节pH＝8.5。用该缓冲溶液配制2mg/mL的多巴胺溶液，溶解后快速与2mg/mL的抗微生物纳米凝胶混合均匀，多巴胺溶液与抗微生物纳米凝胶的体积比为2：1。将混合纤维素膜加入上述混合溶液中，经3D旋转仪作用24h在基材表面构建涂层。取出后经去离子水清洗5次以去除表面多余的沉积物，用真空干燥箱室温干燥，至此完成混合纤维素膜表面的涂层构建。
实施例2：
配制10mmol/L的三羟甲氨基甲烷缓冲液，用盐酸调节pH＝8.5。用该缓冲溶液配制2mg/mL的多巴胺溶液，溶解后快速与2mg/mL的抗微生物纳米凝胶混合均匀，多巴胺溶液与抗微生物纳米凝胶的体积比为2：1。将无纺布加入上述混合溶液中，经3D旋转仪作用24h在基材表面构建涂层。取出后经去离子水清洗5次以去除表面多余的沉积物，用真空干燥箱室温干燥，至此完成无纺布表面的涂层构建。
实施例3：
配制10mmol/L的三羟甲氨基甲烷缓冲液，用盐酸调节pH＝8.5。用该缓冲溶液配制2mg/mL的多巴胺溶液，溶解后快速与2mg/mL的抗微生物纳米凝胶混合均匀，多巴胺溶液与抗微生物纳米凝胶的体积比为2：1。将聚氨酯经刀片裁剪成合适大小，然后依次用乙醇和超纯水分别超声清洗，每次持续5min，氮气吹干，用氧等离子体处理后备用。将经过预处理的聚氨酯加入上述混合溶液中，经3D旋转仪作用24h在基材表面构建涂层。取出后经去离子水清洗5次以去除表面多余的沉积物，用真空干燥箱室温干燥，至此完成聚氨酯表面的涂层构建。
实施例4：
配制10mmol/L的三羟甲氨基甲烷缓冲液，用盐酸调节pH＝8.5。用该缓冲溶液配制2mg/mL的多巴胺溶液，混合溶解后快速与2mg/mL的抗微生物纳米凝胶混合均匀，多巴胺溶液与抗微生物纳米凝胶的体积比为2：1。将硅片经玻璃刀裁剪成合适大小，然后依次用乙醇和超纯水分别超声清洗，每次持续5min，氮气吹干，用氧等离子体处理后备用。将硅片加入上述混合溶液中，经3D旋转仪作用24h在基材表面构建涂层。取出后经去离子水清洗5次以去除表面多余的沉积物，用真空干燥箱室温干燥，至此完成硅片表面的涂层构建。
利用SEM观察涂层基材的表面形貌，如图8，9，10，11所示。与未经过涂层处理的基材相比，单纯的多巴胺涂层可以看到不致密的涂层和一些较大的颗粒，而Ag@NG与多巴胺作用形成的表面涂层表现出较好的致密性和均匀性。值得一提的是，在不同基材表面构建的涂层的差异可能归因于材料的化学性质和尺寸，也可能是由于多巴胺和银基纳米凝胶之间的相互作用，影响聚集体的大小和形态，最终导致基材表面沉积量和形态的差异。
以硅片为基材，通过SEM观察了其截面形貌，如图12所示，结果表明Ag@NG-PDA涂层的厚度约为1233.6nm,PDA涂层的厚度为655nm。
性能测试：
1.试剂与仪器：
主要试剂包括：胰蛋白胨大豆肉汤培养基(TSB)，胰酪大豆胨琼脂培养基(TSA)，购自广东环凯微生物科技有限公司；磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)，高糖培养基，胎牛血清，青霉素-链霉素混合溶液，活/死细菌染色试剂盒(Live/Dead试剂盒)，购自赛默飞世尔科技公司；细胞活力检测试剂盒(CCK-8试剂盒)，购自福州飞净生物科技有限公司；无菌绵羊红细胞，购自广州鸿泉生物科技有限公司；小鼠胚胎成纤维细胞(3T3，ATCC)，人宫颈癌细胞(HeLa，ATCC)，购自武汉尚恩生物科技有限公司；大肠杆菌(Escherichia coli，ATCC25922)，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，ATCC 27853)，奇异变形杆菌(Proteusmirabilis，CMCC 49005)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，ATCC 6538)，购自上海鲁微科技有限公司。
主要仪器设备包括：动态光散射粒度仪(LB-550，Horiba)，电感耦合等离子体光谱仪(iCAP7200，Thermo)，x射线光电子能谱分析仪(XPS，AXIS-ULTRA DLD,Kratos)，光学接触角测量仪(OCA20，Datapphysics)，酶标仪(MultiSkan ND2k，Thermo)，扫描电子显微镜(SEM，SU8010，Hitachi)，透射电子显微镜(TEM，HT7700，Hitachi)，激光共聚焦扫描显微镜(CLSM，FV1200，Olympus)。
2.水接触角测试：
使用光学接触角测量仪对上述实施例1～4形成的抗微生物纳米凝胶涂层的基材进行表面水接触角测试，调节液滴体积为5μL，待液滴在表面静置15s呈现为稳定铺展状态时，测量其表面水接触角数值，每个实施例及其对照均平行测量3次。
表1静态接触角结果：
3.血红细胞溶血活性：
对上述实施例1～4形成抗微生物纳米凝胶涂层的基材进行如下溶血毒性实验，以探究其对红细胞的溶血活性：(1)将1mL无菌绵羊红细胞离心，用pH＝7.4的PBS缓冲液洗涤至少4次；(2)将无菌PBS(980μL)与血红细胞悬液(20μL)混合；(3)将基材(直径6mm)浸泡于上述含血红细胞的PBS溶液中，室温孵育2h后，去除基材，离心，取上层清液在540nm处测定吸光度。溶血百分率按如下公式计算：
OD540(sample)：血红细胞悬液、基材样品，孵育2h；
OD540(negative control)：血红细胞悬液、PBS缓冲液，孵育2h；
OD540(positive control)：血红细胞悬液、去离子水，孵育2h。
红细胞溶血率与涂层溶血活性成反比，即红细胞溶血率越低则涂层的红细胞相容性越好，溶血毒性越低。
表2本发明制备的抗微生物纳米凝胶涂层的细胞溶血活性。
Ag@NG存在下红细胞的溶解结果如图4A所示，即使浓度达到2400μg/mL，Ag@NG与红细胞共孵育2h，其溶血率仍低于10％，表明其具有良好的血液相容性。
4.细胞毒性：
对上述实施例1～4形成抗微生物纳米凝胶涂层的基材进行如下细胞毒性实验，以探究其对细胞的毒副作用：(1)将培养好的3T3细胞以1×104个细胞/孔的密度接种到96孔板内，每孔加入100μL的DMEM完全培养基，在细胞培养箱培养过夜；(2)去除旧培养基，将基材(直径6mm)置于孔板内，加入100μL DMEM基础培养基培养24h；(3)去除旧培养基和基材，用PBS清洗2次后换加入100μL含10％ CCK-8的DMEM基础培养基，继续孵育1h，通过酶标仪测量每个孔在450nm处的光密度，每个样品设置6个复孔，细胞存活率按如下公式计算：
OD540(sample)：DMEM基础培养基、细胞、基材，孵育2h；
OD540(negative control)：DMEM基础培养基、无细胞，孵育2h；
OD540(positive control)：DMEM基础培养基、细胞，孵育24h。
对HeLa细胞的毒性测试方法如上相同。
细胞存活率与涂层细胞相容性成正比，即细胞存活率越高则涂层的细胞相容性越好，细胞毒性越小。
表3本发明制备的抗微生物纳米凝胶涂层的细胞毒性。
HeLa和3T3细胞在Ag@NG存在下的存活率结果见图4B。与溶血结果类似，Ag@NG与细胞共孵育24h后，两种细胞的存活率均远高于50％，表现出良好的细胞相容性。
5.抗菌性能：
对上述实施例1～4形成抗微生物纳米凝胶涂层的基材进行如下抗菌实验，以探究其对细菌的作用效果：(1)将基材裁剪为直径6mm的小圆片，紫外光照射杀菌15～30min后，将基材置于96孔板中，加入一定浓度的细菌悬液；(2)接种没有抗微生物纳米凝胶涂层的基材作为对照组；接种不含任何基材样品的细菌溶液的孔板作为阳性对照，不含任何细菌和基材样品的孔板作为阴性对照；(3)所有样品及对照在37℃孵育24h；(4)取上述96孔板中基材-被测细菌孵育溶液100μL，均匀涂布于琼脂板上孵育24h，对菌落进行统计，每组实验含3个平行样，每组样品的抑菌率按如下公式计算：
表4本发明制备的抗微生物纳米凝胶涂层的抗菌性能。
6.长效抗菌性能：
实施例1构建抗微生物纳米凝胶涂层后的混合纤维素膜，通过以下两种方法评估其长期抑菌活性：1)将构建抗微生物纳米凝胶涂层的基材置于PBS(pH 7.4)中，37℃条件下储存不同时间后，采用上述抗菌性能的研究方法检测其抗菌效果，发现15天后对金黄色葡萄球菌的杀菌率仍可达99％，25天后对大肠杆菌仍保持>99.99％的抗菌性能。2)将经过一次抗菌性能研究的基材取出，并用无菌PBS清洗干燥，并将其定义为一个周期，采用相同的方法再次评估涂层基材的抗菌活性，发现第五次循环抗菌实验后，涂层基材对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌效率均>99.99％。实施例2构建抗微生物纳米凝胶涂层后的无纺布样品，用于小鼠伤口金黄色葡萄球菌感染的处理，发现经涂层样品处理的伤口组织在9天后几乎无细菌存在，且炎症因子相对较少，伤口愈合情况良好，这归因于涂层样品对于细菌的伤害降低了伤口感染的可能。
利用电感耦合等离子体测试仪研究了Ag@NG在生理条件下不同时间间隔的Ag+释放行为，如图5所示。将纳米凝胶置于pH 7.4的PBS中，Ag+在24h内快速爆释，随后释放速度逐渐减慢。7d后Ag+的累积释放量仅为1.34μg/mL，约占Ag@NG的11.58％。表明质子转移纳米凝胶可有效地固定AgNPs，延长银离子的释放时间，这种长期缓释银离子的复合纳米凝胶可能有助于长效抗菌性能的发展。
选择Ag@NG浓度为300和1200μg/mL，与细菌共孵育不同时间，评价其长期抗菌活性。如图6所示，Ag@NG与细菌共孵育7天内，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的生长表现出显著的抑制能力。在该过程中，Ag@NG早期快速释放Ag+杀死细菌，随后持续缓慢释放Ag+，抑制细菌生长。
将构建抗微生物纳米凝胶涂层后的混合纤维素膜样品浸泡在PBS中不同时间，利用电感耦合等离子光谱发生仪测量其释放的银离子量，如图13所示。该样品第一天释放银离子浓度为0.151μg/mL，随后逐渐增加并持续至少25天(1.8μg/mL)。
通过测定构建抗微生物纳米凝胶涂层后的混合纤维素膜样品在PBS中不同贮存时间的抗菌活性，评价Ag@NG-PDA镀层的长期应用潜力。如图14所示，与未处理的混合纤维素膜样品以及构建了多巴胺涂层的样品相比，纳米凝胶涂层样品在PBS中保存25天后，对大肠杆菌的杀灭效率仍远高于99.9％(>7log)，对金黄色葡萄球菌的抗菌活性从最初的7log下降到15天后的4log，说明Ag@NG-PDA涂层对两种细菌具有至少15天的长期抗菌稳定性。
7.多元菌抗菌性能：
实施例3构建抗微生物纳米凝胶涂层后的聚氨酯样品，通过与不同单一/混合细菌共孵育，以检测涂层样品在人工尿条件下的多元菌抗菌性能：(1)将基材裁剪为直径6mm的小圆片，紫外光照射杀菌15～30min后，将基材置于96孔板中；(2)分别加入一定浓度的单一细菌悬液(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、金黄色葡萄球菌)或混合细菌悬液(大肠杆菌+金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌+金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌+金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌+铜绿假单胞菌+奇异变形杆菌+金黄色葡萄球菌，混合细菌悬液按照1:1/1:1:1:1配制而成)；(3)接种没有抗微生物纳米凝胶涂层的基材作为对照组；(4)所有样品及对照在37℃孵育24h；(5)取上述96孔板中基材-被测细菌孵育溶液100μL，均匀涂布于琼脂板上孵育24h，对菌落进行统计，每组实验含3个平行样。菌落统计结果显示，涂层样品对于单一细菌的杀菌效率>99.9％，对各种混合细菌的杀菌效果>93.5％。
通过观察细菌形态的变化进一步分析Ag@NG的抗菌效果，如图7所示。PBS和NG处理的两种细菌结构完整，形态正常，但Ag@NG处理24h后，大肠杆菌严重变形、萎缩，大部分金黄色葡萄球菌开始破裂塌陷，证实了复合纳米凝胶对细菌的杀灭作用。
在人工尿(AU)中测试了聚氨酯基材表面对一些最常见的泌尿病原体的抗菌活性，包括革兰氏阴性和阳性菌(大肠杆菌，铜绿假单胞菌，奇异变形杆菌，金黄色葡萄球菌)。此外，实际情况下可能含有几个甚至更多的细菌菌株，且不同菌株之间的相互作用可能会影响抗菌剂的疗效，因此混合细菌也被检测用于评价涂层的抗菌性能。图17表明纯的聚氨酯基材对单一细菌或者混合细菌都不具备杀菌能力。与此不同，经Ag@NG-PDA涂层处理的聚氨酯基材对四种单一细菌的抗菌效果>99.9％，对双混合细菌以及多菌种细菌可达到93.5％以上的杀菌效果，展现了抗微生物纳米凝胶涂层对多元菌的抗菌性能。
8.抗粘附性能：
构建抗微生物纳米凝胶涂层后的基材样品，通过将基材与高浓度的细菌共孵育处理，以检测涂层样品的抗生物粘附性能：(1)将基材裁剪为直径6mm的小圆片，紫外光照射杀菌15～30min后，将基材置于96孔板中，分别加入高浓度的细菌悬液(TSB)；(2)接种没有抗微生物纳米凝胶涂层的基材作为对照组；(3)所有样品及对照在37℃孵育不同时间后，取出基材样品，用无菌PBS清洗3次；(4)将样品分为两组，每组3个平行样，一组用Live/Dead试剂盒在黑暗条件下染色15min，用无菌PBS洗去多余染液后通过CLSM进行观察，另一组用2.5％戊二醛溶液固定，经不同浓度的乙醇/水混合物(30％，50％，70％，90％和100％)脱水处理，干燥后喷金通过SEM观察基材表面形貌。实施例1构建抗微生物纳米凝胶涂层后的混合纤维素膜样品与高浓度的大肠杆菌或金黄色葡萄球菌共孵育7天后，涂层表面几乎“零”粘附(>99.9％)。
实施例3构建抗微生物纳米凝胶涂层后的聚氨酯样品与高浓度的大肠杆菌或金黄色葡萄球菌共孵育24h后，涂层表面防粘附效果>85％。
将构建抗微生物纳米凝胶涂层后的混合纤维素膜样品暴露于细菌浓度为1x108CFU/mL，TSB环境中，并在7天的时间内每天更换新鲜的细菌培养基以更新挑战，通过SEM和荧光染色法观察了细菌在涂层表面的覆盖情况。图15显示与大肠杆菌共孵育1天时对照组和PDA组均有少量细菌粘附，随着培养时间增加至3天，两组有明显且大量的细菌覆盖，7天后其表面形成厚厚的生物膜，原有孔隙几乎被堵塞。相比之下，即使与大肠杆菌共孵育7天，Ag@NG-PDAMCE组未观察到生物量积累，表面保持原有结构和清洁度，没有形成生物膜的倾向。采用LIVE/DEAD双色荧光法通过CLSM进行进一步验证，与SEM结果相同，在含高浓度细菌的培养基中连续孵育7天后，Ag@NG-PDAMCE表面实现细菌“零”粘附。值得一提的是，除了革兰氏阴性大肠杆菌外，该体系对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌也表现类似的趋势，如图16所示，即在7天内对金黄色葡萄球菌具有良好的生物防污活性。
9.动物实验
选用SD雄性大鼠(8周龄，湖南斯莱克景达实验动物有限公司)作为试验对象观察植入材料在动物体内的变化情况。将所有的大鼠随机分为3组，分别为COOK商用对照组，PU实验对照组以及Ag@NG-PDAPU样品组，术前将COOK，PU，Ag@NG-PDAPU样品在紫外光照射下消毒1h备用。用10％水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，切开大鼠膀胱顶部，将已消毒的样品植入膀胱部位，最后缝合皮肤并消毒。手术的第15天、1个月、2个月、3个月将大鼠安乐死，取出植入材料，用无菌水进行清洗，将材料置于2.5％的戊二醛溶液中浸泡固定12h，依次用梯度浓度的乙醇(30％，50％，70％，90％和100％)脱水处理，干燥后喷金通过SEM观察基材表面形貌。
通过手术将商用COOK基材，纯聚氨酯基材以及构建纳米凝胶涂层的聚氨酯基材植入大鼠膀胱进行体内研究。间隔时间取出植入基材，经清洗脱水处理后用SEM对其表面形貌进行观察,如图18所示。结果显示COOK样品表面在第15天形成显著颗粒结晶，并随着时间的累积表面形成致密的结壳，包括细菌和无机盐的沉积。纯聚氨酯基材在1个月时表面形成块状结壳，此后结壳厚度逐渐增加，3个月时显示出致密且厚的结壳。相比之下，Ag@NG-PDAPU组在植入期间几乎没有观察到细菌和显著结晶，3个月时表面出现少量杂质积累，考虑是血液或尿液中的营养物质积累。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种高分子纳米凝胶，其特征在于：包含含有聚醚结构、且具有支化结构的聚合物A，所述聚合物A由两种或多种单体通过聚合反应得到，所述单体至少包括功能性单体a和功能性单体b；
功能性单体a为至少含有两个巯基的硫醇化合物；
功能性单体b为至少含有两个环氧基团的环氧化合物；
所述高分子纳米凝胶在具有：
(1)干燥状态下的平均粒径为30-300nm；和/或
(2)在水中达到溶胀平衡时的平均粒径为50-400nm。
2.如权利要求1所述的高分子纳米凝胶，其包含有聚合物和水，所述聚合物在所述高分子纳米凝胶中的含量为1％-30wt％，优选3-10wt％；聚合物A在聚合物中的重量含量大于50％，优选大于70％，更优选大于85％。优选地，功能性单体a和功能性单体b通过质子转移聚合发生聚合反应。
3.如权利要求1所述的高分子纳米凝胶，其中优选所述功能单体a的硫醇官能度为2至4，并且选自式(1)至式(4)中的至少任意一种：
其中，m＝0-10，R1和R2相同或不同，并且独立地选自-CH2-CH(SH)CH3、-CH2-CH2-SH、-CH2-SH或-SH；
其中，n＝1-200，R3和R4相同或不同，并且独立地选自-C(O)-CH2-CH2-SH、-C(O)-CH2-CH(SH)CH3、-C(O)-CH2-SH、-C(O)-CH(SH)-CH3、-CH2-CH(SH)CH3、-CH2-CH2-SH、-CH2-SH或-SH；
其中，R5选自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3或-O-R9；
R6、R7、R8、R9相同或不同，并且独立地选自-C(O)-CH2-CH2-SH、-C(O)-CH2-CH(SH)CH3、-C(O)-CH2-SH、-C(O)-CH(SH)-CH3、-CH2-CH(SH)CH3、-CH2-CH2-SH、-CH2-SH、-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3；
其中，p＝1-200，R9选自-C(O)-CH2-CH2-SH、-C(O)-CH2-CH(SH)CH3、-C(O)-CH2-SH、-C(O)-CH(SH)-CH3、-CH2-CH(SH)CH3、-CH2-CH2-SH、-CH2-SH；
优选地，所述功能单体b的环氧官能度为2至4，并且选自式(5)至式(7)中的至少任意一种：
其中，q＝1-200，R10选自C1-C4的烷基；
其中，R11、R12、R13相同或不同，并且独立地选自C1-C4的烷基；
其中，r＝1、2、或3，R14选自C1-C10的烷基、氧原子取代的C1-C10的醚；
更优选地：
所述功能性单体a选自以下一种或多种：硫醇化合物可以选自季戊四醇四-3-巯基丙酸酯、四臂聚乙二醇-巯基、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)、双巯基聚乙二醇、2,3-二巯基丁二酸、乙二醇二(3-巯基丙酸酯)、1,4-丁二醇二(3-巯基丙酸酯)；优选为季戊四醇四-3-巯基丙酸酯；
和/或：
功能性单体b选自以下一种或多种：四臂聚乙二醇-环氧、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚，1,4-丁二醇二缩水甘油醚，新戊二醇二缩水甘油醚；优选为聚乙二醇二缩水甘油醚；
优选地，所述高分子纳米凝胶中巯基和环氧基团的摩尔比为5-1:1:5，更优选3:1-1:3，最优选2:1-1:2。
4.一种抗微生物纳米凝胶，其中包含：
(1)权利要求1-3任一项所述的高分子纳米凝胶；
(2)抗微生物剂；
优选地，所述抗微生物纳米凝胶中包含：
高分子纳米凝胶：1-30wt％；
抗微生物剂：0.01-3wt％；
和任选地：
水：67-98wt％；
优选地，抗微生物剂含有银元素；
优选地，所述抗微生物纳米凝胶具有：
(1)干燥状态下的平均粒径为30-300nm；和/或
(2)在水中达到溶胀平衡时的平均粒径为50-400nm；
优选地，所述抗微生物剂为纳米银，所述纳米银的平均粒径为5-50nm。
5.权利要求1-3任一项所述的高分子纳米凝胶或权利要求4所述的抗微生物纳米凝胶在制备抗微生物材料或防污材料中的应用。
6.一种涂层，其中包含权利要求4所述的抗微生物纳米凝胶；
优选地，所述涂层包含由抗微生物纳米凝胶和聚多巴胺形成的抗微生物层；
优选地，所述抗微生物层中含有：
(1)抗微生物纳米凝胶20-80wt％，优选35-65wt％；
(2)聚多巴胺80-20wt％，优选65-35wt％；
优选地，所述由抗微生物纳米凝胶和聚多巴胺形成的层通过抗微生物纳米凝胶和多巴胺共沉积得到。
7.一种抗微生物或防污材料，其中包含：
(1)权利要求6所述的涂层；
(2)基材；
优选地，所述基材选自有机材料或无机材料；
优选地，所述有机材料选自纤维素膜、无纺布、聚氨酯或硅橡胶、丁基橡胶、丁腈橡胶中的至少一种；
和/或：无机材料选自钛合金、玻璃或硅片中的至少一种；
优选地，所述涂层通过浸渍法形成于所述基材层上。
8.一种医疗装置，包含至少一种植入或留置的医疗材料或设备，所述医疗医疗材料或设备包含权利要求4所述的抗微生物纳米凝胶、或权利要求6所述的涂层或权利要求7所述的材料。
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