JP2006502135A - 活性薬剤デリバリーの、システム、医学用装置、及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年8月13日に出願された合衆国仮特許出願第60/403,352号に対する優先権を主張し、その全体を引用により本明細書に編入する。
医学用装置上へのポリマーのコーティングは活性薬剤(例えば、治療剤)の被験者へのデリバリーのための貯蔵所(repository)として機能するかもしれない。多数のそのような応用のために、ポリマーコーティングは可能な限り薄くなければならない。活性薬剤をデリバリーすることにおける使用のためのポリマー材料も、様々な三次元の形状をとり得る。
発明の概要
本発明は、活性薬剤のデリバリーを制御することにおいて広く良好な融通性及び整調性を有する活性薬剤デリバリーシステムを提供する。一般に、そのような利点は、2つ又はそれより多い混和性のポリマーのブレンドの使用によりもたらされる。これらのデリバリーシステムは医学用装置、例えばステント、ステントグラフト、吻合術用コネクターに、所望ならば取込ませることができる。
本発明は、被験者に活性薬剤をデリバリーする方法も提供する。一つの態様において、デリバリー方法は、上記のとおりに活性薬剤デリバリーシステムを用意し、そして活性薬剤デリバリーシステムを被験者の体液、器官、又は組織と接触させることを含む。
本発明は、被験者にデリバリーされる活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステムを提供する。当該デリバリーシステムは、少なくとも2つが本明細書にて定義されるとおりに混和性である限り、様々なポリマーを含み得る。活性薬剤は、ブレンドからそれが溶解するように、混和性ポリマーブレンド内に取込まれてよいか、あるいは、活性薬剤が通過する環境に対してバリヤーとしてブレンドが機能し得る。
例えば、1200g/mlを超えない分子量を有する活性薬剤のための混和性ポリマーブレンドは、100−120℃のTgを有するセルロースアセテートブチレート、及び20−30℃のTgを有するポリビニルアセテートを含む。1200g/mlを超えない分子量を有する活性薬剤のための混和性ポリマーブレンドの別の例は、約10−80℃のハード相Tgのポリウレタンと、約140℃のTgのポリカーボネートを含む。そのような高いTgのポリマーと低いTgのポリマーを組み合わせることにより、活性薬剤デリバリーシステムが、活性薬剤の所望の溶解時間に関して整調され得る。
本発明は以下の実施例により例示される。特定の実施例、材料、量、及び手法は本明細書にて以前に記載された発明の範囲及び精神に従い広く解釈されるできことが認識されるべきである。
実施例6は、相対的に高い(即ち、約1200g/mlを超える)分子量を有する親水性の活性薬剤を含む活性薬剤デリバリーシステムを示す。
実施例1
デキサメタゾン(疎水性活性薬剤)とのポリ(カーボネートウレタン)/
ポリ(ビス−フェノールAカーボネート)ブレンド
ブレンドの製造と混和性試験
ポリ(カーボネートウレタン)75D(PCU 75D)をポリマーテクノロジーグループ社、バークレー、カリフォルニアから購入した。それはヒドロキシル末端化ポリカーボネート、芳香族ジイソシアネート、及び低分子量のグリコールのコポリマーである。7グラム/10分のメルトインデックス(300℃/1.2kg,ASTM D 1238)を有するポリ(ビス−フェノールAカーボネート)(PC)を、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシン、から購入した。ブレンドする前に、上記のポリマーを60℃から70℃において減圧下で乾燥させた。2つの乾燥させたポリマーを様々な比率で乾燥混合して、次に、2つのローラーブレードを備えたバッチミキサー(サーモハーケー、カールスルー、バーデンビュッテムベルグ、ドイツ)を用いて約200−225℃において熔融ブレンドした。ブレンドは1分あたり50回転(rpm)にて実施した。トルクをレベルオフしたときに(2から3分以内)、rpmを100に上昇させた。トルクを再びレベルオフした後に(2から3分以内)、rpmを50rpmに設定し直した。ブレンドをさらに1分間続けた。混合を完全にした後に、サンプルを回収して、空気中で室温に冷やした。ブレンドの際の酸化を防止するため、0.1−0.2wt%のIRGANOX 1010抗酸化剤(チバスペシャリティーズケミカル社、テリータウン、ニューヨーク)を熔融混合の前にブレンドに添加した。
デキサメタゾンを用いたサンプル調製
溶解サンプルを溶剤ブレンド化により用意した。PCU 75Dポリ(カーボネートウレタン)をTHFに溶解する前に、一晩70℃において減圧下で乾燥させ、次に、熔融して、2つのホットプレートの間で約230℃において約5−10分間プレスした。次に、フィルムを冷やして、無水テトラヒドロフラン(THF)中に約60℃において入れた。混合物をポリマーが溶解するまで磁気バーを用いて撹拌した。少量のゲルが場合により溶液中に検出されたが、溶液を0.45ミクロン(μm)のフィルターを用いて濾過することにより除去した。PCUの濃度は1.16wt%であった。PCを最初に室温においてクロロホルム中に溶解することにより5wt%溶液を作成した。次に、当該溶液を無水THFにより1wt%まで希釈した。無水THF中のデキサメタゾン(シグマ−アルドリッチ)の1wt%溶液も室温において作成した。次に、上記の3つの溶液を比率を変えながら混合することにより、表2に示す組成の異なるサンプルを作成した。
デキサメタゾンの溶解
リン酸緩衝化塩溶液(PBS,リン酸二水素カリウム(NF試験された)、0.144グラム/リットル(g/L)、塩化ナトリウム(USP試験された)、9g/L、及びリン酸水素二ナトリウム(USP試験された)0.795g/L,37℃のpH=7.0から7.2、ハイクローン(HyClone)、ローガン、ユタから購入)を含んだガラスバイアル内にコートされたシームを入れることにより、PCU 75D/PCポリマーマトリックスからのデキサメタゾンの溶解を実施した。各シームは約2ミリグラム(mg)のコーティング(約0.2mgのデキサメタゾン)を有し、そして各バイアルは3ミリリットル(mL)のPBSを含んだ。バイアルはインキュベーター−シェーカー内で37℃に保存し、そして約50回転/分(rpm)にて撹拌した。PBSをバイアルから回収して、新鮮なPBSと置換した。公知濃度のデキサメタゾン溶液のシリーズを用いて目盛を定められたUV−Vis分光光度計(HP 4152A)によりデキサメタゾンの濃度を測定した。
溶解データ分析
図3は、ブレンド中のPCUの増量により増加したデキサメタゾンの累積放出を示す。これらの放出曲線は、明らかに、デキサメタゾンの放出速度がブレンド中のPCUの含有量を変えることにより調節し得たことを示す。当該曲線に基づいて、これらのブレンドからのデキサメタゾンの拡散係数が以下の式を用いて計算され、そして図4のブレンド組成の函数としてプロットされた。
デキサメタゾン(疎水性活性薬剤)との
ポリ(エーテルウレタン)/フェノキシブレンド
ポリ(エーテルウレタン)(PELLETHANE 75D)とデキサメタゾンは実施例1において使用されたのと同じであった。フェノキシ樹脂(PX)、直鎖ポリ(ビス−フェノールAエポキシド)をフェノキシスペシャリティーズ社、ロックヒル、カリフォルニア)から得た。本実施例において使用されたグレードは、モルあたり約10−16キログラムの平均分子量及び95℃のTgを有するPKHJであった。この物質は、PCが実施例1において示したようにデキサメタゾンの放出速度をスローダウンさせることを示すことが予測された。
デキサメタゾン(疎水性活性薬剤)とのポリ(カーボネートウレタン)
75D/ポリ(カーボネートウレタン)55Dブレンド
ポリ(カーボネートウレタン)75D(PCU 75D)とデキサメタゾンの溶液は、実施例1において使用したものと同じであった。PCU 55Dはポリマーテクノロジーグループにより作成されたポリ(カーボネートウレタン)ファミリーの別のメンバーに関する商業上の名称であるが、PCU 75Dよりもソフトである。それを実施例1に記載されたのと同じ手法にてTHFに溶解したが、PCU 75Dに関しては溶解が室温どころか60℃において(at room temperature rather at 60 oc)起きた。これらの3つの溶液を様々な比率で混合し、ステンレス鋼の上にコートし、そして実施例1において記載されたのと同じ手法を用いて乾燥させた。溶解試験は実施例1に記載されたとおりに実施した。
ロシグリタゾンマレート(疎水性活性薬剤)との
ポリ(エーテルウレタン)/フェノキシ樹脂
スミスクラインビーチャム、大英帝国から市販のロシグリタゾンマレートを、実施例2に記載されたとおりに、PELLETHANE 75D/PXブレンドから放出させた。当該ブレンド組成及び全てのサンプル調製及び試験手法は実施例2に記載されたのと同じであった。
デキサメタゾンを含むポリビニルアセテート(PVAC)/
セルロースアセテートブチレート(CAB)
熱刺激電流試験法
熱刺激電流(TherMold Partner,L.P.,スタムフォード、コネチカット)を用いることにより、PVAC/CABブレンド中の熱遷移を測定した。約1センチメーター(cm)掛ける1cmの1片のフィルムをポリテトラフルオロエチレン(PTFE)フィルム(約50ミクロン厚)の表面の上に置いた。2つのフィルムをTSCのプレート−ピボット電極の間に置いた。別にHeガス(超高度純粋、トールガスアンドウエルディング社、プリマス、マサチューセッツ)上に及び真空で3回回転させることにより、試験用チャンバーをパージした。Heの圧力は約0.08メガパスカル(MPa)から0.12MPaであった。パージ後に、チャンバーを同じ圧力のHeガスで満した。サンプルを200℃に加熱し、そして200ボルト/ミリリットルの電圧をサンプルとPTFEフィルムの厚さを横切るように適用した。2分後、サンプルを約10分間50℃にてクエンチしたが、200V/分の電圧は保持した。電場を次に消して、サンプルを2℃/分から200℃に加熱した。フィルムを横切る電流を、この熱プロセスの間記録した。記録された電流−温度曲線を用いることにより、熱遷移を決定した。PTFEフィルムをプレート電極とサンプルフィルムの間に用いた場合のように、15−25℃からのその熱遷移ピークのうちの一方が全てのサンプルのTSC曲線において出現した。熱遷移温度を比較するために、各サンプルのもっとも高いピークを1に低下させるように、当該曲線をスケールした。よって、図の中の曲線の値は任意のユニットであった。
デキサメタゾンによるサンプル調製
ポリビニルアセテート(PVAC,Mw(重量平均分子量)=167から500キログラム/モル(kg/mol)及びセルロースアセテートブチレート(CAB、29.5wt%アセチル及び17wt%ブチリル、Mn(数平均分子量)=65kg/mol)、共にシグマ−アルドリッチカンパニー、ミルウオーキー、ウイスコンシンを真空オーブン中で乾燥させ、そして別々に無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解した。両溶液のポリマー濃度は約1wt%であった。1wt%のデキサメタゾン(シグマ−アルドリッチ)を含むTHF溶液も類似の様式にて作成した。3つの溶液を様々な比率で混合して、表3に示す組成の5つの異なるサンプルを作成した。
混和性
様々なブレンドの熱遷移温度を測定することにより、PVACとCABの混和性を測定した。示差走査型熱量計(DSC)、動的機械分析(DMA)、及び熱刺激電流(TCS)を用いることにより、ガラス遷移温度(Tg)と他の遷移を測定した。TSCはもっとも強いシグナルを有した。図9A−Dに示されるとおりに一致した結果が提供された。純粋なPVACに関しては(図9A)、TSCが2つの遷移ピークを示し、それぞれ34℃及び62℃を中央とした。純粋なCAB(図9A)はそのTSC曲線中の約110℃を中央とする一つのピークを有した。30wt%のCABをPVAC中にブレンドした場合、PVACの遷移ピークのいずれもが変化しなかった(図9B)。しかしながら、純粋なCABのガラス遷移は消失し、このブレンドが混和性であったことを示した。CABの量を50wt%に増加させた場合、PVACの2つの遷移ピークは高い温度にシフトしたが、純粋なCABに関するTgピークは何も観察されなかった(図9C)。これは、PVACとCABが50/50ブレンドにおいても混和性であったことを示唆する。70wt%のCABを含むブレンドにおいては、遷移ピークの温度がいっそう高く、再び混和性ブレンドを示唆する(図9D)。全てのフィルムはクリアー(clear)で透明(transparent)であり、これらが混和性であったとの我々の結論を支持する。
デキサメタゾンの溶解
PVAC/CABポリマーマトリックスからのデキサメタゾンの溶解を、上記のとおりに調製されたポリマー/活性薬剤コートシームを用いて実施した。コートされたシームを小片に切断し、測定し、そして標準化のために面積を計測した。各小片を3ミリリットル(mL)のリン酸緩衝塩溶液(PBS、リン酸二水素カリウム(NF試験された)、0.144グラム/リットル(g/L)、塩化ナトリウム(USP試験された)、9g/L、及びリン酸水素二ナトリウム(USP試験された)0.795g/L,37℃のpH=7.0から7.2、ハイクローン、ローガン、ユタから購入)を含むバイアルに浸した。サンプルとPBS溶液の量は、活性薬剤の濃度がUV−Vis分光光度計により検出可能であり、しかもサンプル中の活性薬剤の濃度は実験の間にPBS中の活性薬剤の可溶性の5%を超えない(シンク(sink)条件)ように選択した。約200ミリグラムの活性薬剤を含む約2ミリグラム(mg)のコーティング及び予め37℃に温めた3ミリリットル(mL)のPBSを用いた。溶解試験は37℃において実施し、そしてサンプルをシェーカー中で1分あたり約10サイクルにて撹拌した。PBSをサンプルバイアルから取り出し、そして様々な時間で分析することにより、各サンプル中の活性薬剤の濃度を測定した。PBS中の活性薬剤の濃度はUV−Vis分光光度計(HP 4152A)を用いて243ナノメートル(nm)の波長において測定した。各サンプル中の活性薬剤の濃度は、連続希釈法により創製された標準曲線に比較することにより計算した。各測定後にキュベットを注意深く洗浄することにより、キュベット表面上への疎水性活性薬剤の蓄積を最小にした。ベースラインが、測定された活性薬剤のシグナルよりも少なくとも一桁低い場合に、キュベットは清浄であったと考えた。PBSを各分析時間点において新鮮にした。
溶解データ分析
図11は、ブレンド中のPVACの量を増加させて増加させたデキサメタゾンの累積放出を示す。これらの累積曲線は、明らかに、PVACとCABをブレンドすることにより、2つのホモポリマーの相対的な量を変化させて放出速度を変えることが可能であったことを示す。当該曲線に基づき、これらのブレンドからのデキサメタゾンの拡散係数を以下の指揮を用いて計算し、そして図12のブレンド組成の函数としてプロットした。
Resten NGを含む疎水性ポリウレタン及び
ポリ(ビニルアセテート−コ−ビニルピロリドン)
TECOPHILIC HP−60D−60ポリウレタン、サーメディックス社、ウオーバーン、マサチューセッツ、及びポリ(ビニルアセテート−コ−ピロリドン)(PVP−VA),シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシが、この実施例で使用されたマトリックスポリマーであった。RESTEN NG,7000の分子量の水溶性アンチセンスオリゴヌクレオチド、AVIバイオファーマ、コーヴァリス、オレゴン、がこの実施例で使用された活性薬剤であった。TECOPHILICポリウレタンのソフトセグメントは、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)及びポリ(テトラメチレンオキシド)(PTMO)の混合物を含む。このソフトセグメントの可溶性パラメーターは、ホフティザーとファンクレヴェレンの(Hoftyzer and van Kevelen's)(H−vK)方法(化学薬品の体積はフェドーズ(Fedor's)法に基づいて計算した)(第7章、D.W.van Krevelen,Properties of Polymers,第3版、Elsevier,1990,表7.8がHoftyzer and van Kevelen’s法に関し、表7.3がFedor’s法に関した)に基づくと、19J1/3/cm3/2(PTMO)から23J1/3/cm3/2(PEO)であると見積もられた。PVP−VAの可溶性パラメーターは、同じ方法に基づいて23J1/3/cm3/2であると見積もられた(ポリマー中のそれらの質量比に基づいたPVPとVAモノマーを超えた(over)モル平均)。
デキサメタゾン(DX)を含むポリ(エチレン−コ−メチルアセテート)
(PEcMA)/ポリ(ビニルフォーマル)(PVM)
PEcMAとPVMをこの実施例では使用して、デキサメタゾン(DX)の放出を制御した。ポリマー各々に関してのガラス遷移温度、可溶性パラメーター、分子量、商人の情報を表5に掲載する。
溶解データの分析
PEcMA/PVMブレンドマトリックスからのデキサメタゾンの累積放出を図16にプロットした。PEcMAからのデキサメタゾンの放出速度は、PVMからよりもはるかに早かった。混和性ブレンドポリマーに関する放出速度は、ブレンドしていないポリマーの速度の間であった。これらの放出曲線は、明らかに、混和性ポリマーブレンドを用いてブレンド中のポリマー濃度の比を調節することにより、放出速度が整調できることを示す。3つのマトリックス全部からの累積放出は時間の平方根に対してほぼ直線であったことから、バーストがなく、そしてDXのデリバリーが透過制御下であったことを示す。
デキサメタゾン(DX)を含むポリ(エチレン−コ−メチルアクリレート)
(PEcMA)/ポリスチレン(PS)
PEcMAとPSをこの実施例において用いることにより、DXの放出を制御した。ポリマー各々に関してのガラス遷移温度、可溶性パラメーター、分子量、売り主の情報を表5に掲載する。2つのポリマーの可溶性パラメーターの差が約1.3J1/2/cm3/2であったように、これら2つのポリマーは本明細書の定義によると混和性ポリマーであると考えられた。デキサメタゾンは、実施例7で使用されたのと同じであった。サンプルの調製、溶解、及びデータ分析は実施例7におけるのと同じであった。放出曲線を図17に示す。デキサメタゾンの放出速度は、PEcMAからよりもPSからの方が遅かった。PSとPEcMAの混和性ブレンドからのDXの放出速度はブレンドしないポリマーの速度の間であった。これらの放出曲線は、明らかに、混和性ポリマーブレンドを用いることにより放出速度は整調できることを示す。DXの累積放出は時間の平方根に比例したことから(バーストが観察されなかった)、PEcMA/PSブレンドからのDXのデリバリーが透過制御下であったことを示唆する。
デキサメタゾン(DX)を含むポリ(エチレン−コ−メチルアクリレート)
(PEcMA)/ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)
PEcMAとPMMAをこの実施例において用いることにより、DXの放出を制御した。ポリマー各々に関してのガラス遷移温度、可溶性パラメーター、分子量、売り主の情報を表5に掲載する。2つのポリマーの可溶性パラメーターの差が約2.1J1/2/cm3/2であったように、これら2つのポリマーは本明細書の定義によると混和性ポリマーであると考えられた。デキサメタゾンは、実施例7で使用されたのと同じであった。サンプルの調製、溶解、及びデータ分析は、実施例7におけるのと同じであった。図18に示すとおり、PEcMAからのDXの放出速度は、PMMAからよりも相当早かった。PMMAとPEcMAの混和性ブレンドからのDXの放出速度は、ブレンドしないポリマーの速度の間であった。これらの放出曲線は、明らかに、混和性ポリマーブレンドを用いることにより放出速度が整調できることを示す。DXの累積放出も時間の平方根に比例したことから(バーストが観察されなかった)、PEcMA/PMMAブレンドからのDXのデリバリーが透過制御下であったことを示唆する。
クマリン(疎水性活性薬剤)を含むポリ(エーテルウレタン)ブレンド
PELLETHANE 75D(PL75D)、ポリ(エーテルウレタン)をダウケミカルカンパニー、ミッドランド、ミシガンから購入した。TECOPLAST(TP)(TP−470)及びTECOPHILIC(TL)60D60,他の2つのポリ(エーテルウレタン)を、サーメディックス社、ウオーバーン、マサチューセッツから購入した。TPは82Dのショア硬度を有する。クマリンはシグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシから購入した。メルクインデックス(13版、メルクアンドカンパニー社、ホワイトハウスステーション、ニュージャージー)に基づいて、1グラムのクマリンを400mLの氷水に溶解した。この実施例で使用した無水テトラヒドロフラン(THF)、無水メタノール、及びアセトニトリル(HPLC)も、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシから購入した。
クマリンの溶解
リン酸緩衝化塩溶液(PBS,リン酸二水素カリウム(NF試験された)、0.144グラム/リットル(g/L)、塩化ナトリウム(USP試験された)、9g/L、及びリン酸水素二ナトリウム(USP試験された)0.795g/L,37℃のpH=7.0から7.2、ハイクローン、ローガン、ユタから購入)を含んだガラスバイアル内にコートされたシームを入れることにより、キャップコートされたシームからのクマリンの溶解を実施した。各バイアルは4ミリリットル(mL)のPBSを含んだ。バイアルはインキュベーター−シェーカー内で37℃に保存し、そして約50rpmにて撹拌した。予め決定された時間において、PBSをバイアルから回収して、新鮮なPBSと置換した。1週間後に、溶解試験を停止し、そして残りのコーティングを4mLのアセトニトリルに溶解した。これらの溶液全ての中のクマリンの濃度を、UV検出器を備えた液体クロマトグラフィー(HP 1090)により測定した。可動相は50wt%の酢酸ナトリウム水溶液と50wt%のアセトニトリル(HPLC)の混合物であった。Zorbax Eclipse(5ミクロン)カラムを使用した。UV検出は277nmの波長にて実施した。標準曲線は公知濃度のクマリン溶液のシリーズにより得た。これらの標準クマリン溶液は、メタノールにクマリンを溶解することにより濃縮溶液(約1wt%)を作成してこの濃縮溶液をPBSで希釈することで作成した。
溶解データ分析
クマリンの累積パーセンテージ放出対キャップコートされたシーム中のPL75D含有量を図19においてプロットした。クマリンのシーム中の全量は、溶解した溶液中の全クマリンと残りのコーティング中に残ったクマリンを一緒に加えることにより測定した。プロット中に示されるように、クマリンは100%TPをコートされたシームよりも100%PL75Dをコートされたシームからの方が相当素早く放出された。PL75D/TPブレンドからの放出速度は2つの純粋なポリマーからの速度の間であった。より興味を引くこととして、速度がブレンド中のPL75D含有量に対して平行であった。これらの結果は、明らかに、ブレンドの組成を変更することによりクマリンの放出速度が調節できたことを示す。
混和性試験
溶解サンプルが有したのと同じTP/PL75D比を含むように、混和性試験のためのサンプルを作成した。これらのサンプル中にクマリンは存在しなかった。サンプルをPYRIS 1示差走査型熱量計(DSC)(パーキンエルマーカンパニー、ウエルズレイ、マサチューセッツ)により試験した。スキャニングは−100から220℃まで、40℃/分にプログラムした。サンプルのサイズは約10ミリグラム(mg)から16mgであった。図20に示すとおり、純粋なPL75Dは約22℃にTg遷移を有し、熔融様遷移を約173℃に有した。このTgは樹脂のハードドメインに関連すると考えられた。純粋なTPは約72℃にガラス遷移を有した。PL75DとTPを50/50の比でブレンドした場合、たった一つのTg遷移しか有さず、それは約50℃であった。これは、PL75DとTPがこの比率で混和性であることを示唆する。
Claims (74)
- 活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステムであって、但し、
活性薬剤は疎水性であり、約1200g/molを超えない分子量を有し;そして
混和性ポリマーブレンドは少なくとも2つのポリマーを含み、各々が少なくとも一つの可溶性パラメーターを有し、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約10J1/2/cm3/2を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約5J1/2/cm3/2を超えず;
少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し;
ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが25J1/2/cm3/2を超えず;そして
分子の膨張率が10体積%を超えない
システム。 - 混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリウレタン又はポリビニルピロリドンのブレンドを含まず;及び/又は
混和性ポリマーブレンドがポリアルキルメタクリレート及びポリエチレン−コ−ポリマーのブレンドを含まない
請求項1記載のシステム。 - ポリマーの少なくとも2つのうちの少なくとも一つのTgの差が目標の拡散性を含む拡散性の範囲に相当する、請求項1記載のシステム。
- 活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項1記載のシステム。
- 混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項1記載のシステム。
- 活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項6記載のシステム。
- 混和性ポリマーブレンドが少なくとも一つの疎水性ポリマーを含む、請求項1記載のシステム。
- 活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約5J1/2/cm3/2を超えない、請求項1記載のシステム。
- ポリマーのうちの少なくとも2つの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの間の差が約3J1/2/cm3/2を超えない、請求項1記載のシステム。
- 活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステムであって、但し、
活性薬剤は親水性であり、約1200g/molを超えない分子量を有し;そして
混和性ポリマーブレンドは少なくとも2つのポリマーを含み、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約10J1/2/cm3/2を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約5J1/2/cm3/2を超えず;
少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し;
ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが25J1/2/cm3/2を超え;そして
分子の膨張率が10体積%を超えない
システム。 - 混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリビニルピロリドンの両方を含まない、請求項10記載のシステム。
- ポリマーの少なくとも2つのうちの少なくとも一つのTgの差が目標の拡散性を含む拡散性の範囲に相当する、請求項10記載のシステム。
- 活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項10記載のシステム。
- 混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項10記載のシステム。
- 活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項14記載のシステム。
- 混和性ポリマーブレンドが少なくとも一つの親水性ポリマーを含む、請求項10記載のシステム。
- 活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約5J1/2/cm3/2を超えない、請求項10記載のシステム。
- ポリマーのうちの少なくとも2つの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの間の差が約3J1/2/cm3/2を超えない、請求項10記載のシステム。
- 混和性ポリマーブレンドが、ポリアクリロニトリル、シアノアクリレート、メタクリロニトリル、親水性セルロース誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される一つ又はそれより多いポリマーを含む、請求項10記載のシステム。
- 活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステムであって、但し、
活性薬剤は疎水性であり、約1200g/molを超える分子量を有し;そして
混和性ポリマーブレンドは少なくとも2つのポリマーを含み、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約10J1/2/cm3/2を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約5J1/2/cm3/2を超えず;
少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し;
ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが25J1/2/cm3/2を超えず;そして
分子の膨張率が10体積%を超えない
システム。 - 混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリウレタン又はポリビニルピロリドンのブレンドを含まず;及び/又は
混和性ポリマーブレンドがポリアルキルメタクリレート及びポリエチレン−コ−ポリマーのブレンドを含まない、
請求項20記載のシステム。 - ポリマーの少なくとも2つのうちの膨張性の差が目標の拡散性を含む拡散性の範囲に相当する、請求項20記載のシステム。
- 活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項20記載のシステム。
- 混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項20記載のシステム。
- 活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項24記載のシステム。
- 混和性ポリマーブレンドが少なくとも一つの疎水性ポリマーを含む、請求項20記載のシステム。
- 混和性ポリマーブレンドが親水性である第2のポリマーを含む、請求項20記載のシステム。
- 親水性ポリマーが親水性ポリウレタンである、請求項27記載のシステム。
- 活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約5J1/2/cm3/2を超えない、請求項20記載のシステム。
- ポリマーのうちの少なくとも2つの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの間の差が約3J1/2/cm3/2を超えない、請求項20記載のシステム。
- 活性薬剤がヘパリンではない、請求項20記載のシステム。
- 活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステムであって、但し、
活性薬剤は親水性であり、約1200g/molを超える分子量を有し;そして
混和性ポリマーブレンドは少なくとも2つのポリマーを含み、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約10J1/2/cm3/2を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約5J1/2/cm3/2を超えず;
少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し;
ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが25J1/2/cm3/2を超え;そして
分子の膨張率が10体積%を超えない
システム。 - 混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリビニルピロリドンの両方を含まない、請求項32記載のシステム。
- ポリマーの少なくとも2つのうちの膨張性の差が目標の拡散性を含む拡散性の範囲に相当する、請求項32記載のシステム。
- 活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項32記載のシステム。
- 混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項32記載のシステム。
- 活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項36記載のシステム。
- 混和性ポリマーブレンドが少なくとも一つの親水性ポリマーを含む、請求項32記載のシステム。
- 一つのポリマーが親水性ポリウレタンである、請求項38記載のシステム。
- 混和性ポリマーブレンドが疎水性である第2のポリマーを含む、請求項38記載のシステム。
- 活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約5J1/2/cm3/2を超えない、請求項32記載のシステム。
- ポリマーのうちの少なくとも2つの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの間の差が約3J1/2/cm3/2を超えない、請求項32記載のシステム。
- 活性薬剤がヘパリンではない、請求項32記載のシステム。
- 請求項1記載の活性薬剤デリバリーシステムを含む医学用装置。
- ステント、ステントグラフト、吻合コネクター、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、外科手術用装置、血管形成術用のバルーン、創傷廃液管、シャント、チューブ、尿道挿入物、ペレット、移植物、血液酸素発生機、ポンプ、血管グラフト、弁、ペースメーカー、整形外科用装置、髄核(nucleus pulposus)のための置換装置、及び眼球内レンズからなる群から選択される、請求項44記載の医学用装置。
- 請求項10記載の活性薬剤デリバリーシステムを含む医学用装置。
- ステント、ステントグラフト、吻合コネクター、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、外科手術用装置、血管形成術用のバルーン、創傷廃液管、シャント、チューブ、尿道挿入物、ペレット、移植物、血液酸素発生機、ポンプ、血管グラフト、弁、ペースメーカー、整形外科用装置、髄核(nucleus pulposus)のための置換装置、及び眼球内レンズからなる群から選択される、請求項46記載の医学用装置。
- 請求項20記載の活性薬剤デリバリーシステムを含む医学用装置。
- ステント、ステントグラフト、吻合コネクター、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、外科手術用装置、血管形成術用のバルーン、創傷廃液管、シャント、チューブ、尿道挿入物、ペレット、移植物、血液酸素発生機、ポンプ、血管グラフト、弁、ペースメーカー、整形外科用装置、髄核(nucleus pulposus)のための置換装置、及び眼球内レンズからなる群から選択される、請求項48記載の医学用装置。
- 請求項32記載の活性薬剤デリバリーシステムを含む医学用装置。
- ステント、ステントグラフト、吻合コネクター、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、外科手術用装置、血管形成術用のバルーン、創傷廃液管、シャント、チューブ、尿道挿入物、ペレット、移植物、血液酸素発生機、ポンプ、血管グラフト、弁、ペースメーカー、整形外科用装置、髄核(nucleus pulposus)のための置換装置、及び眼球内レンズからなる群から選択される、請求項50記載の医学用装置。
- 請求項1記載の活性薬剤デリバリーシステムを含むステント。
- 請求項10記載の活性薬剤デリバリーシステムを含むステント。
- 請求項20記載の活性薬剤デリバリーシステムを含むステント。
- 請求項32記載の活性薬剤デリバリーシステムを含むステント。
- 予め選択された時間(t)をかけて、混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法(x)を通して活性薬剤をデリバリーするための活性薬剤をデリバリーシステムをデザインする方法であって、当該方法は、
約1200g/mlを超えない分子量を有する活性薬剤を用意し;
少なくとも2つのポリマーを選択するが、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約10J1/2/cm3/2を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約5J1/2/cm3/2を超えず;そして
少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つのTgが目標の拡散率を含むのに十分であり;少なくとも2つのポリマーを混合することにより混和性ポリマーブレンドを形成させ;
そして
混和性ポリマーブレンドを活性薬剤と混合することにより、予め選択された溶解時間を有する活性薬剤デリバリーシステムを混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法を通して形成することを含む。 - 活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項56記載の方法。
- 混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項56記載の方法。
- 活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項56記載の方法。
- 活性薬剤が疎水性である、請求項56記載の方法。
- 活性薬剤が親水性である、請求項5648記載の方法。
- 混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリウレタン又はポリビニルピロリドンのブレンドを含まず;及び/又は
混和性ポリマーブレンドがポリアルキルメタクリレート及びポリエチレン−コ−ポリマーのブレンドを含まない
請求項48記載の方法。 - 予め選択された時間(t)をかけて、混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法(x)を通して活性薬剤をデリバリーするための活性薬剤をデリバリーシステムをデザインする方法であって、当該方法は、
約1200g/mlを超える分子量を有する活性薬剤を用意し;
少なくとも2つのポリマーを選択するが、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約10J1/2/cm3/2を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約5J1/2/cm3/2を超えず;そして
少なくとも二つのポリマーの膨張性の差が目標の拡散率を含むのに十分であり;
少なくとも2つのポリマーを混合することにより混和性ポリマーブレンドを形成させ;
そして
混和性ポリマーブレンドを活性薬剤と混合することにより、予め選択された溶解時間を有する活性薬剤デリバリーシステムを混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法を通して形成することを含む。 - 活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項63記載の方法。
- 混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項63記載の方法。
- 活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項63記載の方法。
- 活性薬剤が疎水性である、請求項63記載の方法。
- 活性薬剤が親水性である、請求項63記載の方法。
- 活性薬剤がヘパリンではない、請求項63記載の方法。
- 混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリウレタン又はポリビニルピロリドンのブレンドを含まず;及び/又は
混和性ポリマーブレンドがポリアルキルメタクリレート及びポリエチレン−コ−ポリマーのブレンドを含まない
請求項63記載の方法。 - 被験者に活性薬剤をデリバリーする方法であって、当該方法は、
請求項1記載の活性薬剤デリバリーシステムを用意し、そして
活性薬剤デリバリーシステムを被験者の体液、器官、又は組織と接触させることを含む。 - 被験者に活性薬剤をデリバリーする方法であって、当該方法は、
請求項10記載の活性薬剤デリバリーシステムを用意し、そして
活性薬剤デリバリーシステムを被験者の体液、器官、又は組織と接触させることを含む。 - 被験者に活性薬剤をデリバリーする方法であって、当該方法は、
請求項20記載の活性薬剤デリバリーシステムを用意し、そして
活性薬剤デリバリーシステムを被験者の体液、器官、又は組織と接触させることを含む。 - 被験者に活性薬剤をデリバリーする方法であって、当該方法は、
請求項32記載の活性薬剤デリバリーシステムを用意し、そして
活性薬剤デリバリーシステムを被験者の体液、器官、又は組織と接触させることを含む。
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