JP2011530661A - 活性成分の制御放出を伴う有効成分含有繊維表面構造体、その使用、およびその生産のための方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
ナノファイバーおよびメソファイバーの生産に関しては、当業者は多数の方法を知っている。それらの方法の中でエレクトロスピニングは現在最も重要性が高い方法である。この方法(この方法は、例えば、D.H. Reneker, H.D. Chun in Nanotechn. 7 (1996), pages 216 ff.により記載されている)では、ポリマー溶融物またはポリマー溶液を、一般には、電極となるエッジで高電場に曝す。これは、例えば、低圧下電場中でポリマー溶融物またはポリマー溶液を、電源の一方の極に接続されたカニューレを通して押し出すことにより行うことができる。その結果、ポリマー溶融物またはポリマー溶液に静電気帯電が発生するため、材料流は対電極に向かいその対電極に向かう途中で凝固することになる。この方法は、電極形状に応じて、不織布または規則繊維の集合体を与える。
1.使用する用語の定義:
特に断りのない限り、本発明文脈においては技術用語についての次の定義を用いる:
「担体ポリマー」とは、合成ポリマーまたはそのブレンド、バイオポリマーまたはそのブレンド、あるいは少なくとも1種の合成ポリマーとバイオポリマーとのブレンドを意味すると理解され、その担体ポリマーは、処方される有効成分(群)/効果物質(群)と非共有相互作用するか、または微粒子有効成分を(分散形または結晶形で)取り囲む能力を有する。
本発明は、第一に、有効成分含有シート状繊維構造体であって、繊維状で、ポリマーで、可溶性および/または分解性の有効成分担体と、その担体と結合し前記シート状繊維構造体より放出させることができる低分子量有効成分、または同じもしくは異なる有効成分種類のまたは同じもしくは異なる作用様式の複数の有効成分、例えば2種、3種、4種または5種の、有効成分とを含むシート状繊維構造体であり、前記担体が、2種以上、例えば2種、3種、4種または5種の、ポリマー成分の混合物を含む複合ポリマーであり、ここで、これらの少なくとも2種のポリマー成分が
a)水性または非水性溶媒への溶解度、
b)分子量(MnまたはMw)
c)ガラス転移温度(Tg)/融点(m.p.);および
d)分解性、例えば化学的分解性およびとりわけ生分解性(例えば少なくとも1種の酵素もしくは少なくとも1種の微生物による、酸化および/もしくは加水分解によるならびに/または放射線によるもの)
から選択される少なくとも1つの特性において異なる、シート状繊維構造体に関する。
(i)有効成分(群)の異なる添加密度;
(ii)異なる繊維比表面積(すなわち直径);
(iii)異なる繊維物理的構造(例えば多孔性および/または表面粗度(トポグラフィー)、相分離が異なる形で)
によって異なっていてもよい。
a)少なくとも2種の混和性合成ホモポリマーまたはコポリマーの混合物;
b)少なくとも2種の非混和性合成ホモポリマーまたはコポリマーの混合物;
c)少なくとも2種の混和性バイオポリマーの混合物;
d)少なくとも2種の非混和性バイオポリマーの混合物;
e)少なくとも1種の互いに混和する合成ホモポリマーまたはコポリマーと少なくとも1種のバイオポリマーとの混合物;および
f)少なくとも1種の互いに混和しない合成ホモポリマーまたはコポリマーと少なくとも1種のバイオポリマーとの混合物
から選択される。
a)少なくとも1種の有効成分を複合液相中で担体ポリマー成分と一緒に混合し、
b)その後、紡糸プロセスによってポリマー複合繊維中への有効成分の埋め込みを行う。
(i)繊維の直径が10nm〜100μm、好ましくは50nm〜10μm、より好ましくは100nm〜2μmであり、
(ii)効果物質の添加が、処方物の総固形物に基づき、0.01〜80重量%、好ましくは1〜60重量%、より好ましくは5〜50重量%であり、
(iii)効果物質が、ポリマーおよび所望により添加物と一緒に繊維中にX線非晶形または半結晶形で(微細分散液として)存在する
シート状繊維構造体にも関する。
(i)有効成分の処方
本発明の有効成分処方物は、公知の方法により合成ポリマーおよび/またはバイオポリマーを用いて様々に作製することができる。有効成分は、例えば、紡糸プロセスによりシート状繊維構造体中にパッケージングまたは封入することができる。
シート状繊維構造体中の本発明の繊維は1つ、2つ、3つ以上の相からなり得る。
アクリルアミド、アジピン酸、アリルメタクリレート、α−メチルスチレン、ブタジエン、ブタンジオール、ブタンジオールジメタクリレート、ブタンジオールジビニルエーテル、ブタンジオールジメタクリレート、ブタンジオールモノアクリレート、ブタンジオールモノメタクリレート、ブタンジオールモノビニルエーテル、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、シクロヘキシルビニルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、ジエチレングリコールモノビニルエーテル、エチルアクリレート、エチルジグリコールアクリレート、エチレン、エチレングリコールブチルビニルエーテル、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジビニルエーテル、エチルヘキシルアクリレート、エチルヘキシルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルビニルエーテル、グリシジルメタクリレート、ヘキサンジオールジビニルエーテル、ヘキサンジオールモノビニルエーテル、イソブテン、イソブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソプレン、イソプロピルアクリルアミド、メチルアクリレート、メチレンビスアクリルアミド、メチルメタクリレート、メチルビニルエーテル、n−ブチルビニルエーテル、N−メチル−N−ビニルアセトアミド、N−ビニルカプロラクタム、N−ビニルイミダゾール、N−ビニルピペリドン、N−ビニルピロリドン、オクタデシルビニルエーテル、フェノキシエチルアクリレート、ポリテトラヒドロフラン2ジビニルエーテル、プロピレン、スチレン、テレフタル酸、tert−ブチルアクリルアミド、tert−ブチルアクリレート、tert−ブチルメタクリレート、テトラエチレングリコールジビニルエーテル、トリエチレングリコールジメチルアクリレート、トリエチレングリコールジビニルエーテル、トリエチレングリコールジビニルメチルエーテル、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパントリビニルエーテル、ビニル2−エチルヘキシルエーテル、4−tert−ブチル安息香酸ビニル、ビニルアセテート、塩化ビニル、ビニルドデシルエーテル、塩化ビニリデン、ビニルイソブチルエーテル、ビニルイソプロピルエーテル、ビニルプロピルエーテルおよびビニルtert−ブチルエーテル。
ポリビニルエーテル、例えばポリベンジルオキシエチレン、ポリビニルアセタール、ポリビニルエステル、例えばポリビニルアセテート、ポリオキシテトラメチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、例えばポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリメタクリルアミド、ポリヒドロキシブチレート、ポリビニルアルコール、アセチル化ポリビニルアルコール、ポリビニルホルムアミド、ポリビニルアミン、ポリカルボン酸(ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリイタコン酸、ポリ(2−ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリスルホン酸(ポリ(2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパンスルホン酸)すなわちPAMPS)、ポリメタクリルアミド、ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド;ポリ−N−ビニルピロリドン;マレイン酸、ポリ(エチレンイミン)、ポリスチレンスルホン酸、ポリアクリレート、例えばポリフェノキシエチルアクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリエチルアクリレート、ポリドデシルアクリレート、ポリ(イボルニルアクリレート)、ポリ(n−ブチルアクリレート)、ポリ(t−ブチルアクリレート)、ポリシクロヘキシルアクリレート、ポリ(2−エチルヘキシルアクリレート)、ポリヒドロキシプロピルアクリレート、ポリメタクリレート、例えばポリメチルメタクリレート、ポリ(n−アミルメタクリレート)、ポリ(n−ブチルメタクリレート)、ポリエチルメタクリレート、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリシクロヘキシルメタクリレート、ポリ(2−エチルヘキシルメタクリレート)、ポリラウリルメタクリレート、ポリ(t−ブチルメタクリレート)、ポリベンジルメタクリレート、ポリ(イボルニルメタクリレート)、ポリグリシジルメタクリレートおよびポリステアリルメタクリレート、ポリスチレン、さらに(例えば無水マレイン酸との)スチレン系コポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、メチルメタクリレート−スチレンコポリマー、N−ビニルピロリドンコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクタム、ポリ(N−ビニルカプロラクタム)。
限定されない例としては、セルロース、セルロースエーテル、例えばメチルセルロース(置換度3〜40%)、エチルセルロース、ブチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース;ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、セルロースエステル、例えばセルロースアセテート、デンプン、加工デンプン、例えばメチルエーテルデンプン、アラビアガム、キチン、セラック(schellack)、ゼラチン、キトサン、ペクチン、カゼイン、アルギン酸塩、ならびに上述の化合物のモノマーから形成されたコポリマーおよびブロックコポリマー;ならびに核酸分子:が挙げられる。
a)水性または非水性溶媒への溶解度、
b)分子量
c)ガラス転移温度および/または融点
d)分解性(とりわけ生分解性または化学的分解性、とりわけ、少なくとも1種の酵素または微生物により生分解性を誘導することが可能であり、化学的分解性は、例えば、加水分解経路または酸化的経路により可能である)。加えて、分解性は物理的に、例えば、とりわけ光の作用により、誘導することもできる。)
このようにして、本発明を利用し有効成分放出を使用者の特定の要件に合わせることができる。いずれの場合においても提供する放出プロフィールは、系統的考察に基づきまたは数回の予備試験により経験的に決定することができる。記載する実施例において詳細に説明するように、本発明によれば、異なるポリマー成分を組み合わせることにより、個々のポリマー成分で観察される放出プロフィールとは大きく異なる、有効成分の新たな放出プロフィールを得ることが可能である。例えば、ポリマー組合せによる有効成分放出の、個々のポリマー成分による放出より明らかに早い発現、または観察期間の全体または一部にわたっての発明のポリマー組合せの放出プロフィールにおいて、個々の成分より高いもしくはより低い放出率を観察できる。
ポリエステル/ポリアクリレート(非混和性)
ポリエステル/ポリスチレンまたはスチレンコポリマー(アクリレートまたはブタジエン)(非混和性)
ポリアミド/クモ絹タンパク質(混和性)
スチレンまたはスチレンコポリマー/クモ絹タンパク質
PVP/クモ絹タンパク質(混和性)
PVA/クモ絹タンパク質
PEO/クモ絹タンパク質
ポリアミド/PVP(混和性)
ポリアミド/ポリアクリル酸(混和性)
ポリ乳酸/PVP(場合によって非混和性)
ポリ乳酸/ポリアクリレート
ポリエステル/ポリアクリレート/PVP(非混和性)
ポリエステル/ポリ乳酸/PVP(非混和性または混和性)
ポリエステル/デンプン(混和性)
PVP/デンプン
セルロースまたは誘導体/ポリアクリレート
セルロースアセテート/ポリエチレン−ビニルアセテート(混和性)
ポリビニルアルコール/ポリビニルアセテート(混和性)
コラーゲン/PVA
コラーゲン/PEO
キトサン/PVA(PEO)
ポリウレタン/PVP(混和性)
ポリウレタン/ポリエステル(場合によって非混和性)
ポリウレタン/クモ絹タンパク質(混和性)
ポリカーボネート/ポリカプロラクトン(混和性)
ポリカーボネート/ポリエステル(混和性)
ポリアクリレート/ポリ塩化ビニル(混和性)
(iii)有効成分
「有効成分」および「効果物質」という用語は、以下、同義的に用いられる。これらは、水溶性効果物質および難水溶性効果物質の両方である。「難水溶性」有効成分および「疎水性」有効成分または「難水溶性」効果物質および「疎水性」効果物質という用語は、同義的に用いられる。難水溶性有効成分とは、以下、20℃における水溶解度が<1重量%、好ましくは<0.5重量%、より好ましくは<0.25重量%、最も好ましくは<0.1重量%である化合物を指す。水溶性有効成分とは、以下、20℃における水溶解度が>1重量%、好ましくは>10重量%、より好ましくは>40重量%、最も好ましくは>70重量%である化合物を指す。
特に有利な色素は、次のリストに明記する油溶性または油分散性化合物である。カラーインデックス番号(CIN)は、the Rowe Colour Index, 3rd edition, Society of Dyers and Colourists, Bradford, England, 1971から引用している。
3−ベンジリデンカンファーおよびその誘導体、例えば3−(4−メチルベンジリデン)カンファー;4−アミノ安息香酸誘導体、好ましくは4−(ジメチルアミノ)安息香酸2−エチルヘキシル、4−(ジメチルアミノ)安息香酸2−オクチルおよび4−(ジメチルアミノ)安息香酸アミル;桂皮酸のエステル、好ましくは4−メトキシ桂皮酸2−エチルヘキシル、4−メトキシ桂皮酸プロピル、4−メトキシ桂皮酸イソアミル、4−メトキシ桂皮酸イソペンチル、2−シアノ−3−フェニル桂皮酸2−エチルヘキシル(オクトクリレン);
サリチル酸のエステル、好ましくはサリチル酸2−エチルヘキシル、サリチル酸4−イソプロピルベンジル、サリチル酸ホモメンチル;ベンゾフェノンの誘導体、好ましくは2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−メトキシ−4’−メチルベンゾフェノン、2,2’−ジヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン;ベンザルマロン酸のエステル、好ましくは4−メトキシベンズマロン酸ジ−2−エチルヘキシル;トリアジン誘導体、例えば2,4,6−トリアニリノ−(p−カルボ−2’−エチル−1’−ヘキシルオキシ)−1,3,5−トリアジン(オクチルトリアゾン)およびジオクチルブタミドトリアゾン(Uvasorb(登録商標)HEB):
プロパン−1,3−ジオン、例えば1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(4’−メトキシフェニル)プロパン−1,3−ジオン。
ベンゾイルメタンの誘導体、例えば1−(4’−tert−ブチルフェニル)−3−(4’−メトキシフェニル)プロパン−1,3−ジオン、4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタンまたは1−フェニル−3−(4’−イソプロピルフェニル)プロパン−1,3−ジオン;
ベンゾフェノンのアミノ−ヒドロキシル置換誘導体、例えばn−ヘキシル安息香酸N,N−ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル:が挙げられる。
A.1.オルガノ(チオ)ホスフェート:アジンホス−メチル、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、クロルフェンビンフォス、ダイアジノン、ジスルホトン、エチオン、フェニトロチオン、フェンチオン、イソキサチオン、マラチオン、メチダチオン、メチル−パラチオン、オキシデメトン−メチル、パラオキソン、パラチオン、フェントエート、ホサロン、ホスメット、ホスファミドン、ホレート、ホキシム、ピリミホス−メチル、プロフェノホス、プロチオホス、スルプロホス、テトラクロルビンホス、テルブホス、トリアゾホス、トリクロルホン;
A.2.カルバメート:アラニカルブ、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、フェノキシカルブ、フラチオカルブ、メチオカルブ、メトミル、オキサミル、ピリミカルブ、チオジカルブ、トリアザメート:
A.3.ピレスロイド:アレスリン、ビフェントリン、シフルトリン、シハロトリン、シフェノトリン、シペルメトリン、α−シペルメトリン、β−シペルメトリン、ζ−シペルメトリン、デルタメトリン、エスフェンバレレート、エトフェンプロクス、フェンプロパトリン、フェンバレレート、イミプロトリン、λ−シハロトリン、ペルメトリン、プラレトリン、ピレトリンIおよびII、レスメトリン、シラフルオフェン、タウ−フルバリネート、テフルトリン、テトラメトリン、トラロメトリン、トランスフルトリン;
A.4.成長調節剤:a)キチン合成阻害剤:ベンゾイル尿素:クロルフルアズロン、シラマジン、ジフルベンズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、テフルベンズロン、トリフルムロン;ブプロフェジン、ジオフェノラン、ヘキシチアゾックス、エトキサゾール、クロフェンタジン;b)エクジソンアンタゴニスト:ハロフェノジド、メトキシフェノジド、テブフェノジド、アザジラクチン;c)ジュベノイド:ピリプロキシフェン、メトプレン、フェノキシカルブ;d)脂質生合成阻害剤:スピロジクロフェン、スピロメシフェン、式D1のテトロン酸誘導体
A.6.GABAアンタゴニスト:アセトプロール、エンドスルファン、エチプロール、フィプロニル、バニリプロール;
A.7.マクロライド殺虫剤:アバメクチン、エマメクチン、ミルベメクチン、レピメクチン、スピノサド;
A.8.MET1 I殺ダニ剤:フェナザキン、ピリダベン、テブフェンピラド、トルフェンピラド;
A.9.MET1 IIおよびIII化合物:アセキノシル、フルアシプリム、ヒドラメチルノン;
A.10.脱共役剤化合物:クロルフェナピル;
A.11.酸化的リン酸化阻害剤:シヘキサチン、ジアフェンチウロン、酸化フェンブタスズ、プロパルギット;
A.12.脱皮阻害化合物:クリオマジン;
A.13.混合機能オキシダーゼ阻害剤:ピペロニルブトキシド
A.14.ナトリウムチャネル遮断剤:インドキサカルブ、メタフルミゾン;
A.15.種々のもの:ベンクロチアズ、ビフェナゼート、フロニカミド、ピリダリル、ピメトロジン、硫黄、チオシクラム、および式D2のアミノイソチアゾール化合物
1.ストロビルリン
アゾキシストロビン、ジモキシストロビン、エネストロビン、フルオキサストロビン、クレソキシム−メチル、メトミノストロビン、ピコキシストロビン、ピラクロストロビン、トリフロキシストロビン、オリサストロビン、(2−クロロ−5−[1−(3−メチルベンジルオキシイミノ)エチル]ベンジル)カルバミン酸メチル、(2−クロロ−5−[1−(6−メチルピリジン−2−イルメトキシイミノ)エチル]ベンジル)カルバミン酸メチル、2−(オルト−(2,5−ジメチルフェニルオキシメチレン)フェニル)−3−メトキシアクリル酸メチル:
2.カルボキサミド
−カルボキシアニリド:ベナラキシル、ベノダニル、ボスカリド、カルボキシン、メプロニル、フェンフラム、フェンヘキサミド、フルトラニル、フラメトピル、メタラキシル、オフレース、オキサジキシル、オキシカルボキシン、ペンチオピラド、チフルザミド、チアジニル、N−(4’−ブロモビフェニル−2−イル)−4−ジフルオロメチル−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミド、N−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−イル)−4−ジフルオロ−2−メチルトリチアゾール−5−カルボキサミド、N−(4’−クロロ−3’−フルオロビフェニル−2−イル)−4−ジフルオロ−2−メチルトリアゾール−5−カルボキサミド、N−(3’,4’−ジクロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)−3−ジフルオロ−1−メチルピラゾール−4−カルボキサミド;
−カルボン酸モルホリド:ジメトモルフ、フルモルフ;
−ベンズアミド:フルメトベル、フルオピコリド(ピコベンズアミド)、ゾキサミド;
−他のカルボキサミド:カルプロパミド、ジクロシメット、マンジプロパミド、N−(2−(4−[3−(4−クロロフェニル)プロパ−2−イニルオキシ]−3−メトキシフェニル)エチル)−2−メタンスルホニルアミノ−3−メチルブチルアミド、N−(2−(4−3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−イニルオキシ]−3−メトキシフェニル)エチル)−2−エタンスルホニルアミノ−3−メチルブチルアミド;
3.アゾール
−トリアゾール:ビテルタノール、ブロムコナゾール、シプロコナゾール、ジフェノコナゾール、ジニコナゾール、エニルコナゾール、エポキシコナゾール、フェンブコナゾール、フルシラゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、ヘキサコナゾール、イミベンコナゾール、イプコナゾール、メトコナゾール、ミクロブタニル、ペンコナゾール、プロピコナゾール、プロチオコナゾール、シメコナゾール、テブコナゾール、テトラコナゾール、トリアジメノール、トリアジメホン、トリチコナゾール;
−イミダゾール:シアゾファミド、イマザリル、ペフラゾエート、プロクロラズ、トリフルミゾール;
−ベンゾイミダゾール:ベノミル、カルベンダジム、フベリダゾール、チアベンダゾール;
−その他:エタボキサム、エトリジアゾール、ヒメキサゾール;
4.窒素含有ヘテロシクリル化合物
−ピリジン:フルアジナム、ピリフェノックス、3−[5−(4−クロロフェニル)−2,3−ジメチルイソオキサゾリジン−3−イル]−ピリジン;
−ピリミジン:ブピリメート、シプロジニル、フェリムゾン、フェナリモール、メパニピリム、ヌアリモール、ピリメタニル;
−ピペラジン:トリホリン;
−ピロール:フルジオキソニル、フェンピクロニル;
−モルホリン:アルジモルフ、ドデモルフ、フェンプロピモルフ、トリデモルフ;
−ジカルボキシミド:イプロジオン、プロシミドン、ビンクロゾリン;
−その他:アシベンゾラル−S−メチル、アニラジン、カプタン、カプタホール、ダゾメット、ジクロメジン、フェノキサニル、ホルペット、フェンプロピジン、ファモキサドン、フェンアミドン、オクチリノン、プロベナゾール、プロキナジド、キノキシフェン、トリシクラゾール、5−クロロ−7−(4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、2−ブトキシ−6−ヨード−3−プロピルクロメン−4−オン、N,N−ジメチル−3−(3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルインドール−1−スルホニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−スルホンアミド;
5.カルバメートおよびジチオカルバメート
−カルバメート:ジエトフェンカルブ、フルベンチアバリカルブ、イプロバリカルブ、プロパモカルブ、3−(4−クロロフェニル)−3−(2−イソプロポキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルアミノ)プロピオン酸メチル、N−(1−(1−(4−シアノフェニル)エタンスルホニル)ブタ−2−イル)カルバミン酸4−フルオロフェニル;
6.他の殺真菌剤
−有機金属化合物:フェンチン塩;
−硫黄含有ヘテロシクリル化合物:イソプロチオラン、ジチアノン;
−有機リン化合物:エジフェンホス、ホセチル、ホセチル−アルミニウム、イプロベンホス、ピラゾホス、トルクロホス−メチル、亜リン酸およびその塩;
−有機塩素化合物:チオファネート−メチル、クロロタロニル、ジクロフルアニド、トリルフルアニド、フルスルファミド、フタリド、ヘキサクロロベンゼン、ペンシクロン、キントゼン;
−ニトロフェニル誘導体:ビナパクリル、ジノカップ、ジノブトン;
−その他:スピロキサミン、シフルフェナミド、シモキサニル、メトラフェノン。
脂質の生合成を阻害する化合物、例えばクロラジホップ、クロジナホップ、クロホップ、シハロホップ、シクロホップ、フェノキサプロプ、フェノキサプロプ−p、フェンチアプロプ、フルアジホップ、フルアジホップ−P、ハロキシホップ、ハロキシホップ−P、イソキサピリホップ、メタミホップ、プロパキザホップ、キザロホップ、キザロホップ−P、トリホップ、またはそのエステル、ブトロキシジム、シクロキシジム、プロホキシジム、セトキシジム、テプラロキシジム、トラルコキシジム、ブチレート、シクロエート、ジアレート、ジメピペレート、EPTC、エスプロカルブ、エチオレート、イソポリネート、メチオベンカルブ、モリネート、オルベンカルブ、ペブレート、プロスルホカルブ、スルファレート、チオベンカルブ、チオカルバジル、トリアレート、ベルノレート、ベンフレセート、エトフメセートおよびベンスリド;
ALS阻害剤、例えばアミドスルフロン、アジムスルフロン、ベンスルフロン、クロリムロン、クロルスルフロン、シノスルフロン、シクロスルファムロン、エタメトスルフロン、エトキシスルフロン、フラザスルフロン、フルピルスルフロン、ホラムスルフロン、ハロスルフロン、イマゾスルフロン、ヨードスルフロン、メソスルフロン、メトスルフロン、ニコスルフロン、オキサスルフロン、プリミスルフロン、プロスルフロン、ピラゾスルフロン、リムスルフロン、スルホメツロン、スルホスルフロン、チフェンスルフロン、トリアスルフロン、トリベヌロン、トリフロキシスルフロン、トリフルスルフロン、トリトスルフロン、イマザメタベンズ、イマザモキス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、クロランスラム、ジクロスラム、フロラスラム、フルメツラム、メトスラム、ペノキスラム、ビスピリバク、ピリミノバク、プロポキシカルバゾン、フルカルバゾン、ピリベンゾキシム、ピリフタリドおよびピリチオバク;pHが<8の場合;
光合成を阻害する化合物、例えばアトラトン、アトラジン、アメトリン、アジプロトリン、シアナジン、シアナトリン、クロラジン、シプラジン、デスメトリン、ジメタメトリン、ジプロペトリン、エグリナジン、イパジン、メソプラジン、メトメトン、メトプロトリン、プロシアジン、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパジン、セブチルラジン、セクブメトン、シマジン、シメトン、シメトリン、テルブメトン、テルブチラジンおよびテルブトリン;
プロトポルフィリノーゲン−IXオキシダーゼ阻害剤、例えばアシフルオルフェン、ビフェノックス、クロメトキシフェン、クロルニトロフェン、エトキシフェン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロニトロフェン、ホメサフェン、フリロキシフェン、ハロサフェン、ラクトフェン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、オキシフルオルフェン、フルアゾレート、ピラフルフェン、シニドン−エチル、フルミクロラク、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルチアセット、チジアジミン、オキサジアゾン、オキサジアルギル、アザフェニジン、カルフェントラゾン、スルフェントラゾン、ペントキサゾン、ベンズフェンジゾン、ブタフェナシル、ピラクロニル、プロフルアゾール、フルフェンピル、フルプロパシル、ニピラクロフェンおよびエトニプロミド;
除草剤、例えばメトフルラゾン、ノルフルラゾン、フルフェニカン、ジフルフェニカン、ピコリナフェン、ベフルブタミド、フルリドン、フルロクロリドン、フルルタモン、メソトリオン、スルコトリオン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、ベンゾフェナップ、ピラゾリネート、ピラゾキシフェン、ベンゾビシクロン、アミトロール、クロマゾン、アクロニフェン、4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン、および下式の3−ヘテロシクリル置換ベンゾイル誘導体(参照、WO−A−96/26202、WO−A−97/41116、WO−A−97/41117およびWO−A−97/41118)
R8、R10は、水素、ハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C5−ハロアルキル、C1−C5−アルコキシ、ハロアルコキシ、C1−C5−アルキルチオ、C1−C5−アルキルスルフィニルまたはC1−C5−アルキルスルホニルであり;
R9は、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イルおよび4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イルからなる群の複素環式基であり、ここで、記述した基は1個以上の置換基を有していてもよく;例えば、それらの基は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−ハロアルコキシまたはC1−C4−アルキルチオによって一置換、二置換、三置換または四置換されていてもよく;
R11=水素、ハロゲンまたはC1−C5−アルキル;
R12=C1−C6−アルキル;
R13=水素またはpH<8の場合にはC1−C6−アルキル];
有糸分裂阻害剤、例えばベンフルラリン、ブトラリン、ジニトラミン、エタルフルラリン、フルクロラリン、イソプロパリン、メタルプロパリン、ニトラリン、オリザリン、ペンジメタリン、プロジアミン、プロフルラリン、トリフルラリン、アミプロホス−メチル、ブタミホス、ジチオピル、チアゾピル、プロピザミド、クロルタール、カルベタミド、クロルプロファムおよびプロファム;
VLCFA阻害剤、例えばアセトクロール、アラクロール、ブタクロール、ブテナクロール、デラクロール、ジエタチル、ジメタクロール、ジメテナミド、ジメテナミド−P、メタザクロール、メトラクロール、S−メトラクロール、プレチラクロール、プロピソクロール、プリナクロール、テルブクロール、テニルクロール、キシラクロール、CDEA、エプロナズ、ジフェナミド、ナプロパミド、ナプロアニリド、ペトキサミド、フルフェナセット、メフェナセット、フェントラザミド、アニロホス、ピペロホス、カフェンストロール、インダノファンおよびトリジファン;
セルロース生合成阻害剤、例えばジクロベニル、クロルチアミド、イソキサベンおよびフルポキサム;
除草剤、例えばジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、DNOC、エチノフェン、およびメジノテルブ;
その他:ベンゾイルプロップ、フランプロップ、フランプロップ−M、ブロモブチド、クロルフルレノール、シンメチリン、メチルジムロン、エトベンザニド、ピリブチカルブ、オキサジクロメホン、トリアジフラムおよび臭化メチル。
有効成分は、本発明による方法により作製した処方物から、好適な溶媒への脱着によって、加水分解、酸化によりまたは酵素(例えばプロテアーゼ)もしくは完全微生物により生物学的にシート状繊維構造体を分解することによって、あるいは好適な溶媒によるシート状繊維構造体の溶解によって、および繊維表面への有効成分の拡散によって放出させることができる。脱着に好適な溶媒は、有効成分を溶解することができる全ての溶媒または溶媒混合物である。シート状繊維構造体を溶解することができる溶媒は、担体ポリマー系だけに好適な溶媒であり得るしまたは担体ポリマー系および有効成分に好適な溶媒でもあり得る。
(i)有効成分の担体ポリマーへの添加密度により;
(ii)繊維の比表面積(すなわち直径)により;
(iii)担体ポリマーとして、同じ溶媒への溶解度が同等に良好ではない少なくとも2種のポリマーのポリマー混合物を使用することにより。言い換えれば、特定の溶媒中の可溶性ポリマーと難溶性または不溶性ポリマーの比率を変更することにより;
(iv)担体として生分解性合成ポリマーまたはバイオポリマーを使用することにより;
(v)非生分解性ポリマーと生分解性ポリマーとの混合物における比率を変更することにより;
(vi)非生分解性ポリマーと生分解性ポリマーとの混合物中の非生分解性ポリマー(例えば水溶性/水不溶性)の化学構造を変更することにより;
(vii)非生分解性ポリマーと生分解性ポリマーとの混合物における比率を変更することにより;
(viii)担体ポリマーとして、放出媒質への溶解度が同等に良好ではない少なくとも2種の非生分解性ポリマーのポリマー混合物と、生分解性ポリマーとを使用することにより;
(ix)非混和性ポリマーの混合物を使用することにより(繊維が化学的構造(相分離)を有する);
(x)Tgが使用温度より低い少なくとも1種の相を有するホモポリマー、コポリマーまたはポリマーブレンドの使用することにより;
(xi)物理的構造(多孔性および/または表面粗度(トポグラフィー)の形で);および
(xii)以上の手段の組合せにより
:制御することできる。
一般原理の項:
a)エレクトロスピニングプロセス
本発明による方法の実施のために好適なエレクトロスピニング装置は、電源の一方の極に接続されるキャピラリーノズルを先端部に備えた、本発明の処方物を収容するシリンジを有する。キャピラリーノズルの出口に対して約20cmの距離で、電源のもう一方の極に接続される正方形の対電極が配置され、その対電極は形成される繊維の収集装置として機能する。装置の操作中、電極において電圧15kV〜35kVの間を確立し、処方物が低圧下でシリンジのキャピラリーノズルを通して排出される。強い電場0.9〜2kV/cmによって起こる処方物の静電気帯電により、材料流は対電極に向かいその対電極に向かう途中で凝固し繊維を形成することになり、その結果として、直径がマイクロメートルおよびナノメートル範囲の繊維が対電極に堆積する。
サンプルを2枚の粘着テープ片(Scotch社製市販製品)の間に準備し、その透過率を測定した。
シート状繊維構造体からの有効成分の放出を長期封入分析方法により調べた。この方法では、封入する有効成分は、脱塩(DM)水への有効成分の溶解度限界より低い規定濃度に作製する。サンプルを数分〜数週間にわたって攪拌を続ける。対数段階的時間間隔で(At logarythmically graduated time intervals)、毎回サンプルを採取し、サンプル中に存在する遊離有効成分をクロマトグラフィーにより分析する。放出量は、上に述べたように、事前に行った有効成分のキャリブレーションに基づき決定することができる。
消化管中のタンパク質分解活性条件下で有効成分放出の模擬実験をするために、経口投与すべき有効成分処方物、例えばクロトリマゾール(錠剤にプレスされたもの)を合成胃液(0.1gのNaCl;0.16gのペプシン;0.35mlのHClを補って50mlにする、pH1〜2)および合成腸液(3.4gのKH2PO4を12.5mlの水に溶解し+3.85mlの0.2N NaOHを補って25mlにし+0.5gのパンクレアチンを補って50mlにする、pH6.8)中で分析できる。対照試験(プロテアーゼを加えない)は、5mMリン酸カリウムバッファー(pH8.0)中で行った。これらの条件下ではほんのわずかな有効成分放出しか見られないはずである。錠剤1個当たり20mlの特定の消化液またはバッファーを加え、それらの混合物を、37℃および80rpmで軽く攪拌しながらインキュベートした。異なる時点において、HPLCまたは測光器による有効成分の定量のために、いずれの場合においても500μlのサンプルを採取した。また、難水溶性有効成分、例えばクロトリマゾールの場合には放出後に形成された有効成分凝集体を検出するために、THFでの抽出後に吸光測光法による定量を行った(3mlの上清+3mlのTHF+スパチュラ先端量のNaCl、激しくボルテックスし(15000×gで1分)、上相を分析する(必要に応じて希釈する))。
複合繊維を作製するために、エタノール/水混合物(90:10)により、ポリ(1−ビニル−2−ピロリジノン)Kollidon K−90(PVP)(Mw=1 100 000g/mol、Tg=180℃、BASF SE)およびエポキシコナゾール殺真菌剤(1−{[3−(2−クロロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)オキシラン−2−イル]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール)からポリマー溶液を作製し、繊維に紡糸した。これには、紡糸システムを使用し35〜45kVの間の電圧下でポリマー溶液を紡糸することを必要とする。
実施例3−PMMAおよびエポキシコナゾールにより構成される複合繊維の作製および特性
前記方法の広い適用性をさらに例示するために、複合繊維をポリ(メチルメタクリレート)およびエポキシコナゾール殺真菌剤から作製した。
繊維のさらなる利点は、フィルムまたは他の処方物形態と比べてその比表面積が高いことである。これを立証するために、繊維およびフィルムからの有効成分の放出を調べた。
加えて、放出は、溶媒への担体ポリマーの溶解度によっても制御することができる。例として、ポリビニルピロリドン、ポリメチルメタクリレートおよびEcoflexから、エポキシコナゾールを用いてシート状繊維構造体を作製し、脱塩水中への放出を実施例4に記載した方法により測定した。サンプルは次のとおり調製した:
a)エタノール−水混合物(9:1)中5重量%のPVP、20重量%のエポキシコナゾール;
b)クロロホルム−i−プロパノール混合物(95:5)中12重量%のEcoflex、20重量%のエポキシコナゾール;
c)クロロホルム−エタノール混合物(11:6)中6重量%のPMMA、20重量%のエポキシコナゾール。
放出プロフィールは、シート状繊維構造体のポリマー組成によっても影響を与えることができる。例えば、難混和性またはわずかな混和性の担体ポリマーを使用することが可能である。次のサンプルを用い、PVPおよびPMMA繊維およびそのブレンドの繊維、PVP−PMMA(1:1)およびPVP−PMMA(1:5)からのエポキシコナゾールの放出を検証した:
a)エタノール−水混合物(9:1)中5重量%のPVP、20重量%のエポキシコナゾール;
b)クロロホルム−エタノール混合物(11:6)中2.5重量%のPVP、2.5重量%のPMMA、20重量%のエポキシコナゾール;
c)クロロホルム−エタノール(11:6)中1重量%のPVP、5重量%のPMMA、20重量%のエポキシコナゾール;
d)クロロホルム−エタノール混合物(11:6)中6重量%のPMMA、20重量%のエポキシコナゾール。
混和性ポリマーを用いる場合には、その結果として、繊維全体にわたって均一な成分分布を有するシート状繊維構造体が得られる。放出プロフィールの研究では、次のサンプルを使用した:
a)エタノール−水混合物(9:1)中5重量%のPVP、20重量%のエポキシコナゾール;
b)クロロホルム−i−プロパノール混合物(95:5)中4重量%のPVP、4重量%のEcoflex、20重量%のエポキシコナゾール;
c)クロロホルム−i−プロパノール混合物(95:5)中12重量%のEcoflex、20重量%のエポキシコナゾール。
C16クモ絹タンパク質を、大腸菌発現株を含むプラスミドを用い生物工学的手段により作製した。C16クモ絹タンパク質(ADF4としても知られる)の設計およびクローニングは、Hummerich et al. (Biochemistry 43, 2004, 13604-13012)に記載されている。その文書に記載されている方法とは対照的に、大腸菌BL21 Gold(DE3)(Stratagene)においてC16クモ絹タンパク質を作製した。大腸菌はTechfors発酵槽(Infors HAT, Switzerland)中で最少培地およびフェドバッチ法を用いて増殖させた。
さらなる活性成分、とりわけ難水溶性の活性成分、物質の処方について記載した方法の有用性を示すために、例として、有効医薬成分クロトリマゾールをシート状C16クモ絹タンパク質構造体中にエレクトロスピニングによって封入した。
Claims (28)
- 有効成分含有シート状繊維構造体であって、繊維状で、ポリマーで、可溶性および/または分解性の有効成分担体と、前記担体と結合し前記シート状繊維構造体より放出させることができる少なくとも1種の低分子量または高分子量有効成分とを含むシート状繊維構造体であり、前記担体が、少なくとも2種のポリマー成分の混合物を含む複合ポリマーであり、ここで、これらの少なくとも2種のポリマー成分が
a)溶媒への溶解度、
b)分子量
c)ガラス転移温度/融点;および
d)分解性
から選択される少なくとも1つの特性において異なることを特徴とする、シート状繊維構造体。 - 前記少なくとも1種の有効成分が非晶形、半結晶形または結晶形であることを特徴とする、請求項1に記載のシート状繊維構造体。
- 前記有効成分が、前記担体中に組み込まれおよび/または前記担体上に吸収されることを特徴とする、請求項1または請求項2に記載のシート状繊維構造体。
- 繊維状の有効成分含有担体が紡糸プロセスによって得られることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体。
- 前記繊維状の有効成分含有担体が、少なくとも1種の有効成分と少なくとも2種のポリマー成分との混合物とを、いずれの場合においても溶解した形で含むエレクトロスピニング可能な溶液(an electrospinnable solution)を用いたエレクトロスピニングプロセスによって得られることを特徴とする、請求項4に記載のシート状繊維構造体。
- 前記ポリマー成分が互いに混和するか、または少なくとも2種のポリマー成分が互いに混和しないことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体。
- 前記ポリマー成分が、合成ポリマーおよび天然ポリマー、例えばとりわけ両親媒性自己集合タンパク質から選択され、それらのバイオポリマーがさらに化学的および/または酵素的に修飾されていてよいことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体。
- 前記合成ポリマーがホモポリマーまたはコポリマーであることを特徴とする、請求項7に記載のシート状繊維構造体。
- 前記複合ポリマーが、
a)少なくとも2種の混和性合成ホモポリマーまたはコポリマーの混合物;
b)少なくとも2種の非混和性合成ホモポリマーまたはコポリマーの混合物;
c)少なくとも2種の混和性バイオポリマーの混合物;
d)少なくとも2種の非混和性バイオポリマーの混合物;
e)少なくとも1種の互いに混和する合成ホモポリマーまたはコポリマーと少なくとも1種のバイオポリマーとの混合物;および
f)少なくとも1種の互いに混和しない合成ホモポリマーまたはコポリマーと少なくとも1種のバイオポリマーとの混合物から選択されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体。 - 前記ポリマー成分が、各々独立に、約500〜10000000の範囲のモル質量を有することを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体。
- 前記有効成分担体繊維の直径が、10nm〜100μm、例えば50nm〜10μm、または100nm〜2μmであることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体。
- 前記有効成分の添加が前記シート状繊維構造体の固形分に基づき、約0.1〜80重量%であることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体。
- ポリマー繊維およびポリマー不織布から選択されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体。
- 前記有効成分が繊維中に分子分散してまたはナノ粒子分散して存在することを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体を加工した形態で、所望により少なくとも1種のさらなる処方助剤と組み合わせて、含むことを特徴とする、有効成分含有処方物。
- 粉砕形態または未粉砕形態の前記シート状繊維構造体を含むことを特徴とする、請求項15に記載の処方物。
- 緻密形態の、粉末形態のまたは担体基体に適用された前記シート状繊維構造体を含むことを特徴とする、請求項15または請求項16に記載の処方物。
- 化粧品処方物、ヒトおよび動物医薬処方物、農薬処方物、食品および動物飼料添加物から選択されることを特徴とする、請求項15〜17のいずれか一項に記載の処方物。
- 請求項15〜18のいずれか一項に記載の有効成分含有処方物の生産のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の有効成分含有シート状繊維構造体の使用。
- その中に存在する有効成分の制御放出のための、請求項15〜18のいずれか一項に記載の有効成分含有処方物の使用。
- a)少なくとも1種の有効成分を複合液相中で担体ポリマー成分と一緒に混合し、
b)その後、紡糸プロセスによってポリマー複合繊維中への有効成分の埋め込みを行う、
請求項1〜14のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体を生産するための方法。 - 前記少なくとも1種の有効成分と前記バイオポリマー成分が溶媒相中で混合され、この混合物から紡糸されることを特徴とする、請求項21に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の有効成分および前記ポリマー成分が少なくとも2種の互いに混和する溶媒の混合物中で混合され、有効成分およびポリマーが少なくとも前記溶媒の一方に溶解でき、この混合物から紡糸されることを特徴とする、請求項21に記載の方法。
- 前記紡糸プロセスがエレクトロスピニングプロセスまたは遠心紡糸プロセスであることを特徴とする、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記使用温度が約0〜90℃の範囲内であることを特徴とする、請求項21〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 低分子量の有効成分を本質的に含まないことを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載のシート状繊維構造体。
- 有効成分含有処方物の生産のための、請求項26に記載のシート状繊維構造体の使用。
- 前記処方物が化粧品処方物、ヒトおよび動物医薬処方物、農薬処方物、食品および動物飼料添加物から選択されることを特徴とする、請求項27に記載の使用。
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