DE19505995A1

DE19505995A1 - Verfahren zur Herstellung von Thietanonen

Info

Publication number: DE19505995A1
Application number: DE19505995A
Authority: DE
Inventors: Guenter Dr Knaup; Stefan Dr Retzow; Christoph Dr Weckbecker
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1995-02-21
Filing date: 1995-02-21
Publication date: 1996-08-22
Also published as: ZA961344B; WO1996026202A1; IL117188A0; YU10196A; AU4716296A; HRP960082A2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thietanonen der allgemeinen Formel I

worin
R¹-R⁴ unabhängig voneinander gleich oder verschieden
H,
C₁-C₆-Alkyl,
C₃-C₆-Cycloalkyl,
Aryl und
Arylalkyl sind,
wobei die Reste R¹-R⁴ dort wo möglich und zulässig linear oder verzweigt, halogensubstituiert und/oder N-, O-, S-heteroatomsubstituiert sein können
und
wobei jeweils zwei der Reste R¹-R⁴ zu einem Ring verbunden sein können.

Thietanone der allgemeinen Formel I finden neben der Verwendung in mechanistischen oder physikalisch-chemischen Studien Verwendung als Vorstufen zu Substanzen, die in Dipeptid-Süßstoffen eingesetzt werden (US-PS 4,692,512, EP-A 168 112, IL-A 63 396, EP-A 128 654, US-PS 4,411,925, US-PS 4,399,163, EP-A 69 811, EP-A 34 876, EP-A 325 485, J. Med. Chem. 1990, 33, 1052).

So gelangt man beispielsweise durch einfache Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden Alkoholen (a). Die reduktive Aminierung liefert ausgehend von Thietanonen der allgemeinen Formel I die entsprechenden Amine (b). Als Ester- oder Amidbausteine von Dipeptiden verleihen die Verbindungen (a) und (b) diesen eine extreme Süßkraft. Für den Fall, daß die Reste R¹-R⁴ alle Methyl sind, erhält man mit dem Amin (b) einen Baustein für Alitam, welches eine ca. 2000 mal größere Süßkraft hat als Zucker (ACS Symp. Ser. 1991, 450, 57-67).

Verfahren zur Herstellung von Thietanonen der allgemeinen Formel I gehören bereits zum Stand der Technik.

So ist aus Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5187 eine Herstellungsvariante für eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit R¹-R⁴ = Methyl bekannt, bei der diese Verbindung über eine Carbenaddition an ein zyklisches Disulfid hergestellt wird. Allerdings sind die Ausbeuten bei dieser Variante äußerst schlecht.

Etwas bessere Ausbeuten erhält man bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I über eine Dibromierung von Ketonen der allgemeinen Formel III

und anschließender Zyklisierung mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base oder mit NaHS oder Na₂S (Arkiv Kemi 1963, 21, 295; J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1975, 2513, ibid 1976, 2590; J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 6696; Chem. Ber. 1980, 113, 2255; Chem. Ber. 1991, 124, 1747; J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 7081; Chem. Ber. 1984, 117, 277; J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 2457; Tetrahedron 1986, 42, 5301; US-PS 4,851,548).

Nachteilig an diesen bekannten Verfahren ist jedoch, daß Brom zum Einsatz kommt und eine Bromidverbindung als Abfallprodukt anfällt, welche aufgearbeitet oder entsprechend entsorgt werden muß. Ein weiterer Nachteil ist in der Verwendung des sehr toxischen Schwefelwasserstoffes zu sehen. Beide Aspekte sind hinsichtlich Arbeitsschutzmaßnahmen und Umweltbelastung kritisch.

Schließlich ist es aus Helv. Chim. Acta 1966, 49, 2344 und J. Prakt. Chem. 1979, 321, 1017 bekannt, Diisopropylketon mit Schwefeldichlorid zum entsprechenden Oxosulfenylchlorid der allgemeinen Formel (c)

umzusetzen.

Dabei wird beispielsweise in Helv. Chim. Acta 1966, 49, 2344 vorgeschlagen, die Reaktion zwischen Dischwefeldichlorid und Diisopropylketon durch Zutropfen von Dischwefeldichlorid zu einer Lösung von Diisopropylketon in Chloroform bei 50 bis 60 °C mit etwas Aluminiumchlorid als Katalysator auszuführen. Gemäß der in dieser Fundstelle angegebenen Vorschrift wird das Reaktionsgemisch nach beendeter Chlorwasserstoff- Entwicklung zur Isolierung der Reaktionsprodukte fraktioniert destilliert. Hierbei wird das Oxosulfenylchlorid der allgemeinen Formel II lediglich in ca. 50%iger Ausbeute erhalten.

Angesichts des hierin angegebenen und diskutierten Standes der Technik ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Thietanonen der allgemeinen Formel I anzugeben, welches zum einen den Einsatz teurer oder arbeitstechnisch belastender Einsatzstoffe weitestgehend vermeidet und zum anderen die Herstellung des erwünschten Endproduktes in einer möglichst hohen Ausbeute mit hoher Reinheit zuläßt.

Diese und weitere nicht näher genannte Aufgaben werden durch ein Verfahren der eingangs erwähnten Art mit den Merkmalen des kennzeichnenden Teils von Anspruch 1 gelöst.

Vorteilhafte Verfahrensmodifikationen der Erfindung sind Gegenstand der auf Anspruch 1 rückbezogenen abhängigen Unteransprüche.

Dadurch, daß β-Oxosulfenyle der allgemeinen Formel II

worin
R¹-R⁴ die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und
X für Cl, Br, J steht, in einem organischen Lösungsmittel unter Einfluß einer Base zyklisiert werden, wurde es in nicht ohne weiteres vorhersehbarer Weise möglich, die in der Literatur angegebenen Ausbeuten von 50% deutlich auf < 90% zu erhöhen. Ferner gelang es besonders vorteilhaft, die Verwendung des allgemein sehr toxischen Schwefelwasserstoffes, welcher ansonsten zur Zyklisierung der Dibromverbindung der allgemeinen Formel (d)

verwendet wird, zu vermeiden.

Dabei kann die Zyklisierung von Oxosulfenyl-Verbindungen der allgemeinen Formel II in inerten organischen Lösungsmitteln erfolgen. Zu den erfindungsgemäß bevorzugten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Ether und Alkane; ganz besonders bevorzugt sind im Rahmen der Erfindung Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Tertiärbutylmethylether.

Als Base für die Zyklisierungsreaktion lassen sich im Rahmen der Erfindung grundsätzlich eine große Reihe von Substanzen verwenden. Zu den bevorzugt einzusetzenden Verbindungen gehören Kaliumcarbonat, Natriumhydrid sowie Kaliumtertiärbutylat, ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Kaliumtertiärbutylat aufgrund seiner geringen Nucleophilie und hohen Basizität.

Die für die Zyklisierung zu den entsprechenden Thietanonen benötigten β-Oxosulfenylverbindungen der Formel II lassen sich im Rahmen der Erfindung mit Vorteil durch Umsetzung von Ketonen der allgemeinen Formel III

worin R¹-R⁴ die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit Schwefelverbindungen der allgemeinen Formel IV

SX₂ (IV),

worin X für Cl, Br und/oder J steht, unter Ausschluß eines Zusatzes von Lösungsmittel und weiterer Lewis-Säuren erhalten.

Im Gegensatz zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren kann damit im Rahmen der Erfindung die Reaktion zur Herstellung der β-Oxosulfenylverbindungen der Formel II ohne Lösungsmittel und ohne Zusatz einer Lewis-Säure durchgeführt werden, wodurch die in der Literatur angegebene Ausbeute von ca. 50% erheblich gesteigert werden konnte (< 90%). Weiterhin von besonders großem Vorteil ist die Tatsache, daß die bei der Herstellung der Oxosulfenylverbindungen der Formel II nach dem Verfahren der Erfindung anfallende Reaktionsmischung ohne weitere komplizierte Aufarbeitung einfach durch Auflösen in einer als Lösungsmittel geeigneten organischen Verbindung weiterverarbeitet werden kann.

Das Verfahren der Erfindung wird besonders vorteilhaft zur Herstellung von 2,2,4,4-Tetramethylthietanon verwendet. Diese Verbindung, in der die Reste R¹-R⁴ alle für jeweils eine Methylgruppe stehen, besitzt, wie bereits eingangs erwähnt, eine bedeutende Stellung als Zwischenprodukt für die Herstellung künstlicher Süßstoffe.

Erfindungsgemäß ist es des weiteren bevorzugt, für die Umsetzung der Ketone der allgemeinen Formel III Schwefeldichlorid als Verbindung der allgemeinen Formel IV auszuwählen. Diese Schwefelverbindung ist sicher und einfach handhabbar und läßt die Herstellung der erfindungsgemäß zu zyklisierenden β-Oxosulfenylverbindungen der Formel II in hoher Ausbeute zu.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1 Herstellung von 2-(2,4-Dimethyl-3-oxo-pentyl)- sulfenylchlorid (R¹-R⁴ in Formel II = Methyl, X = Cl)

In einem 1 l-Dreihalskolben mit Tropftrichter, Thermometer und Vakuumanschluß werden 428 ml (3 mol) Diisopropylketon vorgelegt. Langsam werden nun 0,25 Äquivalente Schwefeldichlorid hinzugefügt. Nachdem die Reaktion eingesetzt hat (Temperaturanstieg), werden unter Eiskühlung die restliche 0,75 Äquivalente Schwefeldichlorid so hinzugefügt, daß die Temperatur 30°C nicht übersteigt. Nach Abnahme der Chlorwasserstoffentwicklung wird noch 30 min weitergerührt und dann restlicher Chlorwasserstoff bei 20 mbar im Wasserstrahlvakuum entfernt. Man erhält mit < 90% Ausbeute das Sulfenylchlorid.

Beispiel 2 Herstellung des 2,2,4,4-Tetramethylthietanons (R¹-R⁴ in Formel I = Methyl)

1,8 g (10 mmol) des in Beispiel 1 erhaltenen Sulfenylchlorids werden in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,23 g (11 mmol) Kaliumtertiärbutylat in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Man läßt die Mischung noch ca. 1 Stunde rühren. Die Aufarbeitung erfolgt durch Abdestillieren des Tetrahydrofurans über eine Kolonne mit Kühler, bis das resultierende Gemisch ca. 10 Gew.-% an Keton enthält. Die verbleibende Etherphase wird mit 20 ml 1 N Salzsäure versetzt und das Gemisch 3 mal mit 30 ml Diethylether extrahiert. Die gesammelten Etherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die Ausbeute mittels HPLC auf 91% bestimmt.

Beispiel 3 Herstellung von 1-Cyclopropylcarbonyl-1- cyclopropylsulfenylchlorid (Formel II, worin R¹, R², R³ und R⁴ C₁-Alkyl sind und R¹ mit R² sowie R³ mit R⁴ jeweils zu einem Ring verbunden sind)

In einem 1-l-Dreihalskolben mit Tropftrichter, Thermometer und Vakuumanschluß werden 330 g (3 mol) Dicyclopropylketon vorgelegt. Langsam werden nun 0,25 Äquivalente Schwefeldichlorid hinzugefügt. Nachdem die Reaktion eingesetzt hat (Temperaturanstieg), werden unter Eiskühlung die restliche 0,75 Äquivalente Schwefeldichlorid so hinzugefügt, daß die Temperatur 30°C nicht übersteigt. Nach Abnahme der Chlorwasserstoffentwicklung wird noch 30 min weitergerührt und dann restlicher Chlorwasserstoff bei 20 mbar im Wasserstrahlvakuum entfernt. Man erhält mit < 90% Ausbeute das Sulfenylchlorid.

Beispiel 4

Herstellung des Thietanons der allgemeinen Formel I mit R¹ und R² = CH₂ und verbunden zu einem Cyclopropyl sowie R³ und R⁴ = CH₂, ebenfalls verbunden zu einem Cyclopropylrest.

1,76 g (10 mmol) des in Beispiel 3 erhaltenen Sulfenylchlorids werden in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,23 g (11 mmol) Kaliumtertiärbutylat in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Man läßt die Mischung noch ca. 1 Stunde rühren. Die Aufarbeitung erfolgt durch Abdestillieren des Tetrahydrofurans über eine Kolonne mit Kühler, bis das resultierende Gemisch ca. 10 Gew.-% an Keton enthält. Die verbleibende Etherphase wird mit 20 ml 1 N Salzsäure versetzt und das Gemisch 3 mal mit 30 ml Diethylether extrahiert. Die gesammelten Etherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die Ausbeute mittels HPLC auf 91% bestimmt.

Weitere Vorteile und Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden Patentansprüchen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Thietanonen der allgemeinen Formel I worin
R¹-R⁴ unabhängig voneinander gleich oder verschieden
H,
C₁-C₆-Alkyl,
C₃-C₆-Cycloalkyl,
Aryl und
Arylalkyl sind,
wobei die Reste R¹-R⁴ dort wo möglich und zulässig linear oder verzweigt, halogensubstituiert und/oder N, O, S-heteroatomsubstituiert sein können und
wobei jeweils zwei der Reste R¹-R⁴ zu einem Ring verbunden sein können,
dadurch gekennzeichnet,
daß β-Oxosulfenyle der allgemeinen Formel II worin
R¹-R⁴ die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und X für Cl, Br, J steht,
in einem organischen Lösungsmittel unter Einfluß einer Base zyklisiert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel ein Ether und als Base Kaliumtertiärbutylat verwendet wird.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die β-Oxosulfenylverbindungen der Formel II durch Umsetzung von Ketonen der allgemeinen Formel III worin
R¹-R⁴ die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel IVSX₂ (IV)worin X für Cl, Br und/oder J steht, unter Ausschluß eines Zusatzes von Lösungsmittel und weiterer Lewis-Säuren erhalten werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die gemäß Anspruch 3 resultierenden β-Oxosulfenylverbindungen der Formel II ohne Aufarbeitung in einem Ether gelöst und mit einer Base unter Erhalt der Thietanone gemäß Formel I zyklisiert werden.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen umgesetzt werden, in denen die Reste R¹-R⁴ alle jeweils für eine Methylgruppe stehen.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen umgesetzt werden, in denen X für Cl steht.