DE2625539C2 - Cyclische Ester des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-thiophen-1,1-dioxids und des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-cyclopentadienons und deren Verwendung - Google Patents

Cyclische Ester des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-thiophen-1,1-dioxids und des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-cyclopentadienons und deren Verwendung

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Description

C6H
C6H5
(D N
in der X für
ο α
C=O C=S oder—C-C—
in der X für
O O
C=O C=S oder—C — C —
und Y für SO2 oder C=O stehen.
Z S^-Carbonyldioxi^^-diphenyl-thiophen-1,1-dioxid.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), dadurch gekennzeichnet daß man 3,4-Dihydroxy-2£-diphenyl-thiophen-U dioxid oder S^-Dihydroxy^.S-diphenyl-cyclopentadienon mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, Thiokohlensäure oder Oxalsäure in einem inerten aprotischen Lösungsmittel und gegebenenfalb in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet daß man die Umsetzung mit Phosgen, Thiophosgen oder Oxalylchlorid als Säurederivat der Kohlensäure oder Oxalsäure durchführt
5. Verfahren zur Herstellung von 3,4-CarbonyIdioxy-2,5-diphenyl-thiophen-1,1-dioxid nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet daß man 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid mit Phosgen in einem aprotischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins als säurebindendes Mittel umsetzt
6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Phosgen, Thiophosgen oder Oxalylchlorid äquivalente Feststoffe oder als wasserabspaltendes Mittel bei der Oximbildung.
/. Verwendung gemäß Anspruch 6 insbesondere von S^-Carbonyldioxi^S-diphenyl-thiophen-1,1-dioxid in Form aktivierter Zwischenprodukte mit Aminen, Alkoholen oder Carbonsauren als Acylüberträger.
8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 in Form eines Polymer-Reagenz, enthaltend eine an ein Harz über einen Phenylrest gebundene Verbindung der Formel (1), insbesondere von 3,4-Carbonyldioxi-2,5-diphenyl-thiophen-1,1 -dioxid, gemäß Ansprüchen 6 und 7.
Die Erfindung betrifft cyclische Ester des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,I-dioxids und des entsprechenden Cyclopentadienons der allgemeinen Formel(l)
und Y fur SO2 oder C=O stehen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind dementsprechend
3,4-Carbonyldioxy-2^-diphenyl-thiophen-
1,1-dioxid,
S^-Thiocarbonyldioxy^.S-diphenyl-thiophen-1,1-dioxid und
3.4-{DicarbonyIdioxy)-2,5-diphenyl-thiophen-
1,1 -dioxid,
S^-Carbonyldioxy^.S-diphenyl-cyclopenta-
dienon 3,4-Thiocarbonyl-23-diphenyl-cyclopenta-
dienon,
3,4-(Dicarbonyldioxy)-2i-diphenyl-cyclo-
pentadienon.
Die genannten Verbindungen können erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
OH
C6H.
in der Y die vorstehend genannten Bedeutungen hat mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, Thiokohlensäure oder Oxalsäure, zweckmäßig in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels.
Das 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid ist eine bekannte Verbindung und kann nach in der Literatur beschriebenen Verfahren, beispielsweise C. G. Overberger et al, J. Amer. Chem. Soc. 72, 2856 (1950) oder M. Chaykovsky et al, J. Org. Chem. 37,2018 (1972) und das 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-cyclopentadienon beispielsweise nach L Claisen, Th. Evan, Liebigs Ann. Chem. 284,264 (1895) erhalten werden.
Als reaktionsfähige Derivate der Kohlensäure, Thiokohlensäure oder Oxalsäure werden bevorzugt die Säurechloride, wie Phosgen, Thiophosgen oder Oxalylchlorid verwendet Es können aber auch Verbindungen wie z. B. das Carbonyldiimidazol in Betracht kommen. Zweckmäßigerweise angewandte Lösungsmittel sind unter den Reaktionsbedingungen inerte aprotische Lösungsmittel, Dialkyläther, z. B. Diäthyläther, gesättigte cyclische aliphatische Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol oder chlorierte aliphatische Kohlenwas-
serstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Umsetzung mit einem Säurechlorid kann in an sich üblicher Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erfolgen. Dafür kommen insbesondere tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triethylamin, in Betracht
Besonders zweckmäßig ist die Umsetzung jedoch ohne Aminzusatz, da die Abtrennung des entstehenden Aminhydrochlorids entfällt. Das Oxalylchlorid reagiert unter diesen Bedingungen genügend rasch bereits bei Raumtemperaturen, während Phosgen und Thiophosgen gegebenenfalls etwas längere Reaktionszeiten oder erhöhte Temperaturen und/oder Druck benötigen.
In Gegenwart eines säurebindenden Amins wird die Umsetzung allgemein so durchgeführt daß man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (2) beispielsweise in wasserfreiem Tetrahydrofuran löst und eine dem verwendeten Säurechlorid äquivalente oder überschüssige Menge tertiäres Amin, beispielsweise Pyridin, zugibt Anschließend wird das Säurechlorid, vorteilhaft in einem Lösungsmittel gelöst, langsam zugegeben.
Ohne Aminzusatz wird die entsprechende Ausgangsverbindung beispielsweise bei der Umsetzung mit Oxalylchlorid in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rückfluß gekocht Mit Phosgen wird quantitative Umsetzung zweckmäßig bei höheren Temperaturen im Autoklav erreicht
Es empfiehlt sich, das Säurechlorid in überschüssiger Menge in einem Verhältnis von 1 :1,2 bis 1 :2,5 zu verwenden. Im allgemeinen werden für die Reaktionen 5- bis 40gew.-%ige Lösungen verwendet
Die Umsetzungen werden bei Raumtemperaturen oder höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels durchgeführt. Zweckmäßigerweise liegen die Temperaturen bei 30 bis 1500C. In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform wird die Umsetzung in einem geschlossenen Reaktionsgefäß durchgeführt. Dabei sind Temperatu-en von 60 bis 1000C bevorzugt
Nach Beendigung der Reaktion wird, falls erforderlich, das ausgefallene Aminhydrochlorid abgesaugt und die Reaktionslösung zur Kristallisation durch Abdestillieren des Lösungsmittels, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, eingeengt Dabei wird nicht umgesetztes Säurechlorid mit entfernt. Gegebenenfalls kann durch Einleiten eines trockenen Inertgasstromes, wie Stickstoff, das Säurechlorid, insbesondere Phosgen, vor der Destillation entfernt werden. Die eingeengte Lösung wird in der Regel erneut filtriert und gegebenenfalls das Filtrat bis zur beginnenden Kristallisation des gewünschten cyclischen Esters weiter eingeengt Durch Stehenlassen bei Temperaturen von 0 bis 25° C lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen mit Ausbeuten von Ober 70% kristallin gewinnen.
Man kann aber auch nach beendeter Reaktion das Lösungsmittel praktisch vollständig abdestillieren und den Rückstand zur Abtrennung des Aminhydrochlorids mit Wasser behandeln, wobei man als Rückstand den gewünschten cyclischen Ester nach dem Behandeln mit beispielsweise Aceton/Äther rein erhält
Diese Arbeitsweise ist besonders für die weniger hydrolyseempfindlichen Thiocarbonylverbindungen ge eignet
Wenn der Zusatz eines säurebindenden organischen Amins unterblieben ist, kann es besonders vorteilhaft sein, nach Beendigung der Reaktion das Lösungsmittel und das überschüssige Säurechlorid durch Destillation
is abzutrennen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in hoher Reinheit erhalten und können ohne weitere Reinigungsmaßnahmen, wie Umkristallisation oder Auskochen mit einem Lösungsmittel, als Zwischenprodukte für weitere Umsetzungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßsn Verbindungen sind doppelt aktivierte Ester und haben Bedeutung als hochreaktive Zwischenprodukte, die vielseitige Reaktionen eingehen können.
Da sie weilgehend die gleichen Reaktionen wie
Phosgen, Thiophosgen und Oxalylchlorid eingehen, können sie an Stelle von Phosgen, Thiophosgen und Oxalylchlorid, als kristalline Verbindungen besonders vorzüglich dosierbar und leicht handhabbar, verwendet werden. Die »rfindungsgemäßen Verbindungen können dementsprechend als Phosgen, Thiophosgen oder Oxalylchlorid »äquivalente Feststoffe« verwendet werden und haben den besonderen Vorteil, daß sie nicht toxisch sind. Phosgenreaktionen, die von den erfindungsgemäßen Verbindungen eingegangen werden,
können beispielsweise dem Obersichtsartikel in Chem. Reviews, Bd. 73 (1973), Seiten 75 ff. entnommen werden. Bei den Umsetzungsreaktionen des 3,4-Carbonyl-dioxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxids mit einem Äquivalent eines Nucleophils, z. B. einem Amin, Alkohol, Phenol oder einer Carbonsäure, entstehen aktivierte Zwischenprodukte, die mit oder ohne Isolierung mit einem weiteren Äquivalent der obengenannten Verbindungen Harnstoffe, Urethane, Ester oder Amide ergeben. Dabei entsteht die Ausgangsverbindung, das
« 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid oder -cyclopentadienon, das aus den Reaktionsgemischen mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung oder einer anderen Alkali- oder Erdalkalibase durch Überführung in die Salzform leicht abgetrennt durch Ansäuern zurückgewonnen und zu einem aktivierten Derivat regeneriert werden kann.
Die Umsetzung mit Aminen, Alkoholen und Phenolen lassen sich durch folgendes Formelschema darstellen:
/ O
O Ο—X—Z
C6H.
ZH C5H
-C4H5 ZH Ζ—Χ—Z' + (2)
In dem Formelschema haben X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Z bzw. ZH steht für ein Nucleophil.
So führt die Umsetzung von 3,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenylthiophen-l,l-dioxid mit 2 Mol Anilin in Tetrahydrofuran in 96% Ausbeute zum Diphenylharnstoff.
Diese Reaktion kann abgewandelt werden, indem man mit einem Mol Anilin umsetzt und das zunächst entstehende Zwischenprodukt, ohne es isolieren zu müssen, mit einem Mol eines anderen primären oder sekundären Amins, z. B. Diethylamin, umsetzt, so daß unsymmetrisch substituierte Harnstoffverbindungen,
' wie der Ν,Ν-Diäthyl-N'-phenyl-harnstoff, erhalten werden.
Analoge Umsetzungen mit Alkoholen, z. B. Benzylalkohol, in Tetrahydrofuran bei Raumtemperaturen und nachfolgende Umsetzung mit einem Ami η oder Aminosäureester, z. B. L-Valin-terL-butylester, führen zu entsprechenden Urethanverbindungen. Wie das Ausführungsbeispiel zeigt, werden nahezu quantitative Ausbeuten erreicht
Die Reaktion vom 3,4-{Dicarbonyldioxy)-2^-diphenyl-thiopiien-l.l-dioxid mit 2 Mol Beiizylamin führt mit 90% Ausbeute zum Oxalsäuredibenzylamid. Die stufenweise Umsetzung entsprechend der Herstellung unsymmetrisch substituierter Harnstoffe führt zu gemischten Oxalyldiamiden, die sonst praktisch nicht herstellbar
sind.
Die Umsetzung des 3,4-Carbonyldioxy-2^-diphenyI-thiophen-l,1-dioxids mit Brenzcatechin in Tetrahydrofuran führt bereits bei Raumtemperaturen in einfacher Weise und hohen Ausbeuten zu dem bekannten Bi enzcatechincarbonat
Von besonderer Bedeutung sind Umsetzungen mit Carbonsäuren, wobei das erhaltene Zwischenprodukt als reaktive Verbindung zur Übertragung von Acylresten verwendet werden kann. Somit w-.rd durch die Verbindungen der Formel (1) ein neues Aktivierungsmittel für Peptidsynthesen geschaffen.
Für eine Acylübertragungsreaktion gilt das folgende Formelschema:
15
/ N
O O
C6H.
C6H5 R-COOH1 C6H Pyridin
R—CONH—R'+<2)
3,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-1,l-dioxid wird mit einer Carbonsäure zu dem gemischten Anhydrid einer vinylogen Sulfonsäure der Formel (3), im folgenden auch aktivierter Ester genannt, umgesetzt Die aktiven Ester der Formel (3) sind gut kristallisierbare, haltbare Verbindungen, die beispielsweise mit einem primären oder sekundären Amin, vorteilhaft in Gegenwart von tertiären Aminen, wie Pyridin oder Triäthylamin, rasch das entsprechende Amid liefern. Von besonderem Vorteil ist, daß die aktivierten Ester bei Zugabe des Amins orangerote Anionen ausbilden, deren Verschwinden unter Farbwechsel nach Hellgelb das Ende der Umsetzung anzeigt. Das neben dem Amid gebildete Ausgangssulfon der Formel (2) kann durch Ausschütteln mit wäßrigem Hydrogencarbonat leicht entfernt werden. Die Acylübertragungsreaktionen können auch ohne Isolierung der aktivierten Ester als Eintopfreaktion durchgeführt werden.
Die Umsetzung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (1) mit einer Carbonsäure erfolgt zweckmäßigerweise in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines tertiären organischen Amins. Das erhaltene gemischte Anhydrid der Formel (3) reagiert in ausgezeichneter Weise unter milden Reaktionsbedingungen mit hervorragenden Ausbeuten als Acylüberträger, beispielsweise mit Aminosäureestern, zur Herstellung von Pep»iden.
Es sei erwähnt, daß einfache Ester des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-thiophen-1,l-dioxids entsprechend der Formel (3), beispielsweise 2,5-Diphenyl-3-keto-4-pro-
Die o-Nitrophenyl-ester können, wie aus der Literatür ersichtlich, J. org. Chemistry 38,3565 ff. (1973) oder J. Amer. Chem. Soc. 96, 2234 (1974) für weitere Umsetzungen verwendet werden.
pionyloxy-23-dihydrothiophen-l,l-dioxid, auch durch eine an sich übliche Acylierungsmethode hergestellt werden können.
Der besonders hervorzuhebende und überraschende Vorteil der Umsetzung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (1) mit einer Carbonsäure liegt jedoch darin, daß zur Herstellung des aktivierten Esters der Formel (3) kein Di-cyclohexyl-carbodiimid (DCC) erforderlich ist Die Verbindungen der Formel (3) fallen gut kristallisierbar und dadurch sehr rein an und sind verhältnismäßig gut haltbar. Die hohe Reaktivität gestattet die Synthese sterisch gehinderter Peptide, die sonst nicht oder nur sehr schwierig erhalten werden können. Beispielsweise können die in der DE-AS 19 36 159 beschriebenen Dipeptide, die als Süßstoffe Verwendung finden, oder die Carbonsäureamide der DE-AS 23 07 263 mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne weiteres hergestellt werden. Weiterhin wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte ein neuer Syntheseweg zur Herstellung von Antamanid, einem cyclischen Dekapeptid aus den L-Aminosäuren Alanin, Phenylalanin, Prolin
so und Valin eröffnet. Das Antamanid ist ein Inhaltsstoff des grünen Knollenblätterpilzes Amanita phalloides.
Durch Reaktion eines aktivierten Esters der Formel (3) mit einem o-Nitro-phenol können beispielsweise die mit DCC oft schlecht zugänglichen o-Nitrophenyl-ester hergestellt werden, wie das folgende Formelschema zeigt:
55
Mit Alkoholen und ebenso mit Phenolen, Thiophenolen oder Mercaptan reagieren die aktivierten Ester vom Typ (3) zu Estern. So erhält man aus aktivierter Propionsäure und Benzylalkohol in Tetrahydrofuran
unter Zusatz von Triäthylamin in sehr guter Ausbeute Propionsäurebenzylester.
Auch die Bildung cyclischer Carbonate aus 3,4-Carbonyl-dioxy-2,5-diphenyl-diophen-l,1-dioxid und einem o-Diphenol, z. B. Brenzkatechin, zur Carbonyldioxyverbindung, sei erwähnt.
Eine weitere Anwendungsmöglichkeit besteht in der Verwendung als Dehydratisierungsmittel. So werden die Oxime aromatischer Aldehyde in glatter Reaktion zu den entsprechenden Nitrilen umgewandelt. 1«
Die neuartigen cyclischen Ester lassen sich auch am polymeren Träger herstellen. Da sie die gleichen Reaktionen wie Phosgen, Thiophosgen und Oxalylchlorid eingehen und das polymere Material leicht wieder aktiviert werden kann, liegen die Vorteile z. B. gegenüber Carbodiimiden am Polymer klar auf der Hand.
Für die Peptidchemie ergeben sich neuartige polymere aktivierte Ester, die sich durch hohe Reaktivität und die Fähigkeit zur Salzbildung mit der Aminkomponente auszeichnen.
Dabei ist es von besonderem Vorteil, daß die Herstellung der polymeren aktivierten Ester kein Dicyclohexylcarbodiimid erfordert, so daß die Auswaschung des dabei anfallenden Harnstoffs entfällt. Der %-Anteil an aktiviertem Ester liegt in den Bereichen, die für andere polymere aktivierte Ester angegeben sind.
Zur Herstellung der polymeren cyclischen Ester kann z. B. vom käuflichen Merrifield-Harz ausgegangen werden, das mit Benzylmercaptan in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Die weiteren Schritte erfolgen analog den Bedingungen, die für die monomeren Verbindungen gelten.
Beispiel 1 S^-Carbonyldioxy^.S-diphenyl-thiophen-1,1 -dioxid
a) ohne Aminzusatz
10g 4- Hydroxy-S-oxo-^S-diphenyl-^-dihydrothiophen-1,1 -dioxid werden mit 50 ml einer 2Ogew.-°/oigen Lösung von Phosgen in Tetrahydrofuran im Autoklav 24 Stunden auf 8O0C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel und überschüssiges Phosgen abdestilliert, wobei das 3,4-Carbonyldioxy-2,5-thiophen-l,l-dioxid rein zurückbleibt
b) mit Aminzusatz
Zu 30 g 4-Hydroxy-3-oxo-24-diphenyl-2,3-dihydrothiophen-l,l-dioxid und 17 ml Pyridin in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter kräftigem Rühren bei 200C 100 ml einer 20gew.-%igen Lösung von Phosgen in Toluol (0,2 Mol) zugetropft Nach einer Stunde saugt man das ausgefallene Pyridin-hydrochlorid ab, befreit das Filtrat mittels eines trockenen Stickstoff-Stromes vom überschüssigen Phosgen und engt unter vermindertem Druck auf Vz des ursprünglichen Volumens ein. Es wird erneut filtriert und das Filtrat bis zur Kristallisation des S.^Carbonyldioxy-^-diphenylthiophen-1,1-dioxid eingeengt Nach Stehen über Nacht bei 00C erhält man 24 g, das sind 73% Ausbeute, gelbgrün fluoreszierende Nädelchen, die sich bei 250° C zersetzen.
C17H10O5S (3263) Berechnet: C 6£57 H 3,09 Gefunden: C 62^1 H 3,15
35
40
45
50
55 Mutterlauge, Filtration und Ansäuern wird 4-Hydroxy-3-oxo-2,5-diphenyl-2,3-dihydrothiophen-1, I -dioxid zurückgewonnen.
Beispiel 2
3,4-(Dicarbonyldioxy)-2,5-diphenylthiophen-1,1-dioxid
6 g 3-Hydroxy-4-oxo-2,5-diphenyl-2,5-dihydrothiophen-l,l-dioxid werden in 40 ml Tetrahydrofuran mit 5 ml Oxalylchlorid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Filtration und Abdestillieren des Tetrahydrofurans bleiben 6,8 g, das sind 96% der Theorie, des aktivierten Oxalats zurück. Dottergelbes Pulver, Zersetzung bei 245 bis 250° C.
C18H10O6S (354.3)
Berechnet: C 61,01 H 2,85 Gefunden: C 61,00 H 2,86
Beispiel 3 3,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-cyclopentadienon
Zu 10 g 4-Hydroxy-2,5-diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion und 6 g Pyridin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 40 rnl einer 20gew.-%igen Lösung von Phosgen in Toluol gegeben. Nach zweistündigem Rühren wird vom ausgefallenen Pyridin-hydrochlorid abfiltriert. Das dunkelrote Filtrat wird eingeengt und man erhält 10,5 g (96%) reines 3,4-Carbonyl-dioxy-2,5-diphenyl-cyclopentadienon als schwarzviolette Kristalle, die sich oberhalb 100° C langsam zersetzen.
C18H10O4 (290.3)
Berechnet: C 74,46 H 3,47 Gefunden: C 74,47 H 3,99
Beispiel 4
3,4-Tniocarbonyldioxy-2,5-diphenylthiophen-1,1-dioxid
Zu 12 g 3-Hydroxy-4-oxo-2^-diphenyI-23-dihydrothiophen-l,l-dioxid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 6,5 ml Pyridin getropft Anschließend versetzt man unter Eiskühlung und Rühren mit 4,55 ml Thiophosgen.
Nach 90 Minuten Stehenlassen destilliert man das Tetrahydrofuran und nicht umgesetzte Thiophosgen ab, digeriert den Rückstand mit 300 ml Eiswasser, nutscht ab und wäscht mehrfach mit Wasser. Der Filterkuchen wird an der Luft getrocknet Die Ausbeute beträgt 113 g Rohprodukt das nach dem Auskochen mit Aceton/Äther (1 :3 vol/vol) 10,1 g, das sind 75% der Theorie, analysenreines Thiocarbonat ergibt Grüngelbes Pulver, Zersetzung ab 240° C wird wieder fest und schmilzt erneut gegen 2900C
C,7H,o04S2(342,4) Berechnet: C 59,64 H 2M Gefunden: C 60,04
60
65
Durch Zugabe von Natronlauge zur eingedampften Anwendungsbeispiele I Herstellung von Harnstoffen Ia Ν,Ν-Diphenylharnstoff
3^6 g 3,4-Οϋ*οΐτνωοχν-24-αφ1ιεην1-ί1ιϊορ1ιβη-1,1-dioxid werden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 1,86 g Anilin 30 Minuten stehengelassen, wobei anfangs eine exotherme Reaktion auftritt Nach Beendigung der Reaktion verteilt man zwischen Äther und wäßriger 1 η
230244/238
Natronlauge, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. 2,02 g Ausbeute, das sind 96% der Theorie, F. 244 bis 247°C; F. (Lit.) 235 bis 239.5° C.
Ib N,N-Diäthyl-N'-phenylharnstoff
Zu 3,26 g 2,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-1,1-dioxid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 0,93 g Anilin gegeben. Man läßt 30 Minuten bei 20°C stehen, versetzt mit 0,73 g Diethylamin und wartet weitere 40 Minuten. Nach dem Abdestillieren des Tetrahydrofurans wird in Chloroform aufgenommen und nacheinander mit wäßriger 1 η Salzsäure, 2mal mit wäßriger Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck verbleiben 1,4 g leicht gelbliche Kristalle vom F. (roh) 81 bis 85°C; F. (Lit.) 85°C.
Beispiele für weitere unsymmetisch substituierte Harnstoffverbindungen, die in der angegebenen Weise mit Hilfe von 2,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-1,1-dioxid hergestellt werden, sind:
N-(2-Benzthiazolyl)-N'-methyl-harnstoff
N-Phenyl-N'-(2-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-N',N'-dimethyl-
harnstoff
N-Cyclooctyl-N'.N'-dimethylharnstoff
N^-Fluorphenyl-N'-carboxymethoxy-N'-methyl-
harnstoffund
N-(4-Chlorphenyl)-N'-methyl-N'-(butin-l-yl)-
harnstoff.
Die bei der Herstellung dieser Verbindungen erhaltenen Schmelzpunkte entsprechen den Literaturschmelzpunkten.
II Herstellung eines Urethans
11,1 N-Benzyloxycarbonyl-L-valin-tert.butylester
a) aktivierter Kohlensäurebenzylester
3,26 g 2,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-1,ldioxid und 1,08 g Benzylalkohol werden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran 12 Stunden bei 200C stehengelassen. Dabei fällt das Zwischenprodukt gemäß Formel (3) aus. Man destilliert das Tetrahydrofuran ab und wäscht den Rückstand mit Äther. Ausbeute 3,95 g, das sind 95% der Theorie, F. 169°C. Das NMR-Spektrum zeigt nur die erwarteten Signale.
b)N-BenzyIoxycarbonyl-L-valin-tert.butyIester
2,1 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 30OmT Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0,90 g Val-OBut ImI Pyridin und 0,5 ml Triethylamin versetzt Die Rotfärbung geht nach ca. 30 Minuten in Gelb über. Man läßt noch 30 Minuten stehen und arbeitet gemäß Beispiel N.N-Diäthyl-N'-phenylharnstoff auf. Ausbeute 1,51 g, das sind 99% der Theorie, öl, das im NMR nur die Signale des erwarteten Produkts zeigt.
IU Herstellung eines Oxalsäurediamids
IHa Oxalsäuredibenzylamid
3,54 g 3,4{DicarbonyIdioxy)-2£-diphenyl-thiophen-1,1-dioxid werden mit 2,4 g Dibenzylamin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man ZJ55 g (94%) Oxalsäuredibenzylamid.
IV Herstellungeines Esters
Propionsäurebenzylester IV1Ia) aktivierter Propionsäureester
10 g 4-Hydroxy-3-oxo-2,5-diphenyl-2,3-dihydrothiophen-1,1 -dioxid und 2,62 g Pyridin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu werden 3,06 g Propionsäurechlorid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgezogen, in Chloroform aufgenommen, mit 1 η HCI, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und über MgSÜ4 getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Petroläther/Essigester werden 11 g (92%) aktivierter Propionsäure erhalten.
Ci9H I6O5S (356,4)
Berechnet: C 64,03 H 4,53 S 9,00 Gefunden: C 64,04 H 4,61 S 3,35
b) Propionsäurebenzylester
3,56 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Chloroform gelöst. Dazu werden 1,2 g Benzylalkohol und 1 ml Triethylamin gegeben. Die anfänglich auftretende Rotfärbung verändert sich innerhalb von 2 Stunden nach hellgelb. Nach Aufarbeiten wie unter a) beschrieben erhält man 1,5 g (91%) NMR-reinen Propionsäurebenzylester.
V Wasserabspaltung Überführung eines Oxims in sein Nitril
1,55 g des Oxims des p-Chlorbenzaldehyds werden mit 3,5 g 3,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,ldioxid in 25 ml trockenem Toluol 45 Minuten auf 900C erhitzt Anschließend wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels werden 1,25 g (91%) p-Chlorbenzonitril erhalten, das den Literaturschmelzpunkt zeigt
VI Aktivierte Ester und für Acylübertragungsreaktionen
VI1 Aktivierter Ester des N-tert-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanins
1,96 g 3,4-CarbonyIdioxy-2^-dtphenyl-thiophen-1,1-dioxid, 2,33 g Boc-Phe-OH und 0,49 ml Pyridin
so werden in 50 ml absolutem Methylenchlorid 2 Stunden gerührt (CO2-Entwicklung). Anschließend wäscht man jeweils dreimal mit 20%iger Zitronensäurelösung und gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann nochmals mit Zitronensäurelösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Ausbeute 2,63 g, das sind 96% der Theorie, F. 1690C, nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther 1700C
„ C30H29NO7S (547,6)
W Berechnet: C 65,80 H 533 N 2£6 Gefunden: C 65,80 H 5,41 N 2,63
35
S 535 S 5,77
VI.2 N-tert-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-valin-methylester
Zur rotorangen Lösung von 1,10 g der vorstehend erhaltenen Verbindung und 0,61 g Triethylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid werden 0,40 g Valinmethyi-
ester-hydrochlorid gegeben, wobei sofort Farbumschlag nach Hellgelb eintritt. Es wird noch 15 Minuten bei 20°C gerührt und wie vorstehend angegeben aufgearbeitet. Ausbeute 0,70 g, das sind 93% der Theorie.
VI,3 Aktivierter Ester des Boc — Phe aus
S^-Dicarbonyldioxy^.S-diphenyl-thiophen-
1,1-dioxid
4,2g S^-Dicarbonyldioxy^.S-diphenyl-thiophen-lJ-dioxid werden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 2,65 g Boc—Phe und ImI Pyridin versetzt. Es tritt heftige Gasentwicklung ein. Nach 12stündigem Rühren wird wie üblich aufgearbeitet. Die Ausbeute von 4,6 g entspricht 84% der Theorie, identisch mit der aus der
Tabelle 1
3,4-Carbonyldioxy-2,ii-diphenyl-thiophen-l,1-dioxid
hergestellten Verbindung.
Vl,4 N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-valin-
tert.butylester unter Verwendung von
S^-Carbonyldioxy-ZS-diphenyl-cyclopentadienon
Zu 1,763g Z-Pro-OH und 0,560 Pyridin in 15ml absolutem Tetrahydrofuran werden 2,050 g 3,4-Carbonyldioxy-2,4-diphenyl-cycIopentadienon gegeben. Man läßt 50 Minuten stehen, versetzt mit 1,220 g L-Valin-tert.-butylester und arbeitet nach 1 Stunde wie üblich auf. Ausbeute 2,146 g N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-valin-tert.butylester, das sind 53% der Theorie,
F. i08 bis IiI0C.
4-Acyloxy-3-oxo-2,5-diphenyl-2,3-dihydrothiophen-l,l-<lioxide gemäß Formel (3) [a]
R (bei N-Acyiamino-
säuren R-CO)		 Ausbeute (%) [b]
Methode [c]		 F. (0C)
[d]		 [a] 25. ..
546(c=lm
Methylenchlorid) |d]
C2H5 92 C 101-102 C19H16O5S (356,4)
Ber. C 64,03 H 4,53
S 9,00; Gef: C 64,04,
H 4,61, S 9,35;
C(CH3)3 91 C 177-178 C1H20O5S (384,4)
Ber.: C 65,61 H 5,24
Gef.: C 65,59 H 5,21
Z-VaI 95 A
82 B		 161-163 43,5°
Z-Pro 99 A 104-106 54 3°
C2J1H25NO7S (531,6)
Ben: C 65,52 H 4,74
N 2,63; Gef.: C 65,46,
H 4,79, N 2,70;
Boc-Pro 98 A 158-159 55,7°
C26H27NO7S (497,5)
Ben: C 62,67, H 5,47,
N 2,81, S 6,44;
Gef.: C 62,63, H 5,29
N 2,87, S 6,56;
Boc-Phe 96 A 170 39,0°
C30H29NO7S (547,6)
Ben: C 65,80, H 5,33;
N 2,56, S 5,85;
Gef: C 65,80, H 5,41,
N 2,63; S 5,77
Boc-Met 91 A 193-194 37,4°
C26H29NO7S2(SSl,?)
Ben: C 58,74, H 5,50,
N2,63;'Ge£:C58,76,
H 5,40, N 2,66;
[a] Alle Verbindungen lieferten korrekte Elementaranalysen
[b] Rohausbauten an spektroskopisch reinen Verbindungen
fc) A: aus Carbonsäure, Pyridin und (2); B: aus Carbonsäure, Q) und Dicydohexylcarbodiimid; C: aus CarbonsäurecbJorid (1) und
Pyridin
[d] Werte iur die umkristallisierten analysenreinen Verbindungen. Qc)-Qf) liegen als Diastereoisomerengemische voc
Die Tabelle zeigt, daß bei Verwendung von (1 a) als Ausesngsverbindung (Verfahren A) gegenüber den bekannten Methoden B und C wesentlich höhere Ausbeuten erhalten werden.
Tabelle 2
N-Acyldipeptidester [a]
Reaktionszeit (min)
Zugesetzte Base
Ausb. (%)
F. (0C)
Lit.-F
Lit.
Z-Val-Val-OMe
Z-Pro-VaI-OtBu
120, Triethylamin
10, Pyridin
120, Triethylamin
60, Pyridynfb]
97
94 97 94
104
111-112 112-114 107-111
107-109 114-115
[C]
Boc-Phe-Val-OMe
Boc-Met-AIa-OMe
15, Triethylamin
120, Triäthylamin
93 99
110-112 120-122 72 84- 85
17]
[8] C22H32N2O5 (404.5)
Ben:
C 65,32 H 7,97
N 6,93
Gef.:
C 65,30 H 8,02
N 6,72
[9]
[10]
[a] Ausb. und F. der Rohprodukte nach Trocknen i. Ölpumpenvak.
[b] Ohne Isolierung von (3d) nach 60 min Voraktivierung von Z-Pro-OH mit (2) und Pyridin
[c] ^=- 34,0°; Lit [8]: - 34,3° (jeweils c = 1 in DMF)
[dl W β = -11.1°; Lit [9]: -11° (r = 1 bzw. 0,5 in DMF)
Wie Tabelle 2 zeigt, entstehen auch sterisch anspruchsvollere Dipeptid-Derivate innerhalb weniger Minuten in nahezu quantitativen Ausbeuten. Die Jo Produkte werden ohne Umkristallisation charakterisiert und sind in den meisten Fällen analysenrein. Eine gaschromatographische Untersuchung des entsprechenden N-Trifluoracetyldipeptidmethylesters ergibt daß Aktivierung und Peptidkopplung zum Z - Pro - VaI - OMe ohne Racemisierung ablaufen.
Konkurrenzversuche zeigen, daß die aktivierten Ester gemäß Formel (3) wirksamerere Acylüberträger sind als die bei Peptidsynthesen viel benutzten p- und o-Nitrophenylester [M. Bodanszky et al, J. Org. Chem. 38, 3565 (1973)]. So ergibt ein Gemisch äquimolarer Mengen von 4-Pivaloyloxy-3-oxo-2.5-diphenyl-2,3-dihydro-thiophen-l,l-dioxid, p-Nitrophenylacetat und Benzylamin nach 2 Stunden bei Raumtemperatur 97% N-Benzylpivalamid und 3% N-Benzylacetamid (NMR und GC-Analyse) obwohl Pivaloyloxy-S-oxo^S-diphenyl-23-dihydro-thiophen-l,l-dioxid sterisch erheblich benachteiligt ist 4-Propionyloxy-3-oxo-2,5-diphenyl-2,3-dihydrothiophen-1,!-dioxid und o-Nitrophenylacetat bilden mit Valinmethylester ein Gemisch aus 99% N-Propionyl- und nur 1% N-Acetylderivat Die große Reaktivität der Ester 3 gegenüber Aminen geht wahrscheinlich darauf zurück, daß die Enolatgruppe im Anion die Aminolyse durch intramolekulare allgemeine Basenkatalyse beschleunigt.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Peptidsynthese in Form eines Polymer-Reagenz, gebunden an ein Harz, verwendet werden. Man kann polymere aktivierte Ester aus käuflichem Merrifield-Harz (chlormethyliertes Copolymerisat aus Styrol und 2% 1,4-Divinylbenzol) herstellen.
Das so erhältliche Polymer-Reagenz ist in vielen Fällen Phosgen, Thiophosgen und Oxalylchlorid äquivalent wodurch sich neue präparative Möglichkeiten ergeben. Der Aufbau des Harzes und seine Verwendung zur Synthese von zwei sterisch gehinderten Dipeptiden wird im folgenden beschrieben:
y, R=Z-VaI 6Jj5R=BoC—VaI
j H2N-R'
Zur Herstellung des polymeren Thiobenzyläthers 2. wird Merrifisld-Harz mit Natriummercaptid in Äthanol langer erhitzt Nach der Schwefelanalyse wird 1,4 mmol Benzylmercpatan/g Harz eingebaut Die Oxydation zum Sulfon 3 wird mit H2O2/Trifluoressigsäureanhydrid durchgeführt Die Oxydation ist an intensiven Sulfonbanden bei 1320 und 1120cm-' zu erkennen. Die Kondensation mit Oxalsäure-diäthylester zum Ketosulfon i verläuft relativ langsam. Erst nach zweimaligem Kochen mit Natriumäthylat in Äthanol (jeweils 6 Tage), werden die für 4. charakteristischen IR-Banden bei 1715 und 1495 cm-' in voller Intensität erreicht Setzt man das Harz 4 mit Phosgen/Pyridin in Chloroform um, so entsteht das cyclische Carbonat 5_, kenntlich an der typischen IR-Bande bei 1888 cm-'.
Beim Rühren von ί mit Z-VaI-OH und Pyridin in Methylenchlorid (24 Stunden, 20cC) verschwindet die Carbonylbande bei 1888 cm-', und des entsteht der polymere aktivierte Ester £a. Ein Harz mit identischem IR-Spektrum kann auch durch Reaktion von 4. mit Z-VaI-OH und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in DMF erhalten werden. Der Dicyclohexylharnstoff wird dabei durch Auswaschen mit Methanol entfernt. Zur Bestimmung des Gehaltes an aktivierten Aminosäureestern wurde das Harz §& mit Benzylamin umgesetzt. Aus der Menge des entstandenen Z—L—Val-benzylamids ergibt sich eine Belegung von 0,15 mmol Z—Val/g Harz. Setzt man das Harz mit Val—OMe in Methylenchlorid 130 Minuten bei 200C um, so bildet sich der Z-Dipeptidester ebenfalls in einer Ausbeute von 0,15 mmol/g Harz.
Bei einer zweiten Synthese des polymeren Ketosulfons kann die Belegung mit aktiven Gruppen verbessert werden. Das Harz 4,ergibt mit Boc-VaI-OH und DCC in DMF einen polymeren aktivierten Ester 6b, der mit RCONHR'
Benzylamin 0,48 mmol Boc-L-Valin-benzylamid/g Harz liefert Rührt man das Harz (2,3 molarer Überschuß) mit VaI-OMe in Methylenchlorid 200 Minuten bei 200C, so kann Boc-Val-OMe in 41% Ausbeute isoliert werden, nach F, OR und NMR identisch mit der authentischen Verbindung.
Darstellung des polymeren aktivierten Carbonats|
1) Polymeres Benzylsulfid 2.
Zur Lösung von 23 g Natrium in 200 ml Äthanol gibt man 25 g Merrifield-Harz (Merck-Schuchardt) und 12 ml Benzylmercaptan und rührt vorsichtig mit einem KPG-Rührer. Nach 20 bis 40 Stunden bei 70° C filtriert man das Harz ab und wäscht es nacheina.ider mit Methanol, Wasser, Eisessig, Wasser und Methanol. Es
wird bei 80 bis 1000C an der ölpumpe getrocknet.
Schwefelgehalt: 4,36%;
Chlorgehalt: 03%.
2) Polymeres Benzylsulfon 3
Zu 40 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml Methylenchlorid gibt man unter Eiskühlung vorsichtig 40 ml 30proz. H2O2. Nach Zusatz von 15 g Harz 2. wird 10 bis 15 Stunden bei 2O0C gerührt, anschließend das Harz abfiltriert, nacheinander mit Methylenchlorid, Wasser und Methanol gewaschen und bei 80 bis 1000C an der ölpumpe getrocknet.
IR (KBr):
Schwefelgehalt:
intensive Banden bei
1120cm-'(-SO2-).
3,90%.
1320 und
230 244/238
17 18
r»\ D ι _.,o, ν ♦ ir~ λ wäscht pit mit Chloroform und erhält nach Ausschüt-
3) Polymeres Ketosulfonl ^ der l Futrate mh „ „α ^^β,^ und Wasser nach
Zur Lösung von 2 g Natrium in 400 ml Äthanol gibt dem Trocknen und Eindampfen 0,150 g Z—Val-benzyl-
man 40 ml Oxalsäure-diäthylester und 10 g Harz J, Das amid, identisch mit einem authentischen Vergleichsprä-Gemisch wird 3 Tage unte. Rückfluß erhitzt, wobei sich 5 parat. Daraus ergibt sich eine Belegung von 0,15 mmol
die Lösung braun färbte. Anschließend wird das Harz Z-Val—OH/g Harz 6g, Das IR-Spektrum des nach der
abfiltriert, nacheinander mit Äthanol (5-10OmI), Umsetzung getrockneten Harzes stimmt mit dem von 4_
Wasser (10-100), Eisessig (5-100), Wasser (5 · 100) überein.
und Methanol (5-100) gewaschen und mehrere 7\7_v l_OM
Stunden an der ölpumpe bei 80 bis 1000C getrocknet 10 ' Um einen vollständigen Umsatz zu erzielen, wird das so 5,61 g des nach Vorschrift 5b) erhaltenen Harzes ga.
erhaltene Harz nochmals mit Oxalsäure-diäthylester werden in 40 ml Chloroform mit 0,50 ml Pyridin und
kondensiert 0350 g L-Valinmethylesterhydrochlorid 130 Minuten
•i> /i^n χ ·. 1 · - u η j u · .-..* gerührt Man filtriert ab, wäscht das Harz mit 200ml
IR (KBr): charakteristische Banden bei 1715 Chloroform und arbeitet wie beim vorigen Beispiel auf.
und 1495cm--,deren Intensität nach Ausbeute ^00 Z_Val-VaI-OMi. Rohschmelz-
QK η 1.1, *er™eaenKondens*Uon2ammmt- punkt 120»C. nach IR-und NMR-Spektrum identisch
Schwefelgehalt: 3,68%. mft dem authentischen Vergleichspräparat
4) Polymeres aktiviertes Carbonat 5. 8) Polymerer aktivierter Ester des Boc - L—Valins Sk
Zu 8 g polymerem Ketosulfoniin 100 ml Chloroform 10g Harz 4, *)63g Boc-VaI-OH und 6,2g DCC
und 5 ml Pyrdin werden 2 bis 5 ml Phosgen gegeben. wurden in 30 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 0°C
Man rührt ca. 5 Stunden, saugt das Harz ab und und anschließend noch 3 Stunden bei 20° C gerührt Man
extrahiert es zur Entfernung des Pyridinhydrochlorids in Filtriert das Harz ab, wäscht es gut mit Methanol nach einem Soxhlet mit phosgenhaltigem Chloroform (Ace- 25 und trocknet es bei 60° C an der ölpumpe.
S"J^TSi"^ °" "*" ^ ^ "^ *" ^ 9) Boc- L-Valin-benzylamid
iDfvRr\ 1000 m ι/ r\ nr\ r» \ 2^2 g polymerer aktivierter Ester 6Ji werden in 30 ml
IR(KBr): 1888cm-«(-O-CO-O-^ Chloroform mit Ig Benzylamin 15 Minuten gerührt.
30 Man nitriert ab, wäscht das Harz mit Chloroform und
Verwendung der Polymeren 4 und 5 zu Amid- schüttelt die vereinigten Filtrate nacheinander mit
und Peptidsynthesen 0,5 η HCI, Sodalösung und Wasser aus. Nach dem
5) Polymerer aktivierter Ester des Z- L-Valins 6a. T;0**"?1 U?d EindamPfen beträgt die Ausbeute 0,323 g
' — identisch mit einer authentischen Probe Daraus ergibt
? P g g
mit einer authentischen Probe. Daraus ergibt
a) aus Harz J: Man rührt 5 g polymeres aktivertes 35 sich ein Gehalt von 0,48 mmol Boc—VaI-OH/g Harz Carbonat 5_ mit 1,25 g Z - VaI - OH und 1 ml Pyridin in 6b.
50 ml absolutem Tetrahydrofuran 12 Stunden bei 200C . .„ v. vl ^x.
Das Harz wird abfiltriert, mit THF gewaschen und bei 10)Boc- Val- vai-uivie
6O0C an der ölpumpe getrocknet Unumgesetztes 7,5 g polymerer aktivierter Ester gb. (3,5 mmol
Z-VaI-OH kann nach dem Eindampfen der Reak- w Boc—Val—OH) werden mit 0,250g L—Valin-methyl-
tions-und Waschlösungen zurückgewonnen werden. esterhydrochlorid (1,5 mmol) in 100 ml absolutem
b) aus Harz 4.: 5 g polymeres Ketosulfon 4. werden mit Methylenchlorid gerührt Nach Zugabe von 3 ml 231 g Z-VaI-OH und 2,06 g Dicyelohexy'.carbodiimid Triäthylamin und ImI Pyridin läßt man noch 200 in 30 ml DMF 2 Stunden bei 0°C und 3 Stunden bei 200C Minuten rühren. Die Filtrate werden nacheinander mit gerührt Man Filtriert das Harz ab, wäscht es gut mit 45 0,5 η HCI, Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, Methanol und trocknet es an der ölpumpe bei 6O0C Die getrocknet und i. Vak. eingedampft Nach Umkristallisaauf beiden Wegen erhaltenen Harze §a zeigten das tion aus Äther/Petroläther resultieren 0,200 g gleiche IR-Spektrum. Boc—Val - VaI - OMe (Ausbeute 41 %, bezogen auf das
61SvnthesevonZ-L-Valin-benzvlamid eingesetzte L-Valin-methylesterhydrochlorid). F. 159 b)6yntnesevon/. L valin oenzyiamia M bisl6r;Lit165bisl66°C
3 g des unter a) erhaltenen aktivierten Esters £4
werden mit 0,5 g Benzylamin in 40 ml Chloroform 2 ·) Andere Charge Harz als zur Darstellung von &
Stunden bei 200C gerührt. Man filtriert das Harz ab, verwendet

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Cyclische Ester des 3,4-Dihydroxy-24-diphenyI-thiophen-l,l-dioxi<L· und des 3,4-Dihydroxy- 2,5-diphenyl-cyclopentadienons der allgemeinen Formel (1)
C6H5
DE2625539A 1976-06-05 1976-06-05 Cyclische Ester des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-thiophen-1,1-dioxids und des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-cyclopentadienons und deren Verwendung Expired DE2625539C2 (de)

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