DE2625539A1 - Cyclische ester von 3,4-dihydroxy- thiophen-1,1-dioxid- und 3,4-dihydroxy- cyclopentadienon-verbindungen - Google Patents

Cyclische ester von 3,4-dihydroxy- thiophen-1,1-dioxid- und 3,4-dihydroxy- cyclopentadienon-verbindungen

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Description

6 Unser Zeichen: 0„Zo 32 0?6 D/DK 6700 Ludwigshafen, 04.06.1976
Cyclische Ester von 3»1*-Dihydroxy-thiophen-l,l-dioxid- und
3,^-Dihydroxy-cyclopentadienon-Verbindungen
Die Erfindung betrifft cyclische Ester des 3,1l-Dihydroxy-thiophen-1,1-dioxids und der entsprechenden Cyclopentadienon-Verbindung der allgemeinen Formel (1)
(1)
0 0
in der X für >C=0, \c=S oder -C-C- und Y für ^SO2 oder >C=0 stehen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind dementsprechend 3,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid, 3,^-Thiocarbonyldioxy-2,5-dipheny1-thiophen-1,1-dioxid und 3,4-(Dicarbonyldioxy)-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid, 3J it-Carbonyldioxy-2,5~diphenyl-cyclopentadienon 3,4-Thiocarbonyl-2,5-dipheny1-cyclopentadienon, 3,4-(Dicarbonyldioxy)-2,5-diphenyl-cyclopentadienono
Die genannten Verbindungen können erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (2)
C6H5 C6H5
in der Y die oben genannten Bedeutungen hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, Thiokohlensäure oder Oxalsäure,
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- -2 - 0„ Zo 32 036
zweckmäßig in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels„
Das 3>4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid ist eine bekannte Verbindung und kann nach in der Literatur beschriebenen Verfahren, beispielsweise CoG0 Overberger et al, J0 Amer.Chem.Soc. 72, 2856 (1950) oder M0 Chaykovsky et al, J0 Org0 Chem. 3J_, 2018 (1972) und das 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-cyclopentadienon beispielsweise nach Lo Claisen, Th0 Evan, Liebigs Ann. Chem„ 284, 264 (I895) erhalten werden.
Als reaktionsfähige Derivate der Kohlensäure, Thiokohlensäure oder Oxalsäure werden bevorzugt die Säurechloride, wie Phosgen, Thiophosgen oder Oxalychlorid verwendet» Es können aber auch Verbindungen wie ZoBo das Carbonyldiimidazol in Betracht kommen,,
Zweckmäßigerweise verwendete Lösungsmittel sind unter den Reaktionsbedingungen inerte aprotische Lösungsmittel, Dialkyläther, ζ.Β» Diäthylather, gesättigte cyclische aliphatische Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder Gemische der genannten Lösungsmittel»
Die Umsetzung mit einem Säurechlorid kann in an sich üblicher Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erfolgen« Dafür kommen insbesondere tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, in Betrachtο
Besonders zweckmäßig ist die Umsetzung jedoch ohne Aminzusatz, da die Abtrennung des entstehenden AminhydroChlorids entfällt. Das Oxalylchlorid reagiert unter diesen Bedingungen genügend rasch bereits bei Raumtemperaturen, während Phosgen und Thiophosgen gegebenenfalls etwas längere Reaktionszeiten oder erhöhte Temperaturen und/oder Druck benötigen.
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- i - ζ 0„Zo 32 036
In Gegenwart eines säurebindenden Amins wird die Umsetzung allgemein so durchgeführt, daß man die Ausgangsverbindung der Formel (2) beispielsweise in wasserfreiem Tetrahydrofuran löst und eine dem verwendeten Säurechlorid äquivalente oder überschüssige Menge tertiäres Amin, beispielsweise Pyridin, zugibt» Anschließend wird das Säurechlorid, vorteilhaft in einem Lösungsmittel gelöst, langsam zugegebenο
Ohne Aminzusatz wird die entsprechende Ausgangsverbindung beispielsweise bei der Umsetzung mit Oxalylchlorid in wasserfreiem Tetrahydrofuran am Rückfluß gekocht» Mit Phosgen wird quantitative Umsetzung zweckmäßig bei höheren Temperaturen im Autoklaven erreicht«
Es empfiehlt sich, das Säurechlorid in überschüssiger Menge in einem Verhältnis von 1 : 1,2 bis 1 : 2,5 zu verwenden« Im allgemeinen werden für die Reaktionen 5 bis *J0 gew.jSige Lösungen verwendet O
Die Umsetzungen werden bei Raumtemperaturen oder höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Zweckmäßigerweise liegen die Temperaturen bei 30 bis 150 C= In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform wird die Umsetzung in einem geschlossenen Reaktionsgefäß durchgeführt» Dabei sind Temperaturen von 60 bis 100 C bevorzugt»
Nach Beendigung der Reaktion wird, falls erforderlich, das ausgefallene Aminhydrochlorid abgesaugt und die Reaktionslösung zur Kristallisation durch Abdestillieren des Lösungsmittels, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, eingeengt» Dabei wird nicht umgesetztes Säurechlorid mit entfernt» Gegebenenfalls kann durch Einleiten eines trockenen Inertgasstromes, wie Stickstoff, das Säurechlorid, insbesondere Phosgen, vor der Destillation entfernt werden. Die eingeengte Lösung wird in der Regel erneut filtriert und gegebenenfalls das Piltrat bis zur beginnenden Kristallisation des gewünschten cyclischen Esters weiter eingeengt. Durch Stehenlassen bei Temperaturen von 0 - 25°C lassen sich die erfindungsgemäßen
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- W - (c 0„Z„. 32 O36
Verbindungen im allgemeinen mit Ausbeuten von über 70 % kristallin gewinnen„
Man kann aber auch nach beendeter Reaktion das Lösungsmittel praktisch vollständig abdestillieren und den Rückstand zur Entfernung des Aminhydrochlorids mit Wasser behandeln, wobei man als Rückstand den gewünschten cyclischen Ester nach dem Behandeln mit beispielsweise Aceton/Äther rein erhält»
Diese Arbeitsweise ist besonders für die weniger hydrolyseempfindlichen Thiocarbony!verbindungen geeignet=
Wenn der Zusatz eines säurebindenden organischen Amins unterblieben ist, kann es besonders vorteilhaft sein, nach Beendigung der Reaktion das Lösungsmittel und das überschüssige Säurechlorid durch Destillation zu entfernen» Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in hoher Reinheit erhalten und können ohne weitere Reinigungsmaßnahmen wie Umkristallisation oder Auskochen mit einem geeigneten Lösungsmittel, als Zwischenprodukte für weitere Umsetzungen verwendet werden«
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind doppelt aktivierte Ester und haben Bedeutung als hochreaktive Zwischenprodukte, die vielseitige Reaktionen eingehen können»
Da sie weitgehend die gleichen Reaktionen wie Phosgen, Thiophosgen und Oxalylchlorid eingehen, können sie an Stelle von Phosgen, Thiophosgen und Oxalylchlorid, als kristalline Verbindungen besonders vorzüglich dosierbar und leicht handhabbar, verwendet werden» Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dementsprechend als Phosgen, Thiophosgen oder Oxalylchlorid "in fester Form" verwendet werden und haben den besonderen Vorteil, daß sie nicht toxisch sind« Phosgenreaktionen, die von den erfindungsgemäßen Verbindungen eingegangen werden, können beispielsweise dem Übersichtsartikel in Chem. Reviews, Bd0 7_3 (1973), Seiten 75 ff. entnommen werden»
Bei den Umsetzungsreaktionen des 3,i*-Carbonyl-dioxy-2,5-diphenylthiophen-l,l-dioxid mit einem Äquivalent eines Nucleophils, z„B„
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- 9 - ^ OoZo 32
einem Amin, Alkohol, Phenol oder einer Carbonsäure, entstehen aktivierte Zwischenprodukte, die mit oder ohne Isolierung mit einem weiteren Äquivalent der oben genannten Verbindungen Harnstoffe, Urethane, Ester oder Amide ergeben» Dabei entsteht die Ausgangsverbindung, das 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid oder -cyclopentadienon, das aus den Reaktionsgemischen mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung oder einer anderen Alkali- oder Erdalkalibase durch Überführung in die Salzform leicht abgetrennt, durch Ansäuern zurückgewonnen und zu einem aktivierten Derivat regeneriert werden kann»
Die Umsetzung mit Aminen, Alkoholen und Phenolen lassen sich durch folgendes Formelschema darstellen:
Z-X-Z'+(2)
y
C6H5 C6H5 C6H5
In dem Formelschema haben X und Y die oben angegebenen Bedeutungen und Z bzw. ZH steht für ein Nucleophil.
So führt die Umsetzung von 3,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenylthiophen-1,1-dioxid mit 2 Mol Anilin in Tetrahydrofuran in 96 % Ausbeute zum Diphenylharnstoff.
Diese Reaktion kann abgewandelt werden, indem man mit einem Mol Anilin umsetzt und das zunächst entstehende Zwischenprodukt, ohne es isolieren zu müssen, mit einem Mol eines anderen primären oder sekundären Amins, z.B. Diäthylamin, umsetzt, so daß unsymmetrisch substituierte Harnstoffverbindungen, wie der N,N-Diäthyl-N'-phenyl-harnstoff, erhalten werden»
Analoge Umsetzungen mit Alkoholen, z.B. Benzylalkohol, in Tetrahydrofuran bei Raumtemperaturen und nachfolgende Umsetzung mit einem Amin oder Aminosäureester, z.B. L-Valin-terto-butylester,
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- & - B ο,ζ, 32 036
führen zu entsprechenden Urethanverbindungen» Wie das Ausführungs beispiel zeigt, werden nahezu quantitative Ausbeuten erreicht.
Die Reaktion vom 3,4-(Dicarbonyldioxy)-2,5~diphenyl-thiophen-l,ldioxid mit 2 Mol Benzylamin führt mit 90 % Ausbeute zum Oxalsäure dibenzylamid. Die stufenweise Umsetzung entsprechend der Herstellung unsymmetrisch substituierter Harnstoffe führt zu gemisch ten Oxalyldiamiden, die sonst praktisch nicht herstellbar sind.
Die Umsetzung des 3,i*-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,ldioxids mit Brenzcatechin in Tetrahydrofuran führt bereits bei Raumtemperaturen in einfacher Weise und hohen Ausbeuten zu dem bekannten Brenzcatechincarbonato
Von besonderer Bedeutung sind Umsetzungen mit Carbonsäuren, wobei das erhaltene Zwischenprodukt als reaktive Verbindung zur übertragung von Acylresten verwendet werden kann« Somit wird durch die Verbindungen der Formel (1) ein neues Aktivierungsmittel für Peptidsynthesen geschaffen.
Für eine Acylübertragungsreaktion gilt das folgende Formelschema:
O.OCOR
r „ Y P „ Base
C6H5 C6H5
2 ^ R0CONH0R* + (2)
^ H Base
(3)
3,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid wird mit einer Carbonsäure zu dem gemischten Anhydrid einer vinylogen Sulfonsäure der Formel (3), im folgenden auch aktivierter Ester genannt, umgesetzt. Die aktiven Ester der Formel (3) sind gut kristallisierbare, haltbare Verbindungen, die beispielsweise mit einem primären oder sekundären Amin, vorteilhaft in Gegenwart von tertiären Aminen, wie Pyridin oder Triäthylamin, rasch das entsprechende Amid liefern. Von besonderem Vorteil ist, daß die aktivierten Ester bei Zugabe des Amins orangerote Anionen ausbilden, deren Verschwinden unter Farbwechsel nach Hellgelb das Ende der Umsetzung
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anzeigt. Das neben dem Amid gebildete Ausgangssulfon der Formel (2) kann durch Ausschütteln mit wäßrigem Hydrogencarbonat leicht entfernt werden. Die Acylübertragungsreaktionen können auch ohne Isolierung der aktivierten Ester als Eintopfreaktion durchgeführt werden.
Die Umsetzung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (1) mit einer Carbonsäure erfolgt zweckmäßigerweise in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines tertiären organischen Amins» Das erhaltene gemischte Anhydrid der Formel (3) reagiert in ausgezeichneter Weise unter milden Reaktionsbedingungen mit hervorragenden Ausbeuten als Acylüberträger, beispielsweise mit Aminosäureestern, zur Herstellung von Peptiden,,
Es sei erwähnt, daß einfache Ester des 3,1J-Dihydroxy-2,5-diphenylthiophen-l,l-dioxids entsprechend der Formel (3), beispielsweise 2,5-Diphenyl-3-keto-4-propionyloxy-2, 3*-dihydrothiophen-l, 1-dioxid, auch durch eine an sich übliche Acylierungsmethode hergestellt werden können.
Der besonders hervorzuhebende und überraschende Vorteil der Umsetzung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (1) mit einer Carbonsäure liegt jedoch darin, daß zur Herstellung des aktivierten Esters der Formel (3) kein Di-cyclohexyl-carbodiimid (DCC) erforderlich ist- Die Verbindungen der Formel (3) fallen gut kristallisierbar und dadurch sehr rein an und sind verhältnismäßig gut haltbar. Die hohe Reaktivität gestattet die Synthese sterisch gehinderter Peptide, die sonst nicht oder nur sehr schwierig erhalten werden können. Beispielsweise können die in der DAS 19 36 159 beschriebenen Dipeptide, die als Süßstoffe Verwendung finden, oder die Carbonsäureamide der DAS 23 07 263 mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne weiteres hergestellt werden. Weiterhin wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte ein neuer Syntheseweg zur Herstellung von Antamanici, einem cyclischen Dekapeptid aus den L-Aminosäuren Alanin, Phenylalanin, Prolin und Valin eröffnet. Das Antamanid ist ein Inhaltsstoff des grünen Knollenblätterpilzes Amanita phalloides.
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Durch Reaktion eines aktivierten Esters der Formel (3) mit einem o-Nitro-phenol können beispielsweise die mit DCC oft schlecht zugänglichen o-Nitrophenyl-ester hergestellt werden, wie das folgende Formelschema zeigt:
Die o-Nitrophenyl-ester können, wie aus der Literatur ersichtlich, J. org„ Chemistry 3>8, 3565 ff (1973) oder J. Amer, Chem. Soc. ££, 2231I (1971O für weitere Umsetzungen verwendet werden.»
Mit Alkoholen und ebenso mit Phenolen, Thiophenolen oder Mercaptan reagieren die aktivierten Ester vom Typ (3) zu Estern» So erhält man aus aktivierter Propionsäure und Benzylalkohol in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triäthylamin in sehr guter Ausbeute Propionsäurebenzylestero
Auch die Bildung cyclischer Carbonate aus 3,1*-Carbonyl-dioxy-2,5-diphenyl-diophen-ljl-dioxid und einem o-Diphenol, z.B. Brenzkatechin, zur Carbonyldioxyverbindung, sei erwähnt»
Eine weitere Anwendungsmöglichkeit besteht in der Verwendung als Dehydratisierungsmittel« So werden die Oxime aromatischer Aldehyde in glatter Reaktion zu den entsprechenden Nitrilen umgewandelt.
Die neuartigen cyclischen Ester lassen sich auch am polymeren Träger herstellen. Da sie die gleichen Reaktionen wie Phosgen, Thiophosgen und Oxalylchlorid eingehen und das polymere Material leicht wieder aktiviert werden kann, liegen die Vorteile z.B. gegenüber Carbodiimiden am Polymer klar auf der Hand.
Für die Peptidchemie ergeben sich neuartige polymere aktivierte Ester, die sich durch hohe Reaktivität und die Fähigkeit zur Salzbildung mit der Aminkomponente auszeichnen.
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-■> - o„z. 32 036
Dabei ist es von besonderem Vorteil, daß die Herstellung der polymeren aktivierten Ester kein Dicyclohexylcarbodiimid erfordert, so daß die Auswaschung des dabei anfallenden Harnstoffs entfällt. Der /6-Anteil an aktiviertem Ester liegt in den Bereichen, die für andere polymere aktivierte Ester angegeben sind«
Zur Herstellung der polymeren cyclischen Ester kann z.B„ vom käuflichen Merrifield-Harz ausgegangen werden, das mit Benzylmercaptan in Gegenwart einer Base umgesetzt wird» Die weiteren Schritte erfolgen analog den Bedingungen, die für die monomeren Verbindungen gelten.
Beispiel 1
3,1t-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid
a) ohne Aminzusatz
10 g ^-Hydroxy^-oxo^^-diphenyl^^-dihydrothiophen-ljl-dioxid werden mit 50 ml einer 20 gew«/5igen Lösung von Phosgen in Tetrahydrofuran im Autoklaven 24 Stunden auf 800C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel und überschüssiges Phosgen abdestilliert, wobei das 3,4-Carbonyldioxy-2,5-thiophen-l,l-dioxid rein zurückbleibt.
b) mit Aminzusatz
Zu 30 g 4-Hydroxy-3-0x0-2,5-dipheny-2,3-dihydrothiophen-l,l-dioxid und 17 ml Pyridin in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter kräftigem Rühren bei 200C 100 ml einer 20 gew„5Sigen Lösung von Phosgen in Toluol (0,2 Mol) zugetropft. Nach einer Stunde saugt man das ausgefallene Pyridin-hydrochlorid ab, befreit das Piltrat mittels eines trockenen Stickstoffstromes vom überschüssigen Phosgen und engt unter vermindertem Druck auf 2/3 des ursprünglichen Volumens ein. Es wird erneut filtriert und das Piltrat bis zur Kristallisation des 3,4-Carbonyldioxy-2,5-dipheny1-thiophen-1,1-dioxid eingeengt. Nach Stehen über Nacht bei O0C erhält man 2H g,
- 10 -
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-Vb- O.Z. 32 OJ6
das sind 73 % Ausbeute, gelbgrün fluoreszierende Nädelchen, die sich 25O0C zersetzten«
C17H10O5S (326.3)
Ber.: C 62. 57 H 3. 09
Gef.: 62. 51 3. 15
Durch Zugabe von Natronlauge zur eingedampften Mutterlauge, Filtration und Ansäuern wird 4-Hydroxy-3-oxo-2,5-diphenyl-2,3-dihydrothiophen-l,l-dioxid zurückgewonnene
Beispiel 3
3,4-(Dicarbonyldioxy)-2,5-diphenyl-thiophen-l,1-dioxid
6 g 3-Hydroxy-4-oxo-2,5-diphenyli-2,5-dihydrothiophen-l,l-dioxid werden in 40 ml Tetrahydrofuran mit 5 ml Oxalylchlorid 2 Stunden lang unter Rückfluß gekochte Nach der Filtration und dem Abdestil lieren des Tetrahydrofurans bleiben 6,8 g, das sind 96 % der Theorie, des aktivierten Oxalats zurück» Dottergelbes Pulver, Zer setzung bei 245 bis 250°C„
C18H1O°6S
Ber.: C 6I0OI H 2O85
Gef.: 6I0OO 2.86
Beispiel 4
3,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-cyclopentadienon
Zu 10 g 4-Hydroxy-2,5-diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion und 6 g Pyridin in I50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 40 ml einer 20 gew.iigen Lösung von Phosgen in Toluol gegeben. Nach zweistündigem Rühren wird vom ausgefallenen Pyridin-hydrochlorid abfiltriert. Das dunkelrote Filtrat wird eingeengt und man erhält 10,5 g (96 %) reines 3,4-Carbonyl-dioxy-2,5-'diphenyl-cyclopentadienon als schwarzviolette Kristalle, die sich oberhalb 1000C langsam zersetzen.
C18H10O1, (290.3)
- 11 -
709851/0120
- 14 -_ O. Z. 52 036
Ber.: C 74· 46 H 3. 47
Gef.: 74. 47 3. 99
Beispiel 5
3» 4-Thiocarbonyldioxy-2,5-dipheny1-thiophen-1,1-dioxid
Zu 12 g 3-Hydroxy-4-oxo-2,5-dipheny1-2,3-dihydrothiophen-l,ldioxid in I50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 6,5 ml Pyridin getropft. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung und Rühren mit 4,55 ml Thiophosgen.
Nach 90 Minuten Stehenlassen destilliert man das Tetrahydrofuran und nicht umgesetzte Thiophosgen ab, digeriert den Rückstand mit 300 ml Eiswasser, nutscht ab und wäscht mehrfach mit Wasser. Der Filterkuchen wird an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 11,5 g Rohprodukt, das nach dem Auskochen mit Aceton/Äther (1 : 3 vol/vol) 10,1 g, das sind 75 % der Theorie, analysenreines Thiocarbonat ergibt» Grüngelbes Pulver, Zersetzung ab 24O°C, wird
wieder fest und schmilzt erneut gegen 290 C, C17H10O4S2 (342,4)
Ber.: C 59,64 H 2,94 Gef.: 60,04 2,85
Beispiele für die Herstellung von Harnstoffen N,N-Diphenylharnstoff
3,26 g 3>4-Carbonyldiooxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,1-dioxid werden in 25 ml trockenem Tetrahydrofurn mit 1,86 g Anilin 30 Minuten stehen gelassen, wobei anfangs eine exotherme Reaktion auftritt. Nach Beendigung der Reaktion verteilt man zwischen Äther und wäßriger 1 normaler Natronlauge, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet Über Magnesiumsulfat. 2,02 g Ausbeute, das sind 96 % der Theorie, Schmelzpunkt 244 bis 247°C (Litschmp. 235 bis 239,5°C).
- 12 709851/0120
- τ* - ο,Zo 52
Ν,Ν-Diäthyl-N'-phenylharnstoff
Zu 3,26 g 2J4-Carbonyldioxy-2>5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 0,93 g Anilin gegeben» Man läßt 30 Minuten bei 200C stehen, versetzt mit 0,73 g Diäthylamin und wartet weitere 2IO Minuten» Nach dem Abdestillieren des Tetrahydrofurans wird in Chloroform aufgenommen und nacheinander mit wäßriger 1 normaler Salzsäure, 2 mal mit wäßriger Sodalösung und Wasser gewaschen* Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck verbleiben 1,4 g leicht gelbliche Kristalle vom Rohschmelzpunkt 81 bis 850C (Litschmp» 850C)0
Beispiele für weitere unsymmetrisch substituierte Harnstoffverbindungen, die in der angegebenen V/eise mit Hilfe von 2,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid hergestellt werden, sind: N-(2-Benzthiazolyl)-N'-methyl-harnstoff
N-Phenyl-N'-(2-methyl-cyclohexyl)-harnstoff N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff N-Cyclooctyl-N',N·-dimethy!harnstoff
N-4-Fluorphenyl-N'-carboxymethoxy-N'-methyl-harnstoff und N-Cil-chlorphenyD-N'-methyl-N'-Cbutin-l-yD-harnstoff»
Die bei der Herstellung dieser Verbindungen erhaltenen Schmelzpunkte entsprechen den Literaturschmelzpunkteno
Beispiel für die Herstellung eines Urethans N-Benzyloxycarbony1-L-valin-tert„butylester
a) aktivierter Kohlensäurebenzylester
3,26 g 2,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid und 1,08 g Benzylalkohol werden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran 12 Stunden bei 200C stehen gelassen» Dabei fällt das Zwischenprodukt gemäß Formel (3) aus. Man destilliert das Tetrahydrofuran ab und wäscht den Rückstand mit Äther« Ausbeute 3,95 g, das sind 95 % der Theorie, Schmp. 1690C0 Das NMR-Spektrum zeigt nur die erwarteten Signale»
- 13 -
70986U0120
- >5 - - O0Z032 036
b) N-Benzyloxycarbonyl-L-valin-tertobutylester
2,1 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 300 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0,90 g Val-OBut, 1 ml Pyridin und 0,5 ml Triäthylamin versetzto Die Rotfärbung geht nach ca» 30 Minuten in Gelb über= Man läßt noch 30 Minuten stehen und arbeitet gemäß Beispiel N,N-Diäthyl-N'-phenylharnstoff auf. Ausbeute 1,51 g, das sind 99 % der Theorie, öl, das im NMR nur die Signale des erwarteten Produkts zeigt»
Beispiel für die Darstellung eines Oxalsäurediamids Oxalsäuredibenzylamid
3,54 g 3,4(Dicarbonyldioxy)-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid werden mit 2,4 g Dibenzylamin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt« Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2,55 g (94 %) Oxalsäuredibenzylamid»
Beispiel für die Herstellung eines Esters Propionsäurebenzylester:
a) aktivierter Propionsäureester
10 g 4-Hydroxy-3-oxo-2,5-diphenyl-2,3-dihydrothiophen-l,ldioxid und 2,62 g Pyridin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst» Dazu werden 3,06 g Propionsäurechlorid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben» Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgezogen, in Chloroform aufgenommen, mit InHCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und über MgSOj1. getrocknet« Nach Abziehen des Lösungsmittels und ümkristallisation aus Petroläther/Essigester werden 11 g (92 %) aktivierter Propionsäure erhalten»
C19H 16 Or-S
0 		(356, 4) 4 ,53 S 9 ,00
Ber» • C 64,03 H 4 ,61 9 ,35
Gefo * 64,04
- 14 7098S1/Q120
b) Propionsäurebenzylester
3,56 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Chloroform gelöst» Dazu werden 1,2 g Benzylalkohol und 1 ml Triäthylamin gegeben» Die anfänglich auftretende Rotfärbung verändert sich innerhalb von 2 Stunden nach hellgelbe Nach Aufarbeiten wie unter a) beschrieben erhält man 1,5 g (91 %) NMR-reinen Propionsäurebenzylester»
Beispiel zur Wasserabspaltung
Überführung eines Oxims in sein Nitrils
1,55 g des Oxims des p-Chlorbenzaldehyds werden mit 3,5 g 3,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid in 25 ml trockenem Toluol 45 Minuten auf 90° erhitzt» Anschließend wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschene Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels werden 1,25 g (91 %) p-Chlorbenzonitril erhalten, das den Literaturschmelzpunkt zeigt ο
Beispiele für aktivierte Ester und für Acylübertragungsreaktxonen Aktivierter Ester des N-tert„-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanins
1,96 g 3J4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,l-dioxid, 2,33 B Boc-Phe-OH und 0,49 ml Pyridin werden in 50 ml absolutem Methylenchlorid 2 Stunden lang gerührt (CO^Entwicklung)- Anschließend wäscht man jeweils dreimal mit 20 £-iger Zitronensäurelösung und gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann nochmals mit Zitronensäurelösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abo Ausbeute 2,63 g, das sind 96 % der Theorie, Schmpo 1690C, nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther C30H29NO7S (547,6)
Bero: C 65,80 H 5,33 N 2,56 S 5,85 Gefo: 65,80 5,4l 2,63 S 5,77
- 15 -
709851/0120
- 15 - ^ 0„Z0 32 036
N-terto-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-valin-methylester
Zur rotorangen Lösung von 1,10 g der oben erhaltenen Verbindung und 0,6l g Triäthylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid werden 0,40 g Valinmethylester-hydrochlorid gegeben, wobei sofort Farbumschlag nach Hellgelb eintritt» Es wird noch 15 Minuten bei 200C gerührt und wie oben angegeben aufgearbeitet, Ausbeute 0,70 g, das sind 93 % der Theorie«
Aktivierter Ester des Boc-Phe aus 3,4-Dicarbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-1,1-dioxid
^>2 g 3,4-Dicarbonyldioxy-2,5=diphenyl-thiophen-l, 1-dioxid werden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 2,65 g Boc-Phe und 1 ml Pyridin versetzt» Es tritt heftige Gasentwicklung ein» Nach 12-stündigem Rühren wird wie üblich aufgearbeitet» Die Ausbeute von 4,6 g entspricht 84 % der Theorie» Identisch mit der aus der 3,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,1-dioxid hergestellten Verbindung.
N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-valin-tert»butylester unter Verwendung von 3»4-Carbonyldioxy-2,5-diphenyl-cyclopentadienon
Zu 1,763 g Z-Pro-OH und 0,560 g Pyridin in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 2,050 g 3,4-Carbonyldioxy-2,4-diphenyl-cyclopentadienon gegeben» Man läßt 50 min stehen, versetzt mit 1,220 g L-Valin-tert»butylester und arbeitet nach 1 h wie üblich auf» Ausbeute 2»146 g N-Benzyloxycarbonyl-L-proplyl-L-valin-tert.butylester, das sind 53 % der Theorie, Schmp» 108-lll°C»
- 16 -
709851/0120
- 16 0„Z. 32 ^
Tabelle
4-Acyloxy-3-oxo-2,5-dipheny1-2,3-dihydrothiophen-1,1-dioxide gemäß Formel (3)
R (bei N-Acylamino- Ausbo {%)
säuren R-CO)
C2H5
Z-VaI
Z-Pro
Boc-Pro
Boc-Phe
Boc-Met
Methode
92 c
98 A
96 A
91 A
bj Fp CC) ("C) L^-JcIJ6 ( c = 1 in [^] Methylenchlorid) FdJ
101-102 C19H16O5S (356,4)
Ber„ C 64,03 H 4,53 S 9,00; Gefo: C 64,04, H 4,61, S 9,35;
1 C A
B		 177-178 C21H20O 5S (384o 4)
A Ber„: C
Gefo: C		 V
CTvCT,
UlUl		 ,61
,59		 H 5,24
H 5,21
95
82		 I6I-I63 43,5°
99 104-106 54,3°
C29H25NO7S (531
Ber„: C 65,52
N 2,63; Gef„: C
H 4,79, N 2,70;		 ,6)
H 4,74
65o46,
I58-I59
170
I93-I94
709851/0120 55,7°
C26H27NO7S (497,5)
Ber„: C 62,67, H 5,47, N 2,81, S 6,44; Gefo : C 62,63, H 5,29, N 2,87, S 6,56;
39,0°
C30H29NO7S (547,6)
Ber„: C 65,80, H 5,33; N 2,56, S 5,85; Gefo: C 65,80, H 5,4l, N 2,63; S 5,77
37,4°
C26H29NO7S2 (531,7)
Ber0: C 58,74, H 5,50, N 2,63; Gefo: C 58,76, H 5,40, N 2,66;
- 17 -
LI L-]
ο»ζ» 32 036
Alle Verbindungen lieferten korrekte Elementaranalysen Rohausbeuten an spektroskopisch reinen Verbindungen A: aus Carbonsäure, Pyridin und (£); Bi aus Carbonsäure, (JL) und Dicyclohexylcarbodiimid; C: aus Carbonsäure Chlorid (1) und Pyridin
Werte für die umkristallisierten analysenreinen Verbindungen» (3>£)-(3ig_) liegen als Diastereoisomerengemische vor.
Die Tabelle zeigt, daß bei Verwendung von (la) als Ausgangsverbindung (Verfahren A) gegenüber den bekannten Methoden B und C wesentlich höhere Ausbeuten erhalten werden»
709851/0120
Tabelle 2 N-Acyldipeptideater Fa Ί
Verb.
Z-Val-Val-OMe Z-Pro-Val-OtBu
Boc-Phe-Val-OMe Boc-Met-Ala-OMe
Reaktionszeit (min) Zugesetzte Base
120, Triäthylamin
10, Pyridin
120, Triäthylamin
60, Pyridin IbT ,
15, Triäthylamin 120, Triäthylamin
Ausb. (*) Pp (0C) Lit.-Pp.
97
91 97 94
93 99
107-109
111-112 114-115 112-114 Tel
107-111 LJ
110-112 120-122 84- 85
Lit.
Γ81 LJ
(404.5)
Ber. :
C 65,32 H 7,97
N 6,93
Gef. :
C 65,30 H 8,02
N 6,72
B]
Ausb. und Pp der Rohprodukte nach Trocknen i. ölpumpenvak.
Ohne Isolierung von (J5d) nach 60 min Voraktivierung von Z-Pro-OH mit (2) und Pyridin p5 = -34,0°; Lit [8~] : -34,3° (jeweils c= 1 in DMP)
5 = -11,1°; Lit.[9] : -11° (c= 1 bzw. 0,5 in DMP)
- 19 - O.Zo 32 036
Wie Tabelle 2 zeigt, entstehen auch sterisch anspruchsvollere Dipeptid-Derivate innerhalb weniger min in nahezu quantitativen Ausbeuten» Die Produkte werden ohne Umkristallisation charakterisiert und sind in den meisten Fällen analysenrein» Eine gaschromatographische Untersuchung des entsprechenden N-Trifluoraeetyldipeptidmethylesters ergibt, daß Aktivierung und Peptidkopplung zum Z-Pro-Val-OMe ohne Racemisierung ablaufen-
Konkurrenzversuche zeigen, daß die aktivierten Ester gemäß Formel (3) wirksamerere Acylüberträger sind als die bei Peptidsynthesen viel benutzten p- und o-Nitrophenylester (M0 Bodanszky et al, J.OrgoChenio 3_8. 3565 (1973)« So ergibt ein Gemisch äquimolarer Mengen von 4-Pivaloyloxy-3-oxo-2,5-dipheny1-2,3-dihydro-thiophen-1,1-dioxid, p-Nitrophenylacetat und Benzylamin nach 2 Stunden bei Raumtemperatur 97 % N-Benzylpivalamid und 3 % N-Benzylacetamid (NMR und GC-Analyse) obwohl Pivaloyloxy-3-oxo-2,5-diphenyl-2,3-dihydro-thiophen-l,l-dioxid sterisch erheblich benachteiligt ist. 4-Propionyloxy-3-oxo-2,5-dipheny1-2,3-dihydrothiophen-l,l-dioxid und o-Nitrophenylacetat bilden mit Valinmethylester ein Gemisch von 99 % N-Propionyl- und nur 1 % N=Acetylderivat» Die große Reaktivität der Ester 3 gegenüber Aminen geht wahrscheinlich darauf zurück, daß die Enolatgruppe im Anion die Aminolyse durch intramolekulare allgemeine Basenkatalyse beschleunigt»
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Peptidsynthese in Form eines Polymer-Reagenz, gebunden an ein Harz, verwendet werden» Man kann polymere aktivierte Ester aus käuflichem Merrifield-Harz (chlormethyliertes Copolymer!sat aus Styrol und 2 % 1,4-Divinylbenzol) herstellen»
Das so erhältliche Polymer-Reagenz ist in vielen Fällen Phosgen, Thiophosgen und Oxalylchlorid äquivalent, wodurch sich neue präparative Möglichkeiten ergeben. Der Aufbau des Harzes und seine Verwendung zur Synthese von zwei sterisch gehinderten Dipeptiden wird im folgenden beschrieben:
- 20 -
709851/0120
Ο«Zο 32
CF-.C0,H
0H
CH2Cl2
CH2-SO2-CH2-C_
6a, R = Z-VaI
6b, R = Boc-Val
H2N-R1
RCONHR' + 4
Zur Darstellung des polymeren Thiobenzyläthers | wird Merrifield-Harz mit Natriummercaptid in Äthanol länger erhitzt» Nach der Schwefelanalyse wird \A mmol Benzylmercaptan/g Harz eingebaut. Die Oxidation zum Sulfon 2 wird mit H_0?/Trifluoressigsäureanhydrid durchgeführt. Die Oxidation ist an intensiven Sulfonbanden bei 1320 und 1120 cm zu erkennen» Die Kondensation mit Oxalsäure-diäthylester zum Ketosulfon \ verläuft relativ langsam. Erst nach zweimaligem Kochen mit Natriumäthylat in Äthanol (jeweils 6 Tage), werden die für \i charakteristischen IR-Banden bei 1715 und 1495 cm in voller Intensität erreicht. Setzt man das Harz 4. mit Phosgen/ Pyridin in Chloroform um, so entsteht das cyclische Carbonat 5» kenntlich an der typischen IR-Bande bei 1888 cm
-1
- 21 -
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- 24 - Ο» Ζ, 32 036
«te
Beim Rühren von 5 mit Z-VaI-OH und Pyridin in Methylenchlorid (24 h, 2O0C) verschwindet die Carbonylbande bei 1888 cm"1, und es entsteht der polymere aktivierte Ester 6a» Ein Harz mit identischem IR-Spektrum kann auch durch Reaktion von 4 mit Z-VaI-OH und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in DMF erhalten werden» Der Dicyclohexylharnstoff wird dabei durch Auswaschen mit Methanol entfernt. Zur Bestimmung des Gehaltes an aktivierten Aminosäureestern wurde das Harz {ja mit Benzylamin umgesetzte Aus der Menge des entstandenen Z-L-Val-benzylamids ergibt sich eine Belegung von 0o15 mmol Z-Val/g Harz» Setzt man das Harz mit VaI-OMe in Methylenchlorid 130 min bei 200C um, so bildet sich der Z-Dipeptidester ebenfalls in einer Ausbeute von 0„15 mmol/g Harz»
Bei einer zweiten Synthese des polymeren Ketosulfons kann die Belegung mit aktiven Gruppen verbessert werden- Das Harz 4. ergibt mit Boc-Val-OH und DCC in DMP einen polymeren aktivierten Ester 6b, der mit Benzylamin 0o48 mmol Boc-L-Valin-benzylamid/g Harz liefert« Rührt man das Harz (2»3 molarer Überschuß) mit VaI-OMe in ' Methylenchlorid 200 min bei 200C, so kann Boc-Val-OMe in kl % Ausbeute isoliert werden, nach Schmp, OR und NMR identisch mit der authentischen Verbindung-
Darstellung des polymeren aktivierten Carbonats 5
1) Polymeres Benzylsulfid 2
Zur Lösung von 2.3 g Natrium in 200 ml Äthanol gibt man 25 g Merrifield-Harz (Merck-Schuchardt) und 12 ml Benzy!mercaptan und rührt vorsichtig mit einem KPG-Rührer„ Nach 20 - 40 h bei 70°C filtriert man das Harz ab und wäscht es nacheinander mit Methanol, Wasser, Eisessig, Wasser und Methanol. Es wird bei 80 - 1000C an der ölpumpe getrocknet» Schwefelgehalt: 4„36 %\ Chlorgehalt: 0.29 %o
2) Polymeres Benzylsulfon 3
Zu 40 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml Methylenchlorid gibt man unter Eiskühlung vorsichtig 40 ml 30-prozo H2O30 Nach Zusatz von 15 g Harz 2 wird 10 - 15 h bei 20°C gerührt, anschließend
- 22 -
70985170120
0»Z0 32 0?β
das Harz abfiltriert, nacheinander mit Methylenchlorid, Wasser und Methanol gewaschen und bei 80 - 1000C an der ölpumpe getrocknet»
IR (KBr): intensive Banden bei 1320 und 1120 cm"1 (-SO2-). Schwefelgehalt: 3.,9O %a
3) Polymeres Ketosulfon 4.
Zur Lösung von 2 g Natrium in 400 ml Äthanol gibt man 40 ml Oxalsäure-diäthylester und 10 g Harz 3° Das Gemisch wird 3 Tage unter Rückfluß erhitzt, wobei sich die Lösung braun färbte» Anschließend wird das Harz abfiltriert, nacheinander mit Äthanol (5 x 100 ml), Wasser (10 χ 100), Eisessig (5 x 100), Wasser (5 χ 100) und Methanol (5 x 100) gewaschen und mehrere h an der ölpumpe bei 80 - 1000C getrocknet» Um einen vollständigen Umsatz zu erzielen, wird das so erhaltene Harz nochmals mit Oxalsäure-diäthylester kondensiert»
IR (KBr): charakteristische Banden bei 1715 und 1495 cm" , deren Intensität nach der zweiten Kondensation zunimmt» Schwefelgehalts 3=68 %o
4) Polymeres aktiviertes Carbonat 5
Zu 8 g polymerem Ketosulfon 4. in 100 ml Chloroform und 5 ml Pyridin werden 2 - 5 ml Phosgen gegeben» Man rührt ca0 5 h, saugt das Harz ab und extrahiert es zur Entfernung des PyridinhydroChlorids in einem Soxhlet mit phosgenhaltigem Chloroform (Aceton-Trockeneis-Kühler!)» Das Harz wird bei 60°C an der ölpumpe getrocknet» IR (KBr): 1888 cm"1 (-0-CO-O-).
Verwendung der Polymeren 4. und 5 zu Amid- und Peptidsynthesen
5) Polymerer aktivierter Ester des Z-L-Valins 6.3
a) aus Harz 5: Man rührt 5 g polymeres aktiviertes Carbonat 5 mit I»25 g Z-VaI-OH und 1.ml Pyridin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran 12 h bei 200C, Das Harz wird abfiltriert, mit THP gewaschen und bei 6O0C an der ölpumpe getrocknet» Unumgesetztes Z-VaI-OH kann nach Eindampfen der Reaktioris- und Waschlösungen zurückgewonnen werden»
- 23 709851/0120
O0 Zo 52 0^6
b) aus Harz Ü: 5g polymeres Ketosulfon 4 werden mit 2»51 g Z-VaI-OH und 2»06 g Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml DMF 2 h bei 00C und 3 h bei 20°C gerührte Man filtriert das Harz ab, wäscht es gut mit Methanol und trocknet es an der ölpumpe bei 60°C Die auf beiden Wegen erhaltenen Harze 6a zeigten das gleiche IR-Spektrum„
6) Synthese von Z-L-Valin-benzylamid
3 g des unter a) erhaltenen aktivierten Esters 6a werden mit 0.5 g Benzylamin in 40 ml Chloroform 2 h bei 20°C gerührt» Man filtriert das Harz ab, wäscht gut mit Chloroform und erhält nach Ausschütteln der Filtrate mit η HCl, Sodalösung und Wasser nach Trocknen und Eindampfen 0„150 g Z-Val-benzylamid, identisch mit einem authentischen Vergleichspräparat„ Daraus ergibt sich eine Belegung von Oo15 mmol Z-Val-OH/g Harz ßa» Das IR-Spektrum des nach der Umsetzung getrockneten Harzes stimmt mit dem von 4 überein»
7) Z-VaI-OMe
5 ο 61 g des nach Vorschrift 5b) erhaltenen Harzes 6a werden in 1IO ml Chloroform mit 0„50 ml Pyridin und 0» 350 g L-Valinmethylesterhydrochlorid 130 min gerührt» Man filtriert ab, wäscht das Harz mit 200 ml Chloroform und arbeitet wie beim vorigen Beispiel auf» Ausbeute O0300 g Z-VaI-VaI-OMe, Rohschmelzpunkt 120°C, nach IR- und NMR-Spektrum identisch mit dem authentischen Vergleichspräparat O
8) Polymerer aktivierter Ester des Boc-L-Valins 6b.
10 g Harz 4, +) 6,5 g Boc-Val-OH und 6»2 g DCC wurden in 30 ml Dimethylformamid 2 h bei O0C und anschließend noch 3 h bei 200C gerührt ο Man filtriert das Harz ab, wäscht es gut mit Methanol nach und trocknet es bei 60 an der ölpumpe.
+) andere Charge Harz als zur Darstellung von 6a verwendet»
9) Boc-L-Valin-benzylamid
2,22 g polymerer aktivierter Ester 6k werden in 30 ml Chloroform mit 1 g Benzylamin 15 min» gerührt» Man filtriert ab, wäscht das Harz mit Chloroform und schüttelt die vereinigten Filtrate nacheinander mit 0»5 η HCl, Sodalösung und Wasser aus ο Nach Trocknen
- 24 709851/0120
O.Z. 32 036
und Eindampfen Ausbeute O0323 g, identisch mit einer authentischen Probe. Daraus ergibt sich ein Gehalt von 0.48 mmol Boc-Val-OH/g Harz £b.
10) Boc-Val-VaI-OMe
7.5 g polymerer aktivierter Ester 6b (3.5 mmol Boc-Val-OH) werden mit Ο«250 g L-Valin-methylesterhydrochlorid (1.5 mmol) in 100 ml absolutem Methylenchlorid gerührt. Nach Zugabe von 3 nil Triäthylamin und 1 ml Pyridin läßt man noch 200 min rühren. Die Filtrate werden nacheinander mit 0.5 η HCl0 Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und i» Vak. eingedampfte Nach Umkristallisation aus Äther/Petroläther resultieren 0.200 g Boc-Val-Val-OMe (Ausbeute 41 %, bezogen auf das eingesetzte L-Valin-methylesterhydrochlorid). Schmp. 159 - 161°, Lit. 165 - l66°C0
- 25 709851/0120

Claims (8)

  1. o„z„ 32 036
    Patentansprüche
    Cyclische Ester des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-thiophen-l,ldioxid der Formel (1)
    Y 65 65
    0 0
    \ \ Il Il \
    in der X für V=O, >C=S oder -C-C- und Y für \S02 oder \c=0 stehen. '
  2. 2. 3,1t-Carbonyl-dioxy-2J5"~diphenyl-thiophen-l,l-dioxido
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), dadurch gekennzeichnet , daß man 3,M-Dihydroxy-2,5-diphenylthiophen-l,l-dioxid oder 3,^-Dihydroxy-2s5~diphenyl-cyclopentadienon mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, Thiokohlensäure oder Oxalsäure in einem inerten aprotischen Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt»
  4. Μ» Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurederivat Phosgen, Thiophosgen oder Oxalylchlorid verwendet O
  5. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Carbonyldioxy-2,5-diphenylthiophen-l,l-dioxid nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet , daß man 3,4-Dihydroxy-2J5-diphenyl-thiophen-1,1-dioxid mit Phosgen in einem aprotischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt„
  6. 6. Verwendung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen als Phosgen, Thiophosgen oder Oxalylchlorid in fester Form»
    - 26 7098 51/0120
    ORIGINAL INSPECTED
    - ί*6 - O0Z0 32
  7. 7. Verwendung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen als Acylüberträger, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung des Anspruchs 1 mit einer Carbonsäure in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt und den erhaltenen aktivierten Ester mit einem Nucleophil reagieren läßt.
  8. 8. Verwendung von 3,i}-Carbonyldioxi-2,5-diphenyl-thiophen-l,ldioxid gemäß Anspruch 7 als Acy!Überträger«
    BASF Aktiengesellschaft
    709851/0120
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