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Die
Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von
N-Carboxyanhydriden aus den entsprechenden Aminosäuren und
Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen.
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N-Carboxyanhydride
(Abkürzung
NCA), die aus α-, β- oder γ-Aminosäuren erhalten
werden, sind wegen der Aktivierung ihrer Säure-Funktion sehr nützliche
Verbindungen. Sie ermöglichen
in der Tat die Umsetzung dieser Säure-Funktion mit jeder nukleophilen
Einheit. So ist der Erhalt der Amid-Funktion durch Umsetzung mit
einer Amin-Funktion erleichtert. Aus diesem Grund polymerisieren
sie leicht und werden zur Bildung von Peptiden verwendet. Die Ester-Bindung
wird durch Umsetzung mit einem Alkohol ebenfalls leicht geschaffen.
Sie sind auch interessant, wenn man eine Säure-Funktion reduzieren möchte.
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Für die Herstellung
von N-Carboxyanhydriden sind mehrere Verfahren bekannt. Eines der
geläufigsten und
direktesten ist das Verfahren, gemäß dem man eine Aminosäure oder
ihr Hydrochlorid mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in einem
Lösungsmittelmedium
reagieren lässt.
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Beispielsweise
beschreibt die Anmeldung
GB 10
38 913 ein Syntheseverfahren für N-Carboxyanhydride, in dem
die in einem Lösungsmittel
suspendierte α-Aminosäure mit
Phosgen reagiert, dann das Lösungsmittel
der Destillation abdestilliert wird.
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Das
allgemeine Reaktionsschema mit Phosgen ist das folgende:
worin
R den Hauptrest der α-, β- oder γ-Aminosäure darstellt
und R' ein Wasserstoffatom
oder den Rest der sekundären
Aminogruppe der Aminosäure
darstellt, wobei R' einen
Ring mit R bilden kann.
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Man
stellt fest, dass sich außer
dem N-Carboxyanhydrid auch Chlorwasserstoffsäure in großer Menge, d.h. 2 Mol pro Mol
NCA, bildet. Chlorwasserstoffsäure
ist sehr reaktiv. Ihre Anwesenheit im Medium bringt Nebenreaktionen
und das Auftreten von chlorierten Nebenprodukten mit sich. Diese
chlorierten Verunreinigungen, die in den NCA-Produkten verbleiben,
sind sowohl mit Bezug auf die Qualität als auch mit Bezug auf die Ausbeute
sehr unerwünscht.
In der Tat stören
sie die Polymerisationsreaktion der NCA sehr. Damit diese Polymerisation
vernünftig
bewirkt wird, ist es erforderlich, dass die Menge an chlorierten
Verbindungen, die in den NCA-Monomeren enthalten sind, ausreichend
gering ist. So muss der Gehalt an hydrolysierbarem Chlor im Allgemeinen
unter 0,05 Gew.-% liegen.
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Nun
ist es gemäß den bekannten
Verfahren, wenn die Reaktion ohne Anwesenheit einer basischen Verbindung
bewirkt wird, schwierig, auf reproduzierbare Weise einen so geringen
Gehalt an hydrolysierbarem Chlor zu erhalten. Andererseits wird,
wenn man eine basische Verbindung zur Neutralisation von Chlorwasserstoffsäure dazugibt,
die in diesem Stadium nicht erwünschte
Polymerisation von NCA aktiviert, und es besteht das Risiko, dass
sie im Medium stattfindet.
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Darüber hinaus
ist eine der anderen Schwierigkeiten der früheren Verfahren die Wahl des
Lösungsmittels.
Es wurde in der Tat festgestellt, dass in Lösungsmitteln wie aliphatischen
Estern, wie Ethylacetat, oder aprotischen apolaren Lösungsmitteln,
wie Dichlormethan oder Toluol, die Bildungsreaktion von NCA im Allgemeinen
sehr langsam und unvollständig
ist. In einem Lösungsmittel
der Ether-Familie, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ist die Reaktion
rascher, aber diese Lösungsmittel
sind gegenüber
Phosgen und Chlorwasserstoffsäure
nicht vollständig
inert, was andere Verunreinigungen erzeugt.
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Es
besteht demzufolge ein Bedarf, das bestehende Verfahren, in dem
die Aminosäure
direkt mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen umgesetzt wird, zu
verbessern, um NCA mit besseren Ausbeuten und verbesserter Reinheit
zu erhalten, insbesondere so, dass sie einen Gehalt an hydrolysierbarem
Chlor unter 0,05 % besitzen. Die Verringerung der Reaktionsdauer
in den inertesten Lösungsmitteln
war ebenso sehr wünschenswert.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
erfüllt
diesen Bedarf. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass zur
Herstellung von N-Carboxyanhydriden die Umsetzung der entsprechenden α-, β- oder γ-Aminosäure oder
eines ihrer Salze mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in einem
Lösungsmittelmedium
zumindest zum Teil bei einem Druck unterhalb von 1000 mBar (105 Pa) durchgeführt wird.
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Dieses
neue Verfahren gestattet, die Probleme zu lösen, die bei der Durchführung der
Verfahren gemäß dem Stand
der Technik auftraten. Ein Teil der Chlorwasserstoffsäure wird
so aus dem Reaktionsmedium im Maße ihrer Bildung eliminiert.
Die zahlreichen Nebenreaktionen, die sie hervorrief, werden unterdrückt und als
Folge auch das Auftreten von störenden
Verunreinigungen. Darüber
hinaus ist die Verschiebung des Reaktionsgleichgewichts im Sinn
des Erhalts des gewünschten
NCA ebenfalls begünstigt,
und die Reaktionskinetik ist dann beschleunigt.
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Man
hat auch gefunden, dass im Fall der Umwandlung von Aminosäuren, deren
Amin-Funktion sekundär
ist, die Durchführung
der Reaktion unter diesem verringerten Druck die Zugabe eines tertiären Amins,
wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin, zu das Medium überflüssig machte.
Ein derartiges Amin wurde bis jetzt vom Fachmann vor allem als notwendig
erachtet, um die Cyclisierung ausgehend vom Carbamoylchlorid zu bewirken,
das sich zuallererst als Zwischenprodukt im Medium bildet.
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Die
Abwesenheit eines zusätzlichen
Reagens vereinfacht darüber
hinaus die Verfahren der Abtrennung und Gewinnung der Produkte.
Das Verfahren ist auch aus diesem Grund wirtschaftlicher.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
gestattet es, die N-Carboxyanhydride des größten Teils der α-Aminosäuren und
ihrer Derivate, cyclisch oder nicht, natürlich oder synthetisch, deren
Amin-Funktion primär
oder sekundär
ist, und insbesondere von all jenen zu erhalten, von denen bereits
bekannt ist, dass sie mit Phosgen, Diphosgen und/oder Triphosgen
reagieren.
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Gleichermaßen ist
es sehr nützlich,
um die N-Carboxyanhydride von β-
und γ-Aminosäuren und
ihren Derivaten mit primärer
oder sekundärer
Amin-Funktion zu erhalten. Man ist in der Tat der Meinung, dass
diese Verbindungen gemäß den früheren Verfahren
schwierig herzustellen sind.
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Die
Aminosäuren,
die als Ausgangsverbindungen verwendet werden, sind vorzugsweise
die α-, β- oder γ-Aminosäuren, deren α-, β- und γ-Kohlenstoff(e),
je nach Fall, die zwischen der reaktiven Säuregruppe und der reaktiven
Aminogruppe liegen, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl kohlenwasserstoff-Kette
bilden, welche insgesamt oder teilweise in einem linearen oder verzweigten,
substituierten oder unsubstituierten Alkylrest und/oder in einem
substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Heteroalkylcyclus eingeschlossen sein
kann. Die Substituenten sind die Gruppen oder Atome, die man gewöhnlich in
Aminosäuren
antrifft, wie z.B. Hydroxy-, Carboxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkyldithio-,
Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkyloxy-,
Aryloxygruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Amino-,
Guanidino- oder Amidogruppe, die mit Alkylgruppen substituiert sind
oder nicht.
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Genauer
umfassen die Alkylgruppen in den in Betracht gezogenen Aminosäuren 1 bis
7 Kohlenstoffatome und sind durch die vorstehend angegebenen Substituenten
substituiert oder nicht. Die Arylgruppen sind nicht substituiert
oder mit Substituenten substituiert, die aus Halogenatomen, wie
Fluor, Chlor, Brom oder Iod, oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aryl-,
Mercapto-, Alkylthio-, Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-,
Dialkylamino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen ausgewählt sind.
Wenn sie vorliegen, liegen diese Substituentengruppen spezieller
in einer Anzahl von eins bis drei vor. Die Arylgruppen sind insbesondere
ein substituierter oder unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest.
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Die
Cycloalkylgruppen bestehen aus substituierten oder unsubstituierten
Cyclen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die Heterocyclen, die substituiert
oder unsubstituiert sein können,
sind Cycloalkyl- oder
Arylgruppen, die in dem Cyclus mindestens ein Heteroatom umfassen,
das aus dem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ausgewählt ist.
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Die
Substituenten der Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylgruppen sind
aus den vorstehend für
die Alkyl- und Arylreste angegebenen Substituenten ausgewählt. Die
Substituenten der Heteroarylgruppen sind aus den für die Arylgruppen
angegebenen Substituenten ausgewählt.
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Die
Heteroarylgruppen sind vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituiert
2- oder 3-Furanyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-,
4-Imidazolyl- und 3-Indolylgruppe.
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Die
Aminosäuren
können
in ihren verschiedenen Formen und, insbesondere wenn sie ein oder
mehrere asymmetrische Kohlenstoffe besitzen, in ihren verschiedenen
enantiomeren Formen, Mischungen, entweder racemischen oder von Diastereomeren,
oder auch in Form von reinen Stereoisomeren vorliegen.
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Wenn
der Aminosäurerest
andere funktionelle Gruppen als die den Anhydridcyclus bildende
Aminogruppe und Säuregruppe
enthält,
welche unter den Verfahrensbedingungen reagieren können, maskiert
man sie auf bekannte Weise mit Schutzgruppen.
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Die
reaktive Aminogruppe kann eine primäre oder sekundäre Aminogruppe
sein. Dementsprechend kann das Stickstoffatom einen substituierten
oder unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen
oder Arylrest tragen, wie es bei der Klasse von Aminen üblich ist.
Insbesondere kann dieser Rest durch die vorstehend als Substituenten
angeführten
Gruppen substituiert sein.
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Der
Rest der Aminogruppe kann auch, wie vorstehend angegeben, mit dem
Rest des Aminosäurerestes
einen unsubstituierten oder substituierten Cyclus bilden, wie beispielsweise
in Prolin.
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Wenn
der Rest der Aminogruppe reaktive Gruppen umfasst, schützt man
sie auf klassische Weise.
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Als
Rest dieser Aminogruppe kann man insbesondere Alkyl-, Cycloalkyl-
oder Aralkylgruppen anführen,
die unsubstituiert oder beispielsweise durch Gruppen substituiert
sind, wie sie im US-Patent Nr. 4,686,295 für neue NCA beschrieben sind,
die mittels Phosgen gebildet wurden, und insbesondere durch eine
oder mehrere Gruppen substituiert sind, die aus Alkoxycarbonyl-,
Aryloxycarbonyl- und Aralkyloxycarbonyl-Gruppen ausgewählt sind.
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Als
Beispiele für
Aminosäuren
kann man die geläufigsten
Aminosäuren
anführen,
wie Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Serin,
Threonin, Lysin, δ-Hydroxylysin,
Arginin, Ornithin, Asparaginsäure,
Asparagin, Glutaminsäure,
Glutamin, Cystein, Cystin, Methionin, Tyrosin, Thyroxin, Prolin,
Hydroxyprolin, Tryptophan, Histidin und deren Derivate.
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Anstelle
der Aminosäure
kann man eines ihrer Salze als Ausgangsverbindung verwenden. Unter
Salzen der Aminosäure
versteht man die Salze, die durch Reaktion der Aminogruppe mit organischen
oder Mineralsäuren
erhalten werden, wie z.B. die Sulfate, Acetate, Toluolsulfonate,
Methansulfonate und vorzugsweise die Hydrohalogenide, insbesondere
das Hydrochlorid und Hydrobromid.
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Die
Hydrochloride sind die bevorzugten Salze.
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Das
Verfahren eignet sich gut, um die N-Carboxyanhydride von Aminosäuren wie
N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)alanin, Leucin, Alanin, N-Trifluoracetyllysin,
den γ-Benzylester
oder den γ-Methylester von Glutaminsäure zu erhalten.
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Für die Durchführung des
Verfahrens können
das Phosgen, Diphosgen und/oder Triphosgen mit der Aminosäure umgesetzt
werden, um den N-Carboxyanydrid-Cyclus zu bilden. Phosgen ist die
bevorzugte Verbindung.
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Mit
Bezug auf die Aminosäure
ist kein großer Überschuss
von Phosgen erforderlich. So gibt man vorzugsweise etwa 1 bis 3
Mol Phosgen pro Mol Aminosäure
oder ihres Salzes zu.
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Diphosgen
oder Triphosgen werden in entsprechender Menge zugesetzt, um die
gleichen Verhältnisse Phosgen/Aminosäure zu erhalten.
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Die
Umsetzung kann in einem aprotischen und polaren Lösungsmittel
durchgeführt
werden. Ether, insbesondere Tetrahydrofuran und Dioxan, können verwendet
werden, aber vorzugsweise wählt
man ein Lösungsmittel,
das der Familie der aliphatischen Ester angehört.
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Aprotische
und apolare Lösungsmittel,
die der Familie der aliphatischen oder aromatischen, chlorierten
oder nicht-chlorierten Kohlenwasserstoffe angehören, z.B. Dichlormethan oder
Toluol, können
ebenfalls verwendet werden.
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Lösungsmittel,
die der Familie der Ester oder Kohlenwasserstoffe angehören, weisen
den Vorteil auf, nicht mit Phosgen oder Chlorwasserstoffsäure zu reagieren.
Ihre Verwendung ist demgemäß vorteilhaft.
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Die
Alkylacetate sind gut geeignet, und insbesondere Ethylacetat.
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Erfindungsgemäß wird die
Umsetzung zumindest teilweise bei einem Druck unterhalb von 1000
mBar (105 Pa) und insbesondere unterhalb
oder gleich 960 mBar (96·103 Pa) durchgeführt.
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Wenn
das Lösungsmittel
ein Kohlenwasserstoff ist, wird der Druck spezieller aus einem Bereich
von 50 bis 960 mBar ausgewählt.
Wenn das Lösungsmittel
Ethylacetat oder ein Kohlenwasserstoff ist, wird der Druck bevorzugt
aus einem Bereich von 800 bis 960 mBar ausgewählt.
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Die
Temperatur der Reaktion ist im Allgemeinen die übliche Temperatur zwischen
0 °C und
120 °C oder
gleich diesen Werten und vorzugsweise zwischen etwa 40 °C und etwa
90 °C einschließlich. Vorzugsweise
wird die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
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Einer
der Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahren
ist, dass die Reaktionsdauer verkürzt ist und mit Bezug auf jene
des Standes der Technik sogar zur Hälfte verringert werden kann,
insbesondere in Lösungsmitteln
wie Estern. Da diese letztgenannten Lösungsmittel außerdem preiswerter
sind, bringt die Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens
aus diesem Grund eine reale Wirtschaftlichkeit mit sich.
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Wenn
die Reaktion beendet ist, werden die Produkte gemäß klassischen
Verfahren isoliert. Phosgen und Lösungsmittel werden im Allgemeinen
durch Destillation unter sehr geringem Druck entfernt. Die erhaltene NCA-Ausbeute
nach Kristallisation ist klar verbessert und ist häufig höher als
oder gleich 90 %. Der Gehalt an hydrolysierbarem Chlor liegt unter
0,05 %.
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Demgemäß können die
NCA, die gemäß der Erfindung
hergestellt werden, in zahlreichen Anwendungen, bei denen sehr reine
Produkte gefordert werden, und insbesondere für den Erhalt von pharmazeutischen Produkten
verwendet werden.
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Die
Beispiele, die folgen, erläutern
die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
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BEISPIEL
1: Herstellung
des N-Carboxyanhydrids von Glutaminsäure-γ-benzylester (H-Glu(OBzl)-NCA).
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100
g (0,42 Mol) H-Glu(OBzl)-OH werden in 885 ml Ethylacetat suspendiert.
Man kühlt
die Suspension auf 5 °C
ab, dann führt
man innerhalb 1 Stunde 30 min bei einer Temperatur von 10 °C 90 g (0,91
Mol, 2,16 Äq)
gasförmiges
Phosgen in dieselbe ein.
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Man
bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 60 °C, dann gibt
man das Reaktionsmedium unter verringerten Druck (850–950 mBar)
und lässt
es drei Stunden bei einer Stofftemperatur von 60 °C ruhen. Das
Medium wird nach einer Stunde Ruhe klar.
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Man
führt anschließend eine
Destillation bei etwa 13 mBar durch, um 600 ml einer Mischung von
Ethylacetat und Phosgen abzutrennen. Man gibt in der Wärme 600
ml industrielles Heptan in das verbleibende Medium und kühlt über eine
Stunde auf 0 °C
ab. Das Produkt, das kristallisiert ist, wird abfiltriert und mit
industriellen Heptan gewaschen.
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Nach
Trocknen erhält
man 106 g (Ausbeute: 95,5 %) H-Glu(OBzl)-NCA, dessen Gehalt an hydrolysierbarem
Chlor unter 0,05 % liegt.
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VERGLEICHSBEISPIEL 1:
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Herstellung des N-Carboxyanhydrids
von Glutaminsäure-γ-benzylester
(H-Glu(OBzl)-NCA)
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100
g (0,42 Mol) H-Glu(OBzl)-OH werden in 885 ml Ethylacetat suspendiert.
Man kühlt
die Suspension auf 5 °C
ab, dann führt
man 90 g (0,91 Mol, 2,16 Äq)
gasförmiges
Phosgen ein.
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Man
erwärmt
das Reaktionsmedium auf 60 °C.
Die Reaktion verläuft
langsam. Das Reaktionsmedium muss 6 Stunden lang bei dieser Temperatur
ruhen gelassen werden, anstelle von 3 Stunden im vorangehenden Beispiel.
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Man
destilliert anschließend
wie vorstehend, um 600 ml einer Mischung von Ethylacetat und Phosgen abzutrennen.
Man gibt in das verbleibende Medium in der Wärme 600 ml industrielles Heptan
und kühlt
es über 2
Stunden auf –10 °C ab. Das
Produkt, das kristallisiert ist, wird abfiltriert und mit industriellem
Heptan gewaschen.
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Nach
Trocknen erhält
man 88 g H-Glu(OBzl)-NCA, dessen Gehalt an hydrolysierbarem Chlor
0,13 % beträgt.
Die Ausbeute beträgt
nur 74,6 %.
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BEISPIEL
2: Herstellung
des N-Carboxyanhydrids von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)alanin
(EPAL-NCA).
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In
einen thermostatisierten 1 Liter-Reaktor, der zuvor mit Stickstoff
inert gemacht wurde, führt
man 350 ml wasserfreies Ethylacetat, dann 42 g (0,15 Mol, 1 Äquivalent)
N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)alanin (EPAL) ein. In die erhaltene,
mechanisch gerührte
Suspension führt
man dann innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen
10 °C und
28 °C einschließlich 6
g (0,165 Mol, 1,1 Äquvialente/EPAL)
gasförmige wasserfreie
Chlorwasserstoffsäure
ein, um das Hydrochlorid von EPAL zu bilden.
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Man
gibt anschließend
innerhalb von 1 Stunde 30 g (0,3 Mol, 2 Äquivalente/EPAL) gasförmiges Phosgen
in das Reaktionsmedium. Man erwärmt
anschließend
das Medium auf 60 °C
und verringert den Druck bis auf etwa 800 mBar, um am Rückfluss
des Ethylacetats zu sein. Man hält
diese Bedingungen über
3 Stunden bei. Man stellt dann durch HPLC-Analyse fest, dass in
dem Reaktionsmedium kein EPAL mehr vorliegt.
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Man
beseitigt den Überschuss
an Phosgen, verbleibender Chlorwasserstoffsäure und trennt das Ethylacetat
ab, indem man den Druck bis auf etwa 13 mBar (1,3 kPa) absenkt.
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Man
gibt anschließend
200 ml Diisopropylether in das konzentrierte Reaktionsmedium und
kühlt auf 0–5 °C ab. Das
EPAL-NCA kristallisiert. Man gewinnt es durch Filtration unter Stickstoffatmosphäre.
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Nach
Trocknen unter Vakuum bei einer Temperatur von 20 bis 25 °C erhält man 41,2
g EPAL-NCA (weißer
Festkörper)
mit einer hohen Reinheit von 99,7 %, bestimmt durch HPLC, dessen
Gehalt an hydrolysierbarem Chlor unter 0,05 % liegt. Die Ausbeute
beträgt
90 %.
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VERGLEICHSBEISPIEL 2:
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Herstellung des N-Carboxyanhydrids
von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)alanin (EPAL-NCA).
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Man
verwendet die gleichen Mengen an Verbindungen wie im vorangehenden
Beispiel und verfährt auf
die gleiche Weise und unter den gleichen Bedingungen, mit Ausnahme
des Drucks der Reaktion, der nicht verringert wird und normaler
Atmosphärendruck
verbleibt.
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Nach
achtstündiger
Umsetzung bei 60 °C
verbleiben 3,73 Gew.-% EPAL, die nicht reagiert haben, noch in dem
Reaktionsmedium, und man beobachtet keine weitere Umwandlung mehr.
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BEISPIEL
3: Herstellung
des N-Carboxyanhydrids von Alanin (H-Ala-NCA).
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25
g (0,285 Mol) Alanin (H-Ala-OH) werden in 220 ml Ethylacetat suspendiert.
Man führt
anschließend innerhalb
von 1 Stunde 30 min bei einer Temperatur von 10 °C 70,5 g (0,71 Mol, 2,5 Äq) gasförmiges Phosgen in
die Suspension ein.
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Man
erwärmt
das Reaktionsmedium auf 55 °C,
dann gibt man es unter verringerten Druck (850–950 mBar) und man lässt es so
6 Stunden bei einer Stofftemperatur von 55 °C ruhen. Nach dreistündiger Ruhe
wird es klar.
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Man
destilliert anschließend
unter einem sehr geringen Druck, um 200 ml einer Mischung von Ethylacetat
und Phosgen abzutrennen.
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Man
gibt dann in der Wärme
zu dem verbleibenden Medium 80 ml Toluol und führt eine weitere Destillation
durch, um 78 g einer Mischung von Ethylacetat und Toluol abzutrennen.
Man kühlt
anschließend
das verbleibende Medium über
1 Stunde auf 0 °C
ab. Das Produkt, das kristallisiert ist, wird abfiltriert und mit
39 g kaltem Toluol gewaschen.
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Nach
Trocknen erhält
man 19,4 g (Ausbeute: 59,2 %) H-Ala-NCA, dessen Gehalt an hydrolysierbarem Chlor
unter 0,05 % liegt.