DE60205985T3

DE60205985T3 - Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden von Aminosäuren

Info

Publication number: DE60205985T3
Application number: DE60205985T
Authority: DE
Inventors: Fabrice Cornille; Marc Lebon
Original assignee: Isochem SAS
Current assignee: Isochem SAS
Priority date: 2001-05-31
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2011-03-03
Anticipated expiration: 2022-05-18
Also published as: IL149625A; DE60205985T2; US6603016B2; ES2246381T5; FR2828195B1; ES2246381T3; EP1262480B2; EP1262480A1; CA2387464A1; HUP0201837A2; HUP0201837A3; JP2002371070A; ATE304000T1; HU0201837D0; US20020183551A1; CA2387464C; FR2828195A1; DE60205985D1; EP1262480B1; IL149625A0

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden aus den entsprechenden Aminosäuren und Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen.
N-Carboxyanhydride (Abkürzung NCA), die aus α-, β- oder γ-Aminosäuren erhalten werden, sind wegen der Aktivierung ihrer Säurefunktion sehr nützliche Verbindungen. Sie ermöglichen in der Tat die Umsetzung dieser Säurefunktion mit jeder nukleophilen Einheit. So ist der Erhalt der Amidfunktion durch Umsetzung mit einer Aminfunktion erleichtert. Aus diesem Grund polymerisieren sie leicht und werden zur Bildung von Peptiden verwendet. Die Esterbindung wird durch Umsetzung mit einem Alkohol ebenfalls leicht geschaffen. Sie sind auch interessant, wenn man eine Säurefunktion reduzieren möchte.
Für die Herstellung von N-Carboxyanhydriden sind mehrere Verfahren bekannt. Eines der geläufigsten und direktesten ist das Verfahren, gemäß dem man eine Aminosäure oder ihr Hydrochlorid mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in einem Lösungsmittelmedium reagieren lässt.
Beispielsweise beschreibt die Anmeldung GB 10 38 913 ein Syntheseverfahren für N-Carboxyanhydride, in dem die in einem Lösungsmittel suspendierte α-Aminosäure mit Phosgen reagiert, dann das Lösungsmittel der Reaktion abdestilliert wird.
Das allgemeine Reaktionsschema mit Phosgen ist das folgende:
worin R den Hauptrest der α-, β- oder γ-Aminosäure darstellt und R' ein Wasserstoffatom oder den Rest der sekundären Aminogruppe der Aminosäure darstellt, wobei R' einen Ring mit R bilden kann.
Man stellt fest, dass sich außer dem N-Carboxyanhydrid auch Chlorwasserstoffsäure in großer Menge, d. h. 2 Mol pro Mol NCA, bildet. Chlorwasserstoffsäure ist sehr reaktiv. Ihre Anwesenheit im Medium bringt Nebenreaktionen und das Auftreten von chlorierten Nebenprodukten mit sich. Diese chlorierten Verunreinigungen, die in den NCA-Produkten verbleiben, sind sowohl mit Bezug auf die Qualität als auch mit Bezug auf die Ausbeute sehr unerwünscht. In der Tat stören sie die Polymerisationsreaktion der NCA sehr. Damit diese Polymerisation vernünftig bewirkt wird, ist es erforderlich, dass die Menge an chlorierten Verbindungen, die in den NCA-Monomeren enthalten sind, ausreichend gering ist. So muss der Gehalt an hydrolysierbarem Chlor im Allgemeinen unter 0,05 Gew.-% liegen.
Nun ist es gemäß den bekannten Verfahren, wenn die Reaktion ohne Anwesenheit einer basischen Verbindung bewirkt wird, schwierig, auf reproduzierbare Weise einen so geringen Gehalt an hydrolysierbarem Chlor zu erhalten. Andererseits wird, wenn man eine basische Verbindung zur Neutralisation von Chlorwasserstoffsäure dazugibt, die in diesem Stadium nicht erwünschte Polymerisation von NCA aktiviert, und es besteht das Risiko, dass sie im Medium stattfindet.
Darüber hinaus ist eine der anderen Schwierigkeiten der früheren Verfahren die Wahl des Lösungsmittels. Es wurde in der Tat festgestellt, dass in Lösungsmitteln wie aliphatischen Estern, wie Ethylacetat, oder aprotischen apolaren Lösungsmitteln, wie Dichlormethan oder Toluol, die Bildungsreaktion von NCA im Allgemeinen sehr langsam und unvollständig ist. In einem Lösungsmittel der Ether-Familie, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ist die Reaktion rascher, aber diese Lösungsmittel sind gegenüber Phosgen und Chlorwasserstoffsäure nicht vollständig inert, was andere Verunreinigungen erzeugt.
Es besteht demzufolge ein Bedarf, das bestehende Verfahren, in dem die Aminosäure direkt mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen umgesetzt wird, zu verbessern, um NCA mit besseren Ausbeuten und verbesserter Reinheit zu erhalten, insbesondere so, dass sie einen Gehalt an hydrolysierbarem Chlor unter 0,05% besitzen. Die Verringerung der Reaktionsdauer in den inertesten Lösungsmitteln war ebenso sehr wünschenswert.
Das erfindungsgemäße Verfahren erfüllt diesen Bedarf. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden die Umsetzung der entsprechenden α-, β- oder γ-Aminosäure oder eines ihrer Salze mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in einem Lösungsmittelmedium zumindest zum Teil bei einem Druck unterhalb von 1000 mBar (10⁵ Pa) durchgeführt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren gemäß Anspruch 1.
Dieses neue Verfahren gestattet, die Probleme zu lösen, die bei der Durchführung der Verfahren gemäß dem Stand der Technik auftraten. Ein Teil der Chlorwasserstoffsäure wird so aus dem Reaktionsmedium im Maße ihrer Bildung eliminiert. Die zahlreichen Nebenreaktionen, die sie hervorrief, werden unterdrückt und als Folge auch das Auftreten von störenden Verunreinigungen. Darüber hinaus ist die Verschiebung des Reaktionsgleichgewichts im Sinn des Erhalts des gewünschten NCA ebenfalls begünstigt, und die Reaktionskinetik ist dann beschleunigt.
Man hat auch gefunden, dass im Fall der Umwandlung von Aminosäuren, deren Amin-Funktion sekundär ist, die Durchführung der Reaktion unter diesem verringerten Druck die Zugabe eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin, zu das Medium überflüssig machte. Ein derartiges Amin wurde bis jetzt vom Fachmann vor allem als notwendig erachtet, um die Cyclisierung ausgehend vom Carbamoylchlorid zu bewirken, das sich zuallererst als Zwischenprodukt im Medium bildet.
Die Abwesenheit eines zusätzlichen Reagens vereinfacht darüber hinaus die Verfahren der Abtrennung und Gewinnung der Produkte. Das Verfahren ist auch aus diesem Grund wirtschaftlicher.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, die N-Carboxyanhydride des größten Teils der α-Aminosäuren und ihrer Derivate, cyclisch oder nicht, natürlich oder synthetisch, deren Amin-Funktion primär oder sekundär ist, und insbesondere von all jenen zu erhalten, von denen bereits bekannt ist, dass sie mit Phosgen, Diphosgen und/oder Triphosgen reagieren.
Gleichermaßen ist es sehr nützlich, um die N-Carboxyanhydride von β- und γ-Aminosäuren und ihren Derivaten mit primärer oder sekundärer Amin-Funktion zu erhalten. Man ist in der Tat der Meinung, dass diese Verbindungen gemäß den früheren Verfahren schwierig herzustellen sind.
Die Aminosäuren, die als Ausgangsverbindungen verwendet werden, sind vorzugsweise die α-, β- oder γ-Aminosäuren, deren α-, β- und γ-Kohlenstoff(e), je nach Fall, die zwischen der reaktiven Säuregruppe und der reaktiven Aminogruppe liegen, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylkohlenwasserstoff-Kette bilden, welche insgesamt oder teilweise in einem linearen oder verzweigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest und/oder in einem substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Heteroalkylcyclus eingeschlossen sein kann. Die Substituenten sind die Gruppen oder Atome, die man gewöhnlich in Aminosäuren antrifft, wie z. B. Hydroxy-, Carboxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkyldithio-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkyloxy-, Aryloxygruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Amino-, Guanidino- oder Amidogruppe, die mit Alkylgruppen substituiert sind oder nicht.
Genauer umfassen die Alkylgruppen in den in Betracht gezogenen Aminosäuren 1 bis 7 Kohlenstoffatome und sind durch die vorstehend angegebenen Substituenten substituiert oder nicht. Die Arylgruppen sind nicht substituiert oder mit Substituenten substituiert, die aus Halogenatomen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aryl-, Mercapto-, Alkylthio-, Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen ausgewählt sind. Wenn sie vorliegen, liegen diese Substituentengruppen spezieller in einer Anzahl von eins bis drei vor. Die Arylgruppen sind insbesondere ein substituierter oder unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest.
Die Cycloalkylgruppen bestehen aus substituierten oder unsubstituierten Cyclen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die Heterocyclen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, sind Cycloalkyl- oder Arylgruppen, die in dem Cyclus mindestens ein Heteroatom umfassen, das aus dem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ausgewählt ist.
Die Substituenten der Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylgruppen sind aus den vorstehend für die Alkyl- und Arylreste angegebenen Substituenten ausgewählt. Die Substituenten der Heteroarylgruppen sind aus den für die Arylgruppen angegebenen Substituenten ausgewählt.
Die Heteroarylgruppen sind vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituiert 2- oder 3-Furanyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, 4-Imidazolyl- und 3-Indolylgruppe.
Die Aminosäuren können in ihren verschiedenen Formen und, insbesondere wenn sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe besitzen, in ihren verschiedenen enantiomeren Formen, Mischungen, entweder racemischen oder von Diastereomeren, oder auch in Form von reinen Stereoisomeren vorliegen.
Wenn der Aminosäurerest andere funktionelle Gruppen als die den Anhydridcyclus bildende Aminogruppe und Säuregruppe enthält, welche unter den Verfahrensbedingungen reagieren können, maskiert man sie auf bekannte Weise mit Schutzgruppen.
Die reaktive Aminogruppe kann eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sein. Dementsprechend kann das Stickstoffatom einen substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder Arylrest tragen, wie es bei der Klasse von Aminen üblich ist. Insbesondere kann dieser Rest durch die vorstehend als Substituenten angeführten Gruppen substituiert sein.
Der Rest der Aminogruppe kann auch, wie vorstehend angegeben, mit dem Rest des Aminosäurerestes einen unsubstituierten oder substituierten Cyclus bilden, wie beispielsweise in Prolin.
Wenn der Rest der Aminogruppe reaktive Gruppen umfasst, schützt man sie auf klassische Weise.
Als Rest dieser Aminogruppe kann man insbesondere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen anführen, die unsubstituiert oder beispielsweise durch Gruppen substituiert sind, wie sie im US-Patent Nr. 4,686,295 für neue NCA beschrieben sind, die mittels Phosgen gebildet wurden, und insbesondere durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, die aus Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und Aralkyloxycarbonyl-Gruppen ausgewählt sind.
Als Beispiele für Aminosäuren kann man die geläufigsten Aminosäuren anführen, wie Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Serin, Threonin, Lysin, δ-Hydroxylysin, Arginin, Ornithin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Cystein, Cystin, Methionin, Tyrosin, Thyroxin, Prolin, Hydroxyprolin, Tryptophan, Histidin und deren Derivate.
Anstelle der Aminosäure kann man eines ihrer Salze als Ausgangsverbindung verwenden. Unter Salzen der Aminosäure versteht man die Salze, die durch Reaktion der Aminogruppe mit organischen oder Mineralsäuren erhalten werden, wie z. B. die Sulfate, Acetate, Toluolsulfonate, Methansulfonate und vorzugsweise die Hydrohalogenide, insbesondere das Hydrochlorid und Hydrobromid.
Die Hydrochloride sind die bevorzugten Salze.
Das Verfahren eignet sich gut, um die N-Carboxyanhydride von Aminosäuren wie N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)alanin, Leucin, Alanin, N-Trifluoracetyllysin, den γ-Benzylester oder den γ-Methylester von Glutaminsäure zu erhalten.
Für die Durchführung des Verfahrens können das Phosgen, Diphosgen und/oder Triphosgen mit der Aminosäure umgesetzt werden, um den N-Carboxyanydrid-Cyclus zu bilden. Phosgen ist die bevorzugte Verbindung.
Mit Bezug auf die Aminosäure ist kein großer Überschuss von Phosgen erforderlich. So gibt man vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol Phosgen pro Mol Aminosäure oder ihres Salzes zu.
Diphosgen oder Triphosgen werden in entsprechender Menge zugesetzt, um die gleichen Verhältnisse Phosgen/Aminosäure zu erhalten.
Die Umsetzung kann in einem aprotischen und polaren Lösungsmittel durchgeführt werden. Man wählt ein Lösungsmittel, das der Familie der aliphatischen Ester angehört.
Lösungsmittel, die der Familie der Ester angehören, weisen den Vorteil auf, nicht mit Phosgen oder Chlorwasserstoffsäure zu reagieren. ihre Verwendung ist demgemäß vorteilhaft.
Erfindungsgemäß wird die Umsetzung zumindest teilweise bei einem Druck unterhalb von 1000 mBar (10⁵ Pa) und insbesondere unterhalb oder gleich 960 mBar (96·10³ Pa) durchgeführt.
Das Lösungsmittel ist Ethylacetat und der Druck wird aus einem Bereich von 800 bis 960 mBar ausgewählt.
Die Temperatur der Reaktion ist im Allgemeinen die übliche Temperatur zwischen 0°C und 120°C oder gleich diesen Werten und vorzugsweise zwischen etwa 40°C und etwa 90°C einschließlich.
Vorzugsweise wird die Umsetzung unterwasserfreien Bedingungen durchgeführt.
Einer der Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahren ist, dass die Reaktionsdauer verkürzt ist und mit Bezug auf jene des Standes der Technik sogar zur Hälfte verringert werden kann, insbesondere in Lösungsmitteln wie Estern. Da diese letztgenannten Lösungsmittel außerdem preiswerter sind, bringt die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens aus diesem Grund eine reale Wirtschaftlichkeit mit sich.
Wenn die Reaktion beendet ist, werden die Produkte gemäß klassischen Verfahren isoliert. Phosgen und Lösungsmittel werden im Allgemeinen durch Destillation unter sehr geringem Druck entfernt.
Die erhaltene NCA-Ausbeute nach Kristallisation ist klar verbessert und ist häufig höher als oder gleich 90%. Der Gehalt an hydrolysierbarem Chlor liegt unter 0,05%.
Demgemäß können die NCA, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, in zahlreichen Anwendungen, bei denen sehr reine Produkte gefordert werden, und insbesondere für den Erhalt von pharmazeutischen Produkten verwendet werden.
Die Beispiele, die folgen, erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. BEISPIEL 1: Herstellung des N-Carboxyanhydrids von Glutaminsäure-γ-benzylester (H-Glu(OBzl)-NCA).
100 g (0,42 Mol) H-Glu(OBzl)-OH werden in 885 ml Ethylacetat suspendiert. Man kühlt die Suspension auf 5°C ab, dann führt man innerhalb 1 Stunde 30 min bei einer Temperatur von 10°C 90 g (0,91 Mol, 2,16 Äq) gasförmiges Phosgen in dieselbe ein.
Man bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 60°C, dann gibt man das Reaktionsmedium unter verringerten Druck (850–950 mBar) und lässt es drei Stunden bei einer Stofftemperatur von 60°C ruhen. Das Medium wird nach einer Stunde Ruhe klar.
Man führt anschließend eine Destillation bei etwa 13 mBar durch, um 600 ml einer Mischung von Ethylacetat und Phosgen abzutrennen. Man gibt in der Wärme 600 ml industrielles Heptan in das verbleibende Medium und kühlt über eine Stunde auf 0°C ab. Das Produkt, das kristallisiert ist, wird abfiltriert und mit industriellen Heptan gewaschen.
Nach Trocknen erhält man 106 g (Ausbeute: 95,5%) H-Glu(OBzl)-NCA, dessen Gehalt an hydrolysierbarem Chlor unter 0,05% liegt.
VERGLEICHSBEISPIEL 1:
Herstellung des N-Carboxyanhydrids von Glutaminsäure-γ-benzylester (H-Glu(OBzl)-NCA)
100 g (0,42 Mol) H-Glu(OBzl)-OH werden in 885 ml Ethylacetat suspendiert. Man kühlt die Suspension auf 5°C ab, dann führt man 90 g (0,91 Mol, 2,16 Äq) gasförmiges Phosgen ein.
Man erwärmt das Reaktionsmedium auf 60°C. Die Reaktion verläuft langsam. Das Reaktionsmedium muss 6 Stunden lang bei dieser Temperatur ruhen gelassen werden, anstelle von 3 Stunden im vorangehenden Beispiel.
Man destilliert anschließend wie vorstehend, um 600 ml einer Mischung von Ethylacetat und Phosgen abzutrennen. Man gibt in das verbleibende Medium in der Wärme 600 ml industrielles Heptan und kühlt es über 2 Stunden auf –10°C ab. Das Produkt, das kristallisiert ist, wird abfiltriert und mit industriellem Heptan gewaschen.
Nach Trocknen erhält man 88 g H-Glu(OBzl)-NCA, dessen Gehalt an hydrolysierbarem Chlor 0,13% beträgt. Die Ausbeute beträgt nur 74,6%. BEISPIEL 2: Herstellung des N-Carboxyanhydrids von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)alanin (EPAL-NCA).
In einen thermostatisierten 1 Liter-Reaktor, der zuvor mit Stickstoff inert gemacht wurde, führt man 350 ml wasserfreies Ethylacetat, dann 42 g (0,15 Mol, 1 Äquivalent) N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)alanin (EPAL) ein. In die erhaltene, mechanisch gerührte Suspension führt man dann innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 10°C und 28°C einschließlich 6 g (0,165 Mol, 1,1 Äquvialente/EPAL) gasförmige wasserfreie Chlorwasserstoffsäure ein, um das Hydrochlorid von EPAL zu bilden.
Man gibt anschließend innerhalb von 1 Stunde 30 g (0,3 Mol, 2 Äquivalente/EPAL) gasförmiges Phosgen in das Reaktionsmedium. Man erwärmt anschließend das Medium auf 60°C und verringert den Druck bis auf etwa 800 mBar, um am Rückfluss des Ethylacetats zu sein. Man halt diese Bedingungen über 3 Stunden bei. Man stellt dann durch HPLC-Analyse fest, dass in dem Reaktionsmedium kein EPAL mehr vorliegt.
Man beseitigt den Überschuss an Phosgen, verbleibender Chlorwasserstoffsäure und trennt das Ethylacetat ab, indem man den Druck bis auf etwa 13 mBar (1,3 kPa) absenkt.
Man gibt anschließend 200 ml Diisopropylether in das konzentrierte Reaktionsmedium und kühlt auf 0–5°C ab. Das EPAL-NCA kristallisiert. Man gewinnt es durch Filtration unter Stickstoffatmosphäre.
Nach Trocknen unter Vakuum bei einer Temperatur von 20 bis 25°C erhält man 41,2 g EPAL-NCA (weißer Festkörper) mit einer hohen Reinheit von 99,7%, bestimmt durch HPLC, dessen Gehalt an hydrolysierbarem Chlor unter 0,05% liegt. Die Ausbeute beträgt 90%.
VERGLEICHSBEISPIEL 2:
Herstellung des N-Carboxyanhydrids von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)alanin (EPAL-NCA).
Man verwendet die gleichen Mengen an Verbindungen wie im vorangehenden Beispiel und verfährt auf die gleiche Weise und unter den gleichen Bedingungen, mit Ausnahme des Drucks der Reaktion, der nicht verringert wird und normaler Atmosphärendruck verbleibt.
Nach achtstündiger Umsetzung bei 60°C verbleiben 3,73 Gew.-% EPAL, die nicht reagiert haben, noch in dem Reaktionsmedium, und man beobachtet keine weitere Umwandlung mehr. BEISPIEL 3: Herstellung des N-Carboxyanhydrids von Alanin (H-Ala-NCA).
25 g (0,285 Mol) Alanin (H-Ala-OH) werden in 220 ml Ethylacetat suspendiert. Man führt anschließend innerhalb von 1 Stunde 30 min bei einer Temperatur von 10°C 70,5 g (0,71 Mol, 2,5 Äq) gasförmiges Phosgen in die Suspension ein.
Man erwärmt das Reaktionsmedium auf 55°C, dann gibt man es unter verringerten Druck (850–950 mBar) und man lässt es so 6 Stunden bei einer Stofftemperatur von 55°C ruhen. Nach dreistündiger Ruhe wird es klar.
Man destilliert anschließend unter einem sehr geringen Druck, um 200 ml einer Mischung von Ethylacetat und Phosgen abzutrennen.
Man gibt dann in der Wärme zu dem verbleibenden Medium 80 ml Toluol und führt eine weitere Destillation durch, um 78 g einer Mischung von Ethylacetat und Toluol abzutrennen. Man kühlt anschließend das verbleibende Medium über 1 Stunde auf 0°C ab. Das Produkt, das kristallisiert ist, wird abfiltriert und mit 39 g kaltem Toluol gewaschen.
Nach Trocknen erhält man 19,4 g (Ausbeute: 59,2%) H-Ala-NCA, dessen Gehalt an hydrolysierbarem Chlor unter 0,05% liegt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden durch Umsetzung der entsprechenden α-, β- oder γ-Aminosäure oder eines ihrer Salze, die durch Umsetzung der Aminogruppe mit Säuren erhalten werden, mit Phosgen, Diphosgen und/oder Triphosgen in einem Lösungsmittelmedium, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelmedium Ethylacetat ist und mindestens ein Teil der Umsetzung unter einem Druck bewirkt wird, der aus dem Bereich von 800 bis 960 mbar ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Phosgen bewirkt wird.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn der Aminosäure-Rest andere reaktive Gruppen umfasst als die Säuregruppe und die Aminogruppe, die das Anhydrid bilden, diese geschützt werden.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangs-Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Leucin, Alanin, N-Trifluoracetyllysin, Glutaminsäure-γ-benzylester und -γ-methylester, N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)alanin und deren Salze.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der Aminosäure ein Sulfat, ein Acetat, ein Toluolsulfonat oder ein Methansulfonat ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der Aminosäure ein Hydrohalogenid ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C einschließlich bewirkt wird.