CH647752A5

CH647752A5 - N-alpha-(3-cyano-propanoyl)-aminocarbonsaeure-derivate.

Info

Publication number: CH647752A5
Application number: CH3747/82A
Authority: CH
Inventors: Axel Dr Kleemann; Juergens Dr Martens; Horst Weigel
Original assignee: Degussa
Priority date: 1981-06-19
Filing date: 1982-06-17
Publication date: 1985-02-15
Also published as: DE3124091A1; DE3124091C2; FR2508036B1; FR2508036A1; US4511719A; JPS58951A; JPS616061B2; US4426532A

Description

647 752

2

PATENTANSPRUCH Na-(3-Cyano-propanoyl)-aminocarbonsäure-Derivate der Formel n=c " ch, " ch- - c - n - ch - coor, (i),

^ ^ II I I l

0 r3 r2

worin Rj Wasserstoff, einen Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest, R2 Wasserstoff oder einen der folgenden Reste:

- ch3,- ch(ch3)2, - ch - c2h5, - ch2 - ch(ch3)2,

CHn

- ch2 - ch2 - s - ch3, - ch2

- ch.

- / V o -

-// \N

c - ch,, ii 3 0

-ch-o-c-o - ch.

I II

ch, 0

- / \

- ch- - 0 - c - 0 - c(ch,kr

2 n 3 3

0

- ch- - ch- - ch- - ch- - nh - c - 0 - ch_

2 2 2 2 h 2

J/\

H—n ir— n ch2 -

n n

I I

h ch.

-N [j—IM

ji oder - CH2 - p l|

und R3 Wasserstoff bedeuten oder R2 und R3 zusammen einen unverzweigten Alkylenrest mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bilden.

form oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan oder Te-trahydrofuran; Nitrile, wie Acetonitril; oder aromatische 45 Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, dienen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen —20 und +20 °C, vorzugsweise zwischen —10 und + 10°C.

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch definierten Na-(3-Cyano-propanoyl)-aminocarbonsäure-Derivate der Formel (I).

Die erfindungsgemässen Na-(3-Cyano-propanoyl)-aminocarbonsäure-Derivate der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika, da sie sich durch katalytische Hydrierung der Cyanogruppe leicht in entsprechende Derivate des 4-Amino-buttersäure-amids überführen lassen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden:

Verfahren A:

3-Cyano-propionsäure wird mit der entsprechenden a-Aminocarbonsäure bzw. deren Methyl-, Ethyl- oder Ben-zylester in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Dicyclo-hexylcarbodiimid, umgesetzt. Dabei können als Lösungsmittel Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroso Verfahren B:

3-Cyano-propionsäure wird zunächst in ihr Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid mit beispielsweise Essigsäure oder in das Säurechlorid umgewandelt oder mittels des Woodward-Reagenz K, N - Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-55 dihydrochinolin, aktiviert und dann mit der entsprechenden a-Aminocarbonsäure bzw. deren Methyl-, Ethyl- oder Ben-zylester umgesetzt. Dabei ist die Gegenwart einer Base, beispielsweise Natronlauge oder ein tertiäres Amin, wie Pyridin, 4-(Dimethylamino)-pyridin oder Triethylamin, von 60 Vorteil.

Eine Übersicht über bekannte Acylierungsverfahren, die im vorliegenden Zusammenhang Anwendung finden können, ist in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV, Teil II, 1974, Seiten 1 ff., enthalten. 65 Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens B wird die 3-Cyano-propionsäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und dieses in Gegenwart von

wässriger Natronlauge mit der a-Aminocarbonsäure bzw. deren Ester umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen — 20 und + 50 °C, vorzugsweise zwischen —20 und +30°C.

Verfahren C:

3-Cyano-propionsäureester der Formel

N s C-CH2-CH2 - C-°r4 (II),

O

in der R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden mit der entsprechenden a-Aminocarbonsäure bzw. deren Methyl-, Ethyl-oder Benzylester umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in der Wärme, vorzugsweise unter Rückfluss. Sie kann in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels oder in Gegenwart eines solchen, beispielsweise von Benzol, Toluol oder Xylol, vorgenommen werden.

Verfahren D:

Na-Acryloyl-aminocarbonsäure-Derivate der Formeln

CH

I

COOR1

oder

CH» = CH - C - NH - CH - COOR, (IV), 2 II I 1

o R2

in denen Rj und R2 die bereits angegebenen Bedeutungen haben und n 2, 3 oder 4 bedeutet, werden mit Blausäure derart umgesetzt, dass sich H-CN an die Doppelbindung des Acrylsäurerestes anlagert. Die Anlagerung erfolgt besonders glatt in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkalimetall-cyanids, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcyanid. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung können z. B. Dimethyl-formamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Tetrame-thylensulfon (Sulfolan) oder Tetramethylharnstoff und dessen Homologe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen dienen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 150 °C, vorzugsweise zwischen 70 und 120 °C. Der Druck hat keinen feststellbaren Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit und die Zusammensetzung des Reaktionsgemisches nach beendeter Umsetzung. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise so durchgeführt werden, dass man eine Suspension des Katalysators in einem Teil des Lösungsmittels vorlegt und eine Lösung des Na-Acryloyl-aminocarbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel (III) oder (IV) und der Blausäure im Rest des Lösungsmittels langsam zudosiert. Ebensogut kann man aber auch eine Lösung des Na-Acryloyl-aminocarbonsäure-Derivats, in welcher der Katalysator suspendiert ist, vorlegen und die Blausäure einleiten.

Bei allen vorstehenden Verfahren A, B und C muss natürlich, sofern die eingesetzte a-Aminocarbonsäure bzw. deren Ester neben der a-Aminogruppe noch eine weitere Ami-nogruppe oder eine Hydroxylgruppe enthält, diese Amino-oder Hydroxylgruppe nach den bekannten Methoden der Peptidchemie geschützt sein, beispielsweise durch die Ben-zyloxycarbonyl- oder die tert.Butyloxycarbonylgruppe.

647 752

Die bei dem obigen Verfahren D einzusetzenden Na-Ac-ryloyl-aminocarbonsäure-Derivate können aus den entsprechenden a-Aminocarbonsäuren bzw. deren Estern durch Umsetzung mit Acrylsäurechlorid nach Schotten - Baumann gewonnen werden. Auch bei dieser Umsetzung müssen selbstverständlich gegebenenfalls vorhandene weitere Ami-nogruppen oder Hydroxylgruppen durch eine Schutzgruppe geschützt sein.

Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I) sind N-(3-Cyano-propanoyl)-azetidincarbonsäure, N-(3-Cyano-propynoyl)-prolin, N-(3-Cyano-propanoyl)-pipecolinsäure, sowie deren Methyl-, Ethyl- oder Benzylester, N-(3-Cyano-propanoyl)-glycin, N-(3-Cyano-propano-yl)-alanin, N-(3-Cyano-propanoyl)-valin, N-(3-Cyano-propanoyl)-isoleucin, N-(3-Cyano-propanoyl)-leucin, N-(3-Cyano-propanoyl)-methionin, N-(3-Cyano-propanoyl)-phenylalanin, N-(3-Cyano-propanoyl)-0-acetyl-tyrosin, N-(3-Cyano-propanoyl)-0-(benzyloxycarbonyl)-threonin, N-(3-Cyano-propanoyl)-0-(tert.butyloxycarbonyl)-serin, Na-(3-Cyano-propanoyl)-Ne2-(benzyloxycarbonyl)-lysin, Na-(3-Cyano-propanoyl)-histidin, Na-(3-Cyano-propanoyl)-N-methyl-histidin, sowie deren Methyl, Ethyl- oder Benzylester.

Die den erfindungsgemässen Verbindungen zugrundeliegenden a-Aminocarbonsäuren können, abgesehen vom Glycin, in der D-Form, in der L-Form oder als Racemat vorliegen.

Aus den Na-(3-Cyano-propanoyl)-aminocarbonsäure-Derivaten der Formel (I) können Derivate des 4-Amino-buttersäureamids zweckmässigerweise dadurch hergestellt werden, dass man sie in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, eines Edelmetallkatalysators und von Chlorwasserstoff bei einer Temperatur zwischen 0 und 150 °C hydriert. Sofern in der Formel (I) der Rest R2 eine Schutzgruppe aufweist, wird bei der Hydrierung normalerweise auch diese Schutzgruppe abgespalten, so dass man ein 4-Aminobuttersäureamid-Derivat erhält, das im a-Aminocarbonsäurerest eine weitere freie funktionelle Gruppe aufweist.

Im allgemeinen entstehen bei der Hydrierung zunächst die Hydrochloride der 4-Amino-buttersäureamid-Derivate, die gegebenenfalls auf sehr einfache Weise, z. B. durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher oder mit einer geeigneten Base, in das freie 4-Amino-buttersäureamid-Derivat umgewandelt werden können.

Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines unter den Bedingungen der Hydrierungsreaktion inerten Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, primäre oder sekundäre Alkohole mit bis zu 6, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen oder deren Gemische untereinander oder mit Wasser. Die angewandte Menge an Lösungsmittel ist nicht kritisch, sie sollte aber zweckmässigerweise so bemessen werden, dass das eingesetzte Na-(3-Cyano-propanoyl)-amino-carbonsäure-Derivat bei der gewählten Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol.

Die Hydrierung erfordert ferner die Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, insbesondere eines Platinmetallkatalysators. Besonders bevorzugte Katalysatoren sind metallisches Platin und Platin-IV-oxid. Ebensogut können auch Gemische von mehreren Edelmetallen oder Gemische von Edelmetallen mit Platin-IV-oxid eingesetzt werden. Die Katalysatoren können in freier Form oder als Trägerkatalysatoren (z.B. auf Aktivkohle niedergeschlagen) angewandt werden. Sie können nach beendeter Hydrierung wiedergewonnen und ohne weitere Reinigung wiederholt eingesetzt werden, wobei es im Falle des Platin-IV-oxids unerheblich ist, ob dieses nach dem ersten Gebrauch partiell oder voll3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

647 752

4

ständig zu Pt2+-Verbindungen oder metallischem Platin reduziert vorliegt. Die einzusetzende Menge an Edelmetallkatalysator ist nicht kritisch. Zur Erzielung kurzer Hydrierungszeiten empfiehlt es sich jedoch, den Edelmetallkatalysator in solcher Menge einzusetzen, dass das Gewichtsverhältnis zwischen dem eingesetzten Na-(3-Cyano-propanoyl)-aminocarbonsäure-Derivat und dem Katalysator 300 : 1 bis 1:1, vorzugsweise 100 : 1 bis 5 : 1, beträgt.

Die Hydrierung erfolgt schliesslich in Gegenwart von Chlorwasserstoff, der zweckmässigerweise in äquimolarer Menge zu dem eingesetzten Na-(3-Cyano-propanoyl)-amino-carbonsäure-Derivat angewandt wird. Aber auch die Verwendung eines geringen Überschusses an Chlorwasserstoff ist möglich.

Die Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise zwischen 10 und 50 °C. Sie kann drucklos vorgenommen werden, indem man Wasserstoff durch das Reaktionsgemisch hindurchleitet, oder in einem druckfesten Reaktionsgefäss unter einem Wasserstoffdruck bis zu 100 bar. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei Drucken bis zu 20 bar. Der Wasserstoffdruck hat zwar einen gewissen Einfluss auf die für die vollständige Hydrierung erforderliche Zeit, die mit zunehmendem Druck etwas verkürzt wird, aber kaum auf die Reinheit des gebildeten 4-Amino-buttersäureamid-Derivats.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Eine Lösung von 26,9 g (0,15 Mol) L-Phenylalanin-methylester in 200 ml Dichlormethan wird bei 0 °C nacheinander tropfenweise a) mit einer Lösung von 30,9 g N,N'-Dicyclohexylcarbo-diimid in 75 ml Dichlormethan und b) mit einer Lösung von 14,9 g (0,15 Mol) 3-Cyano-propionsäure in 30 ml Dichlormethan versetzt. Man lässt über Nacht stehen und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert. Man erhält 26,8 g (68,6% der Theorie) N-(3-Cyano-propanoyl)-L-phenylalaninmethylester.

Schmelzpunkt: 71-72 °C

aD20 = + 12,2° (c = 4 in Methanol)

Elementaranalyse:

C14H16N203 (260,29)

Ber. (%): C 64,60 H 6,20 N 10,76 Gef. (%): C 65,00 H 5,99 N 10,89

IR-Spektrum (Film):

v(-C=N) 2270 cm-1.

Beispiel 2

26 g (0,1 Mol) N-(3-Cyano-propanoyl)-L-phenylalanin-methylester werden in 150 ml Ethanol, das 0,1 Mol Chlorwasserstoff enthält, gelöst und in Gegenwart von 0,8 g Pla-tin-IV-oxid bei Normaldruck und 30 bis 35 °C hydriert.

Nach l Vz Stunden ist die theroretisch berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird zur Abspaltung der Estergruppierung 2 Stunden lang mit 0,2 Mol NaOH in Ethanol/Wasser gerührt. Beim Neutralisieren auf pH-Wert 6 kristallisiert ein farbloser Niederschlag von N-(4-Amino-butyryl)-L-phenylalanin aus.

Ausbeute: 19,6 g (78,4% der Theorie)

Schmelzpunkt: 225-226 °C

aD20 = + 32,6° (c = 1 in Wasser)

Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.

Beispiel 3

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des L-Phenylalaninmethylesters der D-Phenylalaninmethylester eingesetzt wird.

Ausbeute an N-(3-Cyano-propanoyi)-D-phenylalanin-methylester: 26,9 g (68,9% der Theorie)

Schmelzpunkt: 72-73 °C aD20 = —12,1° (c = 4 in Methanol)

IR-Spektrum (Film):

v(- CsN) 2270 cm-1.

Beispiel 4

Das Beispiel 2 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des N-(3-Cyano-propanoyl)-L-phenyl-alaninmethylesters das D-Isomere eingesetzt wird. Man erhält 20,1 g (80,4% der Theorie) N-(4-Amino-butyryl)-D-phenylalanin Schmelzpunkt: 224-225 °C olq20 = — 31,9°(c = lin Wasser)

Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.

Beispiel 5

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des L-Phenylalaninmethylesters der D,L-Phenylalaninmethylester eingesetzt wird.

Ausbeute an N-(3-Cyano-propanoyl)-D,L-phenylalanin-methylester: 22,1 g (56,6% der Theorie)

Elementaranalyse:

C14H16N203 (260,29)

Ber. (%): C 64,60 H 6,20 N 10,76 Gef. (%): C 64,29 H 5,99 N 10,81

IR-Spektrum (Film):

v (- C=N) 2270 cm-1.

Beispiel 6

Es wird nach Beispiel 1 verfahren. Anstelle des L-Phenylalaninmethylesters werden 24,8 g (0,15 Mol) L-Histidinme-thylester eingesetzt. Der Na-(3-Cyano-propanoyl)-L-histi-dinmethylester kristallisiert zusammen mit dem N,N'-Dicy-clohexyl-harnstoff aus und wird nach dem Abfiltrieren von letzterem durch Extraktion mit warmem Aceton getrennt. Das Aceton wird abdestilliert. Man kristallisiert aus frischem Aceton um.

Ausbeute: 18,2 g (48,5% der Theorie)

Schmelzpunkt: 133-135 °C

IR-Spektrum (Film):

v (-CsN) 2250 cm-1

v (-COOR) 1730 cm-1 v(-CO-N<) 1650 cm-1.

Beispiel 7

Es wird nach Beispiel 1 verfahren. Anstelle des L-Phenyl-alaninmethylesters werden 19,4 g (0,15 Mol) L-Prolinme-thylester eingesetzt.

Ausbeute an N-(3-Cyano-propanoyl)-L-prolinmethyl-ester: 21,5 g (68% der Theorie) als farbloses bis gelbliches Öl.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Dünnschichtchromatogramm

(Si02; Laufmittel = n-Butanol : Eisessig : Wasser = 4: 1 : 1) : Rf = 0,53

IR-Spektrum (KBr-Pressling):

v(-C=N) 2245 cm-1 v (-COOR) 1745 cm"1 v (-CO-NC) 1650 cm""1.

Beispiel 8

Das Beispiel 2 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des N-(3-Cyano-propanoyl)-L-phenyl-alanin-methylesters 0,1 Mol N-(3-Cyano-propanoyl)-L-prolinmethylester eingesetzt werden.

Die Ausbeute an N-(4-Amino-butyryl)-L-prolin • HCl beträgt 12,5 g (52,9% der Theorie). Die Substanz ist ninhydrinpositiv. Im IR-Spektrum (KBr-Pressling) ist keine Ni-trilbande mehr nachweisbar.

Beispiel 9

Das Beispiel 7 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des L-Prolinmethylesters die gleiche Gewichtsmenge des D-Prolinmethylesters eingesetzt wird.

Ausbeute an N-(3-Cyano-propanoyl)-D-prolinmethyl-ester: 23,0 g (73% der Theorie)

Dünnschichtchromatogramm

(Si02; Laufmittel = n-Butanol : Eisessig : Wasser = 4: 1 :1) : RF = 0,53

647 752

Beispiel 10

Es wird nach Beispiel 1 verfahren. Anstelle des L-Phenylalaninmethylesters setzt man 55,6 g (0,15 Mol) N£-(Benzyl-oxycarbonyl)-L-lysin-benzylester ein. Der nach dem Verdampfen des Dichlormethans verbleibende ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Diethylether/Petrolether.

Ausbeute an Na-(3-Cyano-propanoyl)-NE-(benzyloxycar-bonyl)-L-lysin-benzylester:

45 g (66,7% der Theorie)

Schmelzpunkt: 41-43 °C aD20 = —18,7° (c = 2 in Methanol).

IR-Spektrum (Film):

v(-CsN) 2245 cm"1

v (-COOR) 1740 cm-1 (breit)

v (-CO-NC) 1685 und 1655 cm'1.

Beispiel 11

Es wird nach Beispiel 10 verfahren mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des NE-(Benzyloxycarbonyl)-L-lysin-benzylesters 55,6 g (0,15 Mol) NE-(Benzyloxycarbonyl)-D-lysin-benzylester eingesetzt werden.

Ausbeute an Na-(3-Cyano-propanoyl)-NE-(benzyloxycar-bonyl)-L-lysin-benzylester:

49,5 g (73,4% der Theorie)

Schmelzpunkt: 42-44 °C aD20 = + 18,6° (c = 2 in Methanol).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65