DE3124091A1 - Neue n(alpha)-(3-cyano-propanoyl)-aminocarbonsaeure-derivate und deren verwendung - Google Patents

Neue n(alpha)-(3-cyano-propanoyl)-aminocarbonsaeure-derivate und deren verwendung

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DE3124091A1 DE19813124091 DE3124091A DE3124091A1 DE 3124091 A1 DE3124091 A1 DE 3124091A1 DE 19813124091 DE19813124091 DE 19813124091 DE 3124091 A DE3124091 A DE 3124091A DE 3124091 A1 DE3124091 A1 DE 3124091A1
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Description

10 Degussa Aktiengesellschaft Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt
15 Neue No6-(3-Cyano-propanoyl)-aminocarbonsäure-Derivate und deren Verwendung
20 Beschreibung:
Gegenstand der Erfindung sind N0^-(3-Cyano-propanoyl) aminocarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel 25
N=C - CH, - CH. - C - N c n ) (I) oder
2 2 ■ Ii . ■'
0 V CH
COOR1 30 X
N=C - CH, - CH. - C - NH - CH - COOR1 (II), 2 2 n j I
0 R 35
in denen Ri Wasserstoff, einen Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest, η 2, 3 oder 4 und R- Wasserstoff oder einen der folgenden Reste bedeuten:
- CH3, - CH(CH3J2, - CH - C2H5, - CH2 - CH(CH3J2,
CH3
- CH2 - CH2 - S - CH3, - CH2 10
- CH5 - ^) -Q-C- CH,,
Il 0
- CH - 0 - C - 0 - CH2 CH3
-CH, -0-C-O- C(CH,),, 2 Il 3
- CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - NH - C - 0 - CH2
- CH- J I oder - CH- 4 I N N
H CH3
T Die Ng^CS-Cyano-prQpanoyli-afninocarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formell (I) und (II) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika, da sie sich durch katalytische Hydrierung der Cyanogruppe leicht in entsprechende Derivate des 4-Aminobuttersäureamids überführen lassen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der Ν^ς- (3-Cyano-propanoyl)-aminocärbon-TÖ säurederivate der allgemeinen Formeln (I) oder (II) zur Herstellung von Derivaten des 4~Amino-buttersäurearnids.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden:
Verfahren As 3-Cyano-propionsä'ure wird mit der entsprechenden «^-Aminocarbonsäure bzw, deren Methyl-, Ethyl- oder Benzylester in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Dicyclohexylparbodiimid, umgesetzt. Dabei können als Lösungsmittel Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran j Nitrile, wie Acetonitril; oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, dienen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen - 20 und + 2O0C, vorzugsweise zwischen - 10 und + 1O0C,
Verfahren B; 3-Cyano-propionsäure wird zunächst in ihr Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid mit beispielsweise Essigsäure oder in das Säurechlorid umgewandelt oder mittels des Woodward-Reagenz K, N - Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, aktiviert und dann mit der entsprechenden o^-Aminocarbonsäure bzw. deren Methyl-, Ethyl- oder Benzylester umgesetzt. Dabei ist die Gegenwart einer Base, beispielsweise Natronlauge oder ein tertiäres Amin, wie Pyridin, 4·-(Dimethylamine)-pyridin oder Triethylamin, von Vorteil.
Eine Übersicht über bekannte Acylierungsverfahren, die im vorliegenden Zusammenhang Anwendung finden können, ist in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV, Teil II, 1974, Seiten 1 ff., enthalten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens B wird die 3-Cyano-propionsäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und dieses in Gegenwart von wässriger Natronlauge mit der ft^-Aminocarbonsäure bzw. deren Ester umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen - 20 und
+ 5O0C, vorzugsweise zwischen - 20 und + 3O0C.
Verfahren C; 3-Cyano-propionsäureester der allgemeinen Formel
N=C - CH7 - CH^ - C - OR, -(HI),
Il
0
in der FU einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest or mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden mit der
entsprechenden οζ,-Aminocarbonsäure bzw. deren Methyl-, Ethyl- oder Benzylester umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in der Wärme, vorzugsweise unter Rückfluss. Sie kann in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels oder in Gegenwart eines solchen, beispielsweise von Benzol, Toluol oder Xylol, vorgenommen werden.
Verfahren D; N^-Acryloyl-aminocarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formeln
CH2 s-CH-C-N I (IV) oder
COOR
CH- = CH-C- NH - CH - COOR1 (V), 2 |( , 1
in denen R,, R- und η die bereits angegebenen Bedeutungen haben, werden mit Blausäure derart umgesetzt, dass sich H - CN an die Doppelbindung des Acrylsäurerestes anlagert. Die Anlagerung erfolgt besonders glatt in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkalimetallcyanids, beispielsweise Natrium- oder Kalium-
_ cyanid. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung können z.B. Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, N-rMethylpyrrolidon , Tetrahydrofuran, Dimethylsulf oxid, Tetramethylensulfon (Sulfolan) oder Tetramethylharnstoff und dessen Homologe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
„,- dienen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei
] einer Temperatur zwischen 20 und 150 C, vorzugsweise zwischen 70 und 120 C. Der Druck hat keinen feststellbaren Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit und die Zusammensetzung des Reaktionsgemisches nach beendeter Umsetzung. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise so durchgeführt werden, dass man eine Suspension des Katalysators in einem Teil des Lösungsmittels vorlegt und eine Lösung des No^-Acryloyl-aminocarbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel (IV) oder (V) und der Blausäure im Rest des Lösungsmittels langsam zudosiert. Ebensogut kann man aber auch eine Lösung des N0^-Acryloyl-aminocarbonsäure-Derivats, in welcher der Katalysator suspendiert ist, vorlegen und die Blausäure einleiten.
Bei allen vorstehenden Verfahren A, B und C muss natürlich, sofern die eingesetzte o^-Aminocarbonsäure bzw. deren Ester neben der o^-Aminogruppe noch eine weitere Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe enthält, diese Amino- oder Hydroxylgruppe nach den bekannten Methoden der Peptidchemie geschützt sein, beispielsweise durch die Benzyloxycarbonyl- oder die tert.Butyloxycarbonylgruppe.
Die bei dem obigen Verfahren D einzusetzenden Νς^-Acryloylaminocarbonsäure-Derivate können aus den entsprechenden ^-Aminocarbonsäuren bzw. deren Estern durch Umsetzung mit Acrylsäurechlorid nach Schotten-Baumann gewonnen werden. Auch bei dieser Umsetzung müssen selbstverständlich gegebenenfalls vorhandene weitere Aminogruppen oder Hydroxylgruppen durch eine Schutzgruppe geschützt sein.
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind N-(3-Cyano-propanoyl)-azetidincarbonsäure, N-(3-Cyano-propanoyl)-prolin, N-(3-Cyanopropanoyl)-pipecolinsäure, sowie deren Methyl-, Ethyl- oder Benzylester.
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind N-(3-Cyano-propanoyl)-glycin, N-(3-Cyano-propanoyl) -alanin, N-(3-Cyano-propanoyl)-valin, N-(3-Cyano-propanoyl)-isoleucin, N-(3-Cyanopropanoyl )-leucin, N-(3-Cyano-propanoyl)-methionin, N-(3-Cyano-propanoyl)-phenylalanin, N-(3-Cyano-propanoyl)-O-acetyl-tyrosin, N-(3-Cyano-propanoyl)-0-(benzyloxycarbonyD-threonin, N- (3-Cyano-propanoyl )-0- (tert. butyloxycarbonyl)-serin, Nv-(3-Cyano-propanoyl)-N^- (benzyloxycarbonyl)-lysin, N0(^- (3-Cyano-propanoyl)-histidin, Nc^,- (3-Cyano-propanoyl) -N-methyl-histidin , sowie deren Methyl-, Ethyl- oder Benzylester.
Die den erfindungsgemässen Verbindungen zugrunde liegenden^-Aminocarbonsäuren können, abgesehen vom Glycin, in der D-Form, in der L-Form oder als Racemat vorliegen.
Aus den N^-(3-Cyano-propanoyl ).-aminocarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formeln (I) oder (II) können Derivate des ^-Amino-buttersäureamids zweckmässigerweise dadurch hergestellt werden, dass man sie in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingunqen inerten Lösungsmittels, eines Edelmetallkatalysators und von Chlorwasserstoff bei einer Temperatur zwischen 0 und 15O0C hydriert.
Sofern in der allgemeinen Formel (II) der Rest R_ eine Schutzgruppe aufweist, wird bei der Hydrierung normalerweise auch diese Schutzgruppe abgespalten, so dass man ein if-Amino-buttersäureamid-Derivat erhält, das im o£-Aminocarbonsäurerest eine weitere freie funktionelle
™ Gruppe aufweist.
Im allgemeinen entstehen bei der Hydrierung zunächst die Hydrochloride der 4-Amino-buttersäureamid-Derivate,
die gegebenenfalls auf sehr einfache Weise, z.B. durch 35
Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher oder mit einer geeigneten Base, in das freie ^-Amino-buttersäureamid-Oerivat umgewandelt werden können.
Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines unter den Bedingungen der Hydrierungsreaktion inerten Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, primäre oder sekundäre Alkohole mit bis zu 6, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen oder deren Gemische untereinander oder mit Wasser. Die angewandte Menge an Lösungsmittel ist nicht kritisch, sie sollte aber zweckmässigerweise so bemessen werden, dass das eingesetzte Νς^-(3-Cyanopropanoy1)-aminocarbonsäure-Derivat bei der gewählten Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind -Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol.
Die Hydrierung erfordert ferner die Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, insbesondere eines Platinmetallkatalysators. Besonders bevorzugte Katalysatoren sind metallisches Platin und Platin-IV-oxid. Ebensogut können auch Gemische von mehreren Edelmetallen oder Gemische von Edelmetallen mit Platin-IV-oxid eingesetzt werden. Die Katalysatoren können in freier Form oder als Trägerkatalysatoren (z.B. auf Aktivkohle niedergeschlagen) angewandt werden. Sie können nach beendeter Hydrierung wiedergewonnen und ohne weitere Reinigung wiederholt eingesetzt werden, wobei es im Falle des Platin-IV-oxids unerheblich ist, ob dieses nach dem ersten Gebrauch partiell oder vollständig zu Pt ^Verbindungen oder metallischem Platin reduziert vorliegt. Die einzusetzende Menge an Edelmetallkatalysator ist nicht kritisch. Zur Erzielung kurzer Hydrierungszeiten
empfiehlt es sich jedoch, den Edelmetallkatalysator in 35
solcher-Hedge einzusetzen, dass das Gewichtsverhältnis zwischen dem eingesetzten H0^-(3-Cyano-propanoyl)-äminöcarbonsäure-Derivat und dem Katalysator 300 : 1 bis 1 : 1, vorzugsweise 100 s 1 bis 5 : 1, beträgt.
Die Hydrierung erfolgt schliesslich in Gegenwart von Chlorwasserstoff, der zweckmässigerweise in äqüimolarer Menge zu dem eingesetzten N^ -(3-Cyano-propanoyl)-aminocärbönsäure-Derivät angewandt wird. Aber auch die Verwendung eines geringen Überschusses an Chlorwasserstoff ist möglich.
Die Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise zwischen 10 und 5O0C. Sie kann drucklos vorgenommen werden, indem man Wasserstoff durch das Reäktionsgemisch hindurchleitet, oder in einem druckfesten Reaktionsgefäss unter einem Wasserstoffdruck bis zu 100 bar. Vorzugsweise erfolgt die hydrierung bei Drucken bis zu 20 bar. Der Wasserstoffdruck hat zwar einen gewissen Einfluss auf die für die vollständige Hydrierung erforderliche Zeit, die mit zunehmendem Druck etwas verkürzt wird, aber kaum auf die Reinheit des gebildeten 4-Amino-buttersäureamid-Derivats.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele naher erläutert:
-" - 12"*'""";-: -:" 31 2Λ091
] Beispiel 1:
Eine Lösung von 26,9 g (0,15 Hol) L-Phenylalanin-methyl- - ester in 200 ml Dichlormethan wird bei O0C nacheinander tropfenweise
a) mit einer Lösung von 30,9 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 75 ml Dichlormethan und
b) mit einer Lösung von 14,9 g (0,15 Mol) 3-Cyanopropionsäure in 30 ml Dichlormethan versetzt. Man lässt über Macht stehen und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert. Man erhält 26,8 g (68,6 % der Theorie) N-(3-Cyano-propanoyl)-L-phenylalaninmethylester.
Schmelzpunkt: 71 - 720C
oC° = + 12,2° (c = 4 in Methanol)
Elementaranalyse:
Berechnet (%): Gefunden (%):
C 64,60 65,00
H 6,20 5,99
N 10,76 10,89 30
IR-Spektrum (Film): /^-(- C=H) 2270 cm"1.
Beispiel 2:
26 g (0,1 Mol) N-(3-Cyano-propanoyl)-L-phenylalanin- _ methylester werden in 150 ml Ethanol, das 0,1 Mol Chlorwasserstoff enthält, gelöst und in Gegenwart von 0,8 g Platin-rIV-oxid bei Normaldruck und 30 bis 350C hydriert. Nach 1 1/2 Stunden ist die theoretisch berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator
-n wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird zur Abspaltung der Estergruppierung 2 Stunden mit 0,2 Mol NaOH in Ethanol/Wasser gerührt. Beim Neutralisieren auf pH 6 kristallisiert ein farbloser Niederschlag von N- (4--Amino-
.._ butyryl) -L-phenylalanin aus.
Ausbeute: 19,6 g (78,4 % der Theorie) Schmelzpunkt: 225 - 226°C
<KD = + 32,6° (c = 1 in Wasser)
Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.
«ε Beispiel 3:
Das Beispiel 1 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des L-Phenylalaninmethylesters der D-Phenylalaninmethylester eingesetzt wird.
Ausbeute an N-(3-Cyano-propanoyl)-D-phenylalaninmethyl· ester: 26,9 g (68,9 % der Theorie) Schmelzpunkt: 72 - 730C
oCΌ = - 12,1° (c = 4 in Methanol) IR-Spektrum (Film): y-(- CsN) 2270 cm"1.
Beispiel 4:
Das Beispiel 2 wird wiederholt mit dem einzigen Unter- _ schied, dass anstelle des N-(3-Cyano-propanoyl)-L-phenylalaninmethylesters das D-Isomere eingesetzt wird.
Man erhält 20,1 g (80,4 % der Theorie)
N-(4-Amino-butyryl)-D-phenylalanin Schmelzpunkt: 224 - 225°C
cCq° = - 31,9° (c = 1 in Wasser) Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.
Beispiel 5:
2Q Das Beispiel 1 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des L-Phenylalaninmethylesters der D,L-Phenylalaninmethylester eingesetzt wird.
«ς Ausbeute an N- (3-Cyano-propanoyl)-D,L-phenylalaninmethylester: 22,1 g (56,6 % der Theorie)
Elementaranalyse: ci/iHi6N203
30 C Berechnet («): Gefunden (%): 29
H 64,60 64, 99
N
IR-Spektrum (Film):		 6,20 5, 81
35 10,76
lS-(- CsN)		 2270 10,
cm
Beispiel 6:
Es wird nach Beispiel 1 verfahren. Anstelle des L-Phenyl·
alaninmethylesters werden 24,8 g (0,15 Mol) L-Histidin-5
methylest.er eingesetzt. Der Ify- (3-Cyano-propanoyl)-L-
histidinmethylester kristallisiert zusammen mit dem N,N'-Dieyclohexyl-harnstoff aus und wird nach dem Abfiltrieren von letzterem durch Extraktion mit warmem ri Aceton getrennt. Das Aceton wird abdestilliert. Man kristallisiert aus frischem Aceton um.
Ausbeute: 18,2 g (48,5 % der Theorie) Schmelzpunkt: 133 - 135
0C ) 2250 cm -1
(- CsN ) 1730 cm -1
(-COOR
15 IR-Spfektrum (Film):
ir (-COOR) 1730 c ^ (-C0-NC) 1650 cm"1
20 Beispiel 7:
Es wird nach Beispiel 1 verfahren. Anstelle des L-Phenylalaninmethylesters werden 19,4 g (0,15 Mol) L-Prolinmethylester eingesetzt.
Ausbeute an N-(3-Cyano-propanoyl)-L-prolinmethylester: 21j5 g (68 % der Theorie) als farbloses bis gelbliches Öl.
Dünnschichtchromatogramm (SiO,; Laufmittel = n-Bütanol : Eisessig : Wasser = 4 : 1 : 1) : Rp = 0,53
IR-Spektrum (KBr-Presslinq): U^ (- C=N) 2245 cm"1
i>-(-C00R) 1745 cm"1
-1
-CO-NC) 1650 cm x
Beispiel 8:
Das Beispiel 2 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des N-(3-Cyano-propanoyl)-L-phenylalanin-methylesters 0,1 Mol N-(3-Cyano-propanoyl)-L-prolinmethylester eingesetzt werden.
Die Ausbeute an N-(4-Amino-butyryl)-L-prolin · HCl beträgt 12,5 g (52,9 % der Theorie). Die Substanz ist ninhydrinpositiv. Im IR-Spektrum (KBr-Pressling) ist keine Nitrilbande mehr nachweisbar.
Beispiel 9:
Das Beispiel 7 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des L-Prolinmethylesters die ^n gleiche Gewichtsmenge des D-Prolinmethylesters eingesetzt wird.
Ausbeute an N-(3-Cyano-propanoyl)-D-prolinmethylester: 23,0 g (73 % der Theorie)
Dünnschichtchromatogramm (SiO-; Laufmittel =
za n-Butanol : Eisessig : Wasser = 4 : 1 : 1) : RF = 0,53
Beispiel 10:
Es wird nach Beispiel 1 verfahren. Anstelle des L-Phenylalaninmethylesters setzt man 55,6 g (0,15 Mol) N^.-(Benzyl- nc oxycarbonyD-L-lysin-benzylester ein. Der nach dem Ver-
dampfen des Dichlormethans verbleibende ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Diethylether/ Petrolether.
Ausbeute an N0^-(3-Cyano-propanoyl)-Nf -(benzyloxy- * carbonyl)-L-lysln-benzylester:
^5 g (66,7 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 41 - 43°C
<s£„° = - 18,7° (c = 2 in Methanol). TO
IR-Spektrum (Film); ^^(- C=N) 2245 cm"1
- COOR) 1740 cm"1 (breit)
- CO - NC) 1685 und 1655 cm"1.
Beispiel 11:
Es wird nach Beispiel 10 verfahren mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des N £, -(Benzyloxycarbonyl)-L-lysin-benzylesters 55,6 g (0,15 Mol) N^-(Benzyloxycarbonyl) -D-lysin-benzylester eingesetzt werden.
nc Ausbeute an N0^-(3-Cyano-propanoyl)-Ng, - (benzyloxycarbonyl )-L-lysin-benzylester:
4?,5 g (73,4 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 42 - 440C
<C-?° = + 18,6° ( c = 2 in Methanol).
16. Ouni 1981
PAT/Dr.Sib-El

Claims (2)

  1. 81 166 AM
    10 Degussa Aktiengesellschaft Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt 1
    15 Neue N^-O-Cyano-propanoyl)-aminocarbonsäure-Derivate und deren Verwendung
    20 Patentansprüche:
    1· No6 - O-Cyano-propanoyD-aminocarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel
    25 .^(=CH2>n-
    N=C- CH, - CH, - C - N . (I) oder
    2 2 Il
    0 CH ' I COOR1
    N = C - CH, - CH, - C - NH - CH - COOR1 (II),
    2 2 Il .1 l
    0 R.
    in denen R, Wasserstoff, einen Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest, η 2, 3, oder 4 und R2 Wasserstoff oder einen der folgenden Reste bedeuten:
    - CH3, - CH(CH3J2, - CH - C2H5, - CH2 -
    CH3
    - CH2 - CH2 - S - CH3, - CH2 - ''J),
    - CH2 - Q- 0 - C - CH3,
    - CH - 0 - C - 0 - CH_ CH3 0
    - CH- - 0 - C - 0 - C(CH-.),,
    - CH- - CH- - CH- --CH- - NH - C - 0 - CH-
    2 2 2 2 j,
    __N .—- N
    - CH2 Jx \ oder - CH2 -\ J N N
    H . CH3
  2. 2. Verwendung der N0^ -(3-Cyano-propanoyl)-aminocarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formeln (I) oder (II) zur Herstellung von Derivaten des 4-Amino-buttersäureamids.
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