DE2255144B2

DE2255144B2 - Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden oder -estern

Info

Publication number: DE2255144B2
Application number: DE2255144A
Authority: DE
Inventors: Fukuji Higashi; Noboru Yamazaki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-11-12
Filing date: 1972-11-10
Publication date: 1974-07-11
Also published as: DE2255144C3; US4059603A; US3974219A; GB1410339A; CA983022A; DE2255144A1; FR2159477B1; FR2159477A1

Description

in der R₁ eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische KohlenwasserstofTgruppe ist, die mit einer Amino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist. mit einer aminogruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel NHR₂R₃, in der R₂ und R₃ je eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die mit einer Carboxyl-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist, oder mit einer hydroxylgruppenhaitigen Verbindung der allgemeinen Formel R₄OI-T, in der R₄ eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlet, wasserstoffgruppe ist, welche einen Substituenten tragen kann und welche mit einer Carboxyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist, bei O bis 200 C. vorzugsweise 20 bis 150 C. umsetzt, wobei man entweder die Verbindung R₁COOH oder eine der Verbindungen R₂R₃NH bzw. R₄OH mit einem Phosphoniumsalz aktiviert, das durch Umsetzung eines Phosphorigsäureesters oder eines Salzes eines Phosphorigsäuremonoesters mit einem tertiären Amin. vorzugsweise Pyridin, und einem Halogen oder einem Halogenid oder Acetat des ein- oder zweiwertigen Quecksilbers als Oxydationsmittcl bei einer Temperatur von 30 bis 200 C, vorzugsweise 50 bis 150 C erhalten worden ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Peptiden die Carboxylgruppe einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, oder die Aminogruppe einer Aminosäure, welche eine geschützte Carboxylgruppe aufweist, unter Verwendung des Phosphoniumsalzes aktiviert, und daß man dann die aktivierte Verbindung mit einer Aminosäure, welche eine geschützte Carboxylgruppe aufweist, oder mit einer freien Aminosäure umsetzt, fails die Carboxylgruppe der Aminosäure in der vorgenannten Aktivierungsstufe aktiviert worden ist, oder mit einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, umsetzt, falls die Aminogruppe der genannten Aminosäure in der vorgenannten Aktivierungsstufe aktiviert worden ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung aktiver Aminosäureester mit geschützten Aminogruppen die Carboxylgruppe einer Aminosäure, welche eine geschützte Arninogruppe besitzt, oder die Hydroxyl- oder Mercaptogruppe einer hydroxyl- oder mercaptogruppenhaltigen Verbindung unter Verwendung des Phosphoniumsalzes aktiviert, und daß man dann die aktivierte Verbindung mit einer hydroxyl- oder mercaptogruppenhaltigen Verbindung umsetzt, falls die carboxylgruppenhaltige Verbindung in der vorherigen Aktivierungsstufe aktiviert worden ist, oder man mit einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, umsetzt, falls die hydroxyl- oder mer.captogruppenhaltige Verbindung in der vorhergehenden Aktivierungsstufe aktiviert worden ist.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden oder -estern, das anwendbar ist auf die Herstellung von Peptiden oder die Herstellung aktiver Aminosäureester mit geschützten Aminogruppen. Hierbei finden Amidierungs-. Peptisierungs- oder Veresterungsreaktionen statt.

Bisher wurde die Amidierung von Carbonsäuren nach einem Verfahren bewirkt, bei welchem die Säuren mit Aminen erhitzt und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators entwässert weiden. Die Reaktion nach diesem Verfahren ist jedoch eine Gleichgcwichtsreaktion und bringt daher verschiedene Schwierigkeiten mit sich.

Peptidbildungsreaktionen sind nach verschiedenen Verfahren durchgeführt worden. Diese Verfahren besitzen jedoch die Schwierigkeiten, daß Carboxyl- oder Hydroxylgruppen, weiche gewöhnlich in den Seitenketten anwesend sind, zuvor mit bestimmten Gruppen geschützt werden müssen und die schützende Gruppe nach der Reaktion entfernt werden muß. Selbst bei Verfahren, bei denen keine schützende Gruppe angewandt werden muß, bestanden die Nachteile, daß die Verfahren zu geringer Selektivität und Ausbeute führen

Die Synthese von !!stern wurde typischervvcisc nach einem Verfahren durchgeführt, bei welchem organische Säuren mit Alkoholen in Anwesenheit eines Säurekatalysators zur Reaktion gebracht werden. Dieses Verfahren ist jedoch nicht geeignet für die Anwendung auf organische Säuren und Alkohole, welche eine große sterischc Hinderung besitzen, und außerdem haftet diesem Verfahren die Schwierigkeit an. daß die Reaktion nicht quantitativ verläuft, weil das Reaktionsgemisch ein Gleiehgcwichtssystem ist. Ferner ist das Verfahren nicht anwendbar auf die Veresterung von Phenolen. In dem Fall, wo das Veresterungsverfahren unter Anwendung eines Säurekatalysators nicht wirksam ist, wird ein Verfahren angewandt, bei welchem andere aktivierte Verbindungen angewandt werden, wie beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride oder Diazomethan. Jedoch ist die Synthese dieser aktivierten Verbindungen nicht immer leicht, so daß das Verfahren im technischen Rahmen im allgemeinen nicht angewandt wird, mit Ausnahme des Falles der Essigsäure.

Zur Herstellung aktiver Ester von Aminosäuren existiert ein gemischtes Anhydridverfahren, bei wel-

ehern beispielsweise ein Chlorkohlensäureester mit einer Aminosäure behandelt wird, deren Aminogruppe geschützt worden ist, doch ist dieses Verfahren nicht ausreichend hinsichtlich selektiver Alkoholyse und daher ausbieutemäßig nicht so «ünstiii. Außerdem existieren ein Säurechloridverfahren und ein Oxydations-Redukuons-Verfahren. Diese Verfahren sind jedoch nicht wirtschaftlich vorteilhaft, weil die verwendeten Ausgangssubstanzen nicht leicht synthetisierbar sind und es erforderlich ist. spezifische Reagenzien zu verwenden.

Aufgabe der Erfindung ist die Flerstellung von Carbonsäureamiden oder -estern durch ein technisch unaufwendiges Verfahren bei glatt und praktisch vollständig ablaufender Reaktion.

Die Lösung dieser Aufgabe besteht gemäß der i-.rlinJung darin, daß man eine carboxylgruppenhaltig· Verbindung der allgemeinen Formel

20

R₁-CO-OH

i, ;„■; R₁ eine geradkettige oder verzweigtkettige }. '!J.jnw asserstoffgruppe oder eine aromatische Koh-] ',. !-sersioffgruppe ist. Jie teilweise mit einer 1 .-■:!.·■.'■'-. Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituiert «,.■ Kiüin. sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren <,,;;■:'<.'. eine schützende Gruppe geschützt worden ist. Γ, ■ -iner ί ' Tiinogrupperthalligen Verbindung der all- -0 1 . ■· ..-inen Formel

NH -R₂ R,

i: der R₂ und R₁ je eine geradkettige oder verzweigt-I '!!ige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aroma-Ii Ju: Kohlcnwas.«.erstoffgruppe ist. die mit einer ( :i;ho\yl-. Hydroxyl- oder Mercaptogruppe teilweise }::!isiituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem /Atiueren durch eine schützende Gruppe geschützt V-oiden i-u. oder mit eine! hydro\>h;ruppcnhaltigen \ ,Thindur.g der üllgcmeinen I-'nrmei R₄OH. in der l·'_:. ViIiL¹ geradkettig,: ■ ■■ icr ' er. v\oiuikcttigc Kohlen- 4s v.assersloffgruppc oder eine ai omatische Kohlenv, ;r.->ci Stoffgruppe ist. welche einen Siibstitucntcn tragen kann und welche mit einer Carboxyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, sofern diese firuppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Ciruppe geschütz! worden ist. bei O bis 200 C. vorzugsweise 20 bis 150 C. umsetzt, wobei man entweder die Verbindung R₁COOH oder eine der Verbindungen R)R₁NH bzw. R₄C)F! mit einem Phosphonium-IaI/ aktiviert, das durch Umsetzung eines Phosphorigläureestcr.s oder eines Salzes eines l'hosphorigsiiurcjnonoeslcrs mit einem tertiären Am in. vorzugsweise ryridin, und einem Halogen oder einem Halogenid. oder Acclat des ein- oder zweiwertigen Quecksilber, als Oxydationsmittel bei einer Temperatur von 30 bis 200" C, vorzugsweise 50 bis 150" C erhalten worden ist.

überraschenderweise wurde gefunden, daß durch das Verfahren der Erfindung die ablaufende Kondensationsreaktion, wie Amidicrungs-. Vercstcrungs- oder Peptisierungsrcaktion, unter extrem milden Bedingungen fortschreitet und leicht praktisch durchgeführt werden kann, selbst bei einem Reaktionsund man erhält das Phosphoniumsalz als eine in Äther unlösliche Substanz.

gemisch, bei welchem die Reaktion bisher schwierig stattgefunden hat. Die Amidierungsreaktion nach der Erfindung ist keine Gleichgewichtsreaktion und schreitet im wesentlichen vollständig voran, weist also nicht die bei vergleichbaren bekannten Verfahren auftretenden Nachteile auf.

Die Aminierung gemäß der Erfindung kann auf die Herstellung von Peptiden durch Reaktion von Aminosäuren und/oder Peptiden angewandt werden, in denen eine der reaktionsfähigen Gruppen geschützt worden ist.

Gemäß der Erfindung können z. B. folgende Phosphorigsäureester verwendet werden: Monomcthyl-. Monoäthyl-, Monoisopropyl-, Monophenyk Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl-, Diphenyl-. Triäthyl-. Triisopropyl· ;;r··] Tributylcstcr der phosphorigen Säure und Ammoniumsalze dieser Monoester. In dem Falle, wo Phosphorigsäure-Monoester in Anwesenheit eines tertiären Amins verwendet werden, bringt man die Monoester in die Form von Sahen dieser organischen Basen. Salze der organischen Basen, welche in der vorgenannten Reaktion verwendet werden, sind selbstverständlich in die Salze der Phosphorigsäurc-Monoester miteinhezogen Im allgemeinen sind die Mengen der Ester gleich den Mengen oder mehr als die Mengen an den Verbindungen, welche aktiviert werden sollen. Bevorzugt zu verwendende tertiäre Amine sind Pyridin. 2-Mcthy!- pyridin. 3-Methylnyridin. 4-Mcthylpyridin. 2.6-Dimethylpyridin. Triäthylamin und ähnliche tertiäre Amine. Von diesen ist das Pyridin besonders bevorzugt. Geeignete Oxydationsmittel sind Brom. Jod. Meretii ochlcrici. Mercurichlorid. Mercuribromid und Viereuriacetat. Die Mengenanteile der verwendeten Ox\dationsmittel betragen mindestens ' ₂ des Äquimolaren. im allgemeinen ü.^s Äquimolare der Phosphorigsäureester.

Bei der Herstellung der erfmdun£sgemäß zu verwendenden Phosphoniumsalze wirken die tertiären Amine als Säureakzeptoren und Katalysatoren.

Wenn das tertiäre Amin flüssig ist. wirkt es auch als Lösungsmittel, so daß die Anwendung anderer Losungsmittel für die Reaktion nicht wesentlich ist. Gcwünschlcnfalls kann die Reaktion jedoch auch in Anwesenheit eines solchen inerten Lösungsmittels wie Acetonitril durchgeführt werden. In diesem Fall ist das tertiäre Amin vorzugsweise in einem Mciigenantcil von 4 Äquivalenten oder mehr, bezogen auf die verwendeten Phosphorigsäureester, vorhanden. Die bei der Phosphoniumsalzhcrstcllung angewandte Rcaklionstcmpenüur liegt innerhalb des Bereiches von 30 bis 200 C. vorzugsweise von 50 bis 150 C. und die Temperatur ist gewöhnlich die Rückflußtemperatur des Reaktionsgcmischcs. Wenn die Temperatur geringer als 3OC ist, so ist die Reaktionsgeschwindigkeit gering, während bei einer Temperatur von höher als 200^aC unerwünschte Nebenreaktionen stattlinden.

Die Erfindung sei nachstehend eingehender unter Bezugnahme auf den Fall erläutert, wo Phosphorigsäurc-Monoalkylester, Pyridin und Mercurichlorid verwendet werden.

0,05 Mo! Phosphorsäure-Monoalkylcster hält man I Stunde in 20 cm³ Pyridin in Anwesenheit von 0.05 Mol ivicrcurichlorid unter Rückfluß, wodurch das Gemisch trübe wird; anschließend wird abuekiihlt.

vjf

las so erhabene Phospbpniumsalz besitzt offenbar die folgende Struktur;

H
HO-P=O

OR

Pyridin

Mercurichlorid

HO—P-OH OR

Phosphoniumsalz

-2HC1

OR J

Im Falle des Phosphorigsäure-Dialkylesters ist die Struktur offenbar die folgende:

RO - P = O —

Pyridin

Mercurichlorid

OR

\\ Cl-

R O - P ■== O
OR

RO —

OR

Im Falle des Phosphorigsaurc-Trialkylcsters ist die Struktur offenbar die folgende:

j" -:■■■

\ ;'. ■■. ei

N-"

Cl

Pyridin ! ^!

P(ORh * j RO - P - OR

Mercunehlorid !

!. OR

Di Erfindung schafft ein Verfahren zum Herstellen von Carbonsäureamiden oder -estern unter Verwendung des reaktionsfähigen, spezifischen, in obenerwähnter Weise erhaltenen Phosphoniumsalzes.

Ein Verfahren zur Peptidbildung ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxyl- odor Aminogruppc einer Aminosäure mit einer geschützten Amino- bzw. Carboxylgruppe unter Verwendung des Phosphoniumsalzes aktiviert und man die aktivierte Verbindung mit einer Aminosäure umsetzt. Ein Verfahren zur Veresterung einer Carbonsäure ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe einer Carbonsäure oder die Hydroxylgruppe der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung unter Verwendung des Phosphoniumsalzes aktiviert und man die aktivierte Säure mit einer hydroxylgruppcnhaltigen Verbindung reagieren läßt in dem Falle, wo die carboxylgruppenhaltigc Verbindung aktiviert worden ist, oder man die aktivierte hydroxylgruppenhaltige Verbindung mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung reagicien läßt in dem Falle, wo die hydroxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist. Ein Verfahren zur Hersteilung eines aktiven Esters einer Aminosäure mit einer geschützten Aminogruppe ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, oder die Hydroxyl(Mercapto)gruppe einer hydroxylin'ierc^tojgruppenhaltigen Verbindung unter Verwendung des Phosphoniumsalzes aktiviert und die aktivierte Verbittdung mit einer hydroxyl(mercapto)gruppenK&ltigen Verbindung reagieren läßt in dem Falle, daß die Carboxylgruppe der Aminosäure aktiviert worden ist. oder man mit einer Amitiosäuie. welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, in den¹. Falle reagieren läßt, daß die Hydroxyl(Mercapto)-gruppe der hydroxyHmercftptolgruppcnhalligen Verbindung aktiviert worden ist.

firfindungsgemäß kann das Verfahren zum Aktivieren der Carboxylgruppe eines Carbonsäurederivate, der allgemeinen Formel

R' COOH

in welcher R¹ eine geradkettige oder vcrz\veiglkott;ge Kohlcnwiisscrstoffgruppc oder eine aromatische KoIilenwasserstoiTgruppe ist, welche mit einer Aminoodcr Hydro\yl(Mercapto)gruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe durch eine schützende Gruppe vor der Aktivierung geschützt worden ist. der Aminogruppe eines Amindenvats der allgemeinen Formel

>NH

in welcher R² und R³ jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasseistoffgruppe ist, welche teilweise mit einer Carboxyl- oder Hydroxyl(Mercapto)-gruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe durch eine schützende Gruppe vor der Aktivierung geschützt worden ist und mindestens eines der Sym-

bole R² und R³ Wasserstoff sein kann oder der Hydroxyl(Mercapto)gruppe einer hydroxyl- oder mercaptogruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴OHj oder R⁴SH (III)

in welcher R⁴ eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasseistoffgruppe ist, welche einen Substituenten tragen kann und welche mit einer Carboxyl- oder Aminogruppe substituiert sein mag, sofern diese Gruppe durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist, unter Verwendung eines Phosphoniumsalzes durchgeführt werden, beispielsweise indem man die Carboxyl-, Amino- oder Hydroxyl(Mercapto)-gruppen enthaltende Verbindung mit einem Reaktionsgemisch umsetzt, welches das in obenerwähnter Weise erhaltene Phosphoniumsalz enthält. Die bei der obenerwähnten Aktivierungsreaktion angewandte Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereiches von O bis 200° C, vorzugsweise von 20 bis 150⁰C. Zu Beispielen der carboxylgruppenhaltigen Verbindung, welche zu aktivieren ist, zählen aliphatische und aromatische Carbonsäuren und Aminosäuren, deren Aminogruppen geschützt worden sind. Zu Beispielen des Aminderivats zählen aliphatische, aromatische und cyclische Amine und Aminosäuren, deren Carboxylgruppen geschützt worden sind. Zu Beispielen der hydroxyl(mercapto)gruppenhaltigen Verbindung wählen aliphatische Alkohole und Phenole. Diese Verbindungen können ferner Carbonyl- und Nitrogruppen enthalten, welche mit dem Phosphoniumsalz nicht reagieren.

Es ist auch möglich, das Phosphoniumsalz aus dem phosphoniumsalzhaltigen Reaktionsgemisch, welches in vorstehender Weise erhalten wird, abzutrennen und es zum Aktivieren der carboxyl-, amino-, hydroxyl- bzw. mercaptogruppenhaltigen Verbindung zu verwenden. In der Praxis ist jedoch die Abtrennung des Phosphoniumsalzes nicht erforderlich und wirtschaftlich nachteilig, weil sie kostspielig ist.

Erfindungsgemäß erhält man ein Amidderivat der allgemeinen Formel:

mit einer Aminosäure umsetzt, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist in dem Fall, wo die Aminogruppe der Aminosäure aktiviert worden ist; erhält man einen Ester der allgemeinen Formel

R¹COOR⁴

R'CON<

R²

R³

(IV)

in welcher R¹, R² und R³ die vorstehenden Bedeutungen haben, dadurch, daß man eine Carboxyl- oder Aminogruppe enthaltende Verbindung mit dem so gewonnenen Phosphoniumsalz aktiviert, und man dann die aktivierte Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel II umsetzt in dem Fall, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist, oder man mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt in dem Fall, wo die aminogruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist; erhält man ein Peptid dadurch, daß man mit dem Phosphoniumsalz eine Aminosäure aktiviert, welche eine geschützte Amino- oder Carboxylgruppe aufweist, und man dann die aktivierte Aminosäure mit einer Aminosäure umsetzt, welche eine geschützte Carboxylgruppe aufweist oder mit einer freien Aminosäure in dem Fall, wo die Carboxylgruppe der Aminosäure aktiviert worden ist, oder in welcher R¹ und R⁴ die obige Bedeutung hat, dadurch, daß man mit dem Phosphoniumsalz eine carboxyl- oder hydroxyl(mercapto)gruppenhaltige Verbindung aktiviert, und man dann die aktivierte Verbindung mit einer hydroxyl- oder mercaptogruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt in dem Fall, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist, oder mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt in dem Fall, wo die Hydroxyl- bzw. Mercaptogruppe aktiviert worden ist. Insbesondere, wenn als carboxylgruppenhaltige Verbindung eine Aminosäure mit einer geschützten Aminogruppe verwendet wird, kann ein aktiver Ester dieser Aminosäure erhalten werden.

Die erfindungsgemäß mit dem Phosphoniumsalz aktivierte Verbindung ist eine sehr schwierig zu iso-

2s lierende Substanz, und das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich, so wie es ist, der Amidierungs-, Peptisierungs- oder Veresterungsreaktion unterworfen. Demgemäß wird die Amidierungsreaktion einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung im allgemeinen durchgeführt, indem man das Aktivierungsreaktionsgemisch mit einem Aminderivat umsetzt in dem Fall, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist, oder man mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung umsetzt in dem Fall, wo die aminogruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist. Das gleiche ist der Fall bei den Peptisierungs- und Veresterungsreaktionen. Die bei der Amidierungs-, Peptisierungs- oder Veresterungsreaktion angewandte Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereiches von 0 bis 200 C. vorzugsweise von 20 bis 150 C, und sie ist gewöhnlich die Rücknußtemperatur des Reaktionsgemiisches.

Die Amino- oder Carboxylgruppe einer Aminosäure kann nach irgendeinem der Arbeitsgänge geschützt werden, welche man bisher für die Synthese von Peptiden angewandt hat. Beispielsweise wird die Carboxylgruppe durch überführen in einen niederen Alkylester, einen Benzylester oder deren Sc'z geschützt Man kann aber auch die Aminogruppe durch Einführen beispielsweise einer Formyl-, Trifluoracetyl-Benzyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl· oder t-Amyl oxycarboHiylgruppe schützen. Nach vollendeter Pep tidsynthese gemäß der Erfindung kann die oben erwähnte schützende Gruppe nach einer gewöhn liehen Arbeitsweise freigesetzt werden. Beispielsweisi in dem Fall, daß die aminoschützende Gruppe eirn Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann sie durch kata lyrische Reduktion unter Verwendung eines Palla diumkatalysators in einem Lösungsmittel wie Ätha nol, Dioxan, Dioxan-Wasser oder Dimethylform amid freigesetzt werden, und in dem Fall, daß di aminoschützende Gruppe eine t-Amyloxycarbony! oder ähnliche Gruppe ist, kann sie durch Behanc lung mit Trifluoressigsäure od. dgl. freigesetzt werdei Man kann aber auch in dem Falle, daß die carboxy schützende Gruppe ein Ester ist, die schützend Gruppe durch Behandlung mit beispielsweise Tr fiuoressigsäure freisetzen (s. Kirk — Othme

»Encyclopedia of Chemical Technology«, 2. Ausgabe, Bd. 2. S. 170 und 171).

Die oben beschriebene Peptisierungsreaktion kann natürlich zur Herstellung eines Polypeptides wiederholt werden.

Die Erfindung wird nunmehr eingehender durch Jie folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht.

Beispiel )

Ein Gemisch aus 5.5 g (0.05 Mol) Phosphorigsäure-Monoäthylester und 13.5 g (0.05 Mol) Mercurichlorid erhitzt man unter Rückfluß 1 Stunde bei etwa 115°C in 20 cm³ Pyridin, wodurch das Reaktionsgemisch trübe wird und sich ein Phosphoniumsalz bildet. Zu dem Reaktionsgemisch, welches das Phosphoniumsalz enthält, setzt man 3.0 g (0.05 Mol) Essigsäure hinzu und setzt das Erhitzen unter Rückfluß 1 Stunde lang fort, um die Carboxylgruppe der Essigsäure zu aktivieren. Nach Vollendung der Aktivierungsreaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5.7 ■ (0.056 Mol) Anilin und läßt dann unter Rückflul.t 2 Stunden reagieren. Die Reaktionsfiüssigkeil wird konzentriert und dann in 40 cm³ Methanol aufgelöst, und die sich ergebende Lösung neutralisiert man unter Abkühlung mit einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung, und dann gießt man sie zur Ausfüllung eines Ammoniumsalzes in 200 cnr⁵ Aceton. Das ausgeschiedene Ammoniumsalz trennt man durch Abfiltrieren ab und konzentriert das Filtrat. Anschließend wird Wasser zum Rückstand hinzugesetzt, wobei sich ein Feststoff bildet. Diesen Feststoff wäscht man hinreichend mit Wasser und kristallisiert dann aus Wasser um. Man erhält 6.2 g Acetanilid, Ausbeute 92%. bezogen auf angewandte Essigsäure.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 5,5 g (0,05 Mol) Phosphorigsäurc-Monoäthylester, 13,5g (0,05 Mol) Mercurichlorid und 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß in 20 cm³ Pyridin, um die Bildung eines Phosphoniumsalzes gleichzeitig mit der Aktivierung der Carboxylgruppe der Essigsäure durchzuführen. Nach vollendeter Reaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5,2 g (0,056 Mol) Anilin und läßt dann 2 Stunden unter Rückfluß reagieren. Danach vollzieht man die gleiche Nachbehandlung wie im Beispiel 1 und erhält 5,4 g Acetanilide Ausbeute 80%, bezogen auf angewandte Essig säure.

Beispiele 3 bis 5

Das Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol der jeweiligen, in Tabelle I gezeigten Carbonsäure an Stelle von Essigsäure verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I ,

Beispiele 6 bis Il

Das Beispiel 2 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol der jeweiligen in Tabelle II gezeigten Carbonsäuren an Stelle von Essigsäure verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

	Tabelle II	F.ntstchendes Aiiilid	Ausbeute C¹O)*)
!cispiel	Carbonsäure	Propionanilid	70
6	Propionsäure	n-Butyranilid	59
7	n-Buttersäure	Bcnzananilid	39
8	Benzoesäure	Phenylacetanilid	64
9	Phenylessigsäure	Trifluoracet-	86
10	Trifluoressig-	anilid
	säure	Isobutyranilid	40
Il	Isobuttersäure
*) Bezogen auf Carbonsäure.

Beispiel	Carbonsäure	Entstehendes Anilrd	Ausbeute (%r>
3 4 5	Propionsäure n-Buttersäure Isobuttersäure	Propionanilid ! n-Batyrauilid Isobutyranilid	gl 71 52

Beispiele 12 bis 14

Das Beispiel 2 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol des jeweiligen in Tabelle III gezeigten Phosphorigsäurc-Monoesters an Stelle von Phosphorigsäure-Monoäthylester verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle HI Beispiel

12
13
14

Phosphorigsäure-monocstcr

Phosphorigsäure-methylester

Phosphorigsäure-isopropylester

Phosphorigsäure-phenylester

Beispiele 15 bis 19

Ai'cliinilidausbeutc (" .>)

74
74
94

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme daß man 0,05 MoI des jeweiligen in Tabelle IV gezeigten Phosphorigsäure-Diesters an Stelle von Phosphorigsäure-Monoäthylester verwendet. Die erzielter Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV

Beispiel	Phosphorigsäure-diester	Acetanilid- ausbeutc (%
15 16 17 18 19	Phosphorigsäure-dimethylester Phosphorigsäure-diäthyfester Phosphorigsäure-düsopropyl- ester Phosphorigsäure-di-n-butyl- ester Phosphorigsäure-diphenylester	56 77 94 74 93

*) Bezogen auf Carbonsäure:

Beispiele 20 bis 24

Das Bespiel I wird wiederholt mit der Ausnahme daß man 0,05 Mol Pbosphorigsäure-diitsopropyleste an Stelle τοπ Phosphorigsäure-monoäthylester vei

wendet und man 0,05 Mol der jeweiligen in Tabelle V gezeigten Carbonsäuren an Stelle von Essigsäure verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V

cispic!	Carbonsäure	Entstehendes Anilid	Ausheilte ("..1*1
20	Propionsäure	Propionanilid	94
21	n-Buttersäure	n-Butyranilid	98
22	Isobuttersäure	Isobutyranilid	97
23	Pivalinsäure	Pivalanilid	70
24	Benzoesäure	Bcnzanilid	78
*) Bezogen auf Carbonsäure.
	e 25 bis 27
B e i s ρ i e

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle VI gezeigten Phosphorigsäure-triester an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengestellt.

Tabelle VI Beispiel

Phosphoriesiiiire-triestcr

Phosphorigsäure-triäthylester

Phosphorigsäure-triisopropyl-

ester

Phosphorigsäure-tributylester

Beispiele 28 bis 31

Acctanilidaushcutc 1%)

53 73

50

35

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-triisopropylester an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet und man 0,05 Mol einer jeden der in Tabelle VII gezeigten Carbonsäuren an Stelle von Essigsäure verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengestellt.

Tabelle VII

Beispiel	Carbonsäure	Entstehendes Anilid	Ausbeute (%)*)
28 29 30 31	n-Buttersäure Isobuttersäure Pivalinsäure Benzoesäure	n-Butyranilid Isobutyranilid Pivalanilid Benzanihd	77 74 61 79

Beispiele 32 und 33

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-triisopropyleste an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester ver wendet und man 20 cm³ eines jeden der in Tabelle VII gezeigten tertiären Amine an Stelle von Pyridin ver wendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengestellt.

*) Bezogen auf Carbonsäure.

Beispiel

32 33

Tabelle VIII

tertiäres Aniin

2-Methylpyridin
2,6-Dimethylpyridin

Acetanilid·
ausbeutc (%l

83
59

34

B e i s ρ i e

Ein Gemisch aus 5,5 g (0,05 Mol) Phosphorigsäuremonoäthylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid, erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß bei etwa 115° C in 20 cm³ Pyridin, wodurch das Reaktionsgemisch trübe wird und sich ein Phosphoniumsalz bildet. Zu dem Reaktionsgemisch, welches das Phosphoniumsalz enthält, setzt man 4,65 g (0,05 Mol) Anilin hinzu, und das Erhitzen setzt man unter Rückfluß 1 Stunde lang fort, um die Aminogruppe des Anilins zu aktivieren.

Nach Beendigung der Aktivierungsreaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 3,3 g (0,055 Mol) Essigsäure und läßt dann unter Rückfluß 2 Stunden reagieren. Die Reaktionsflüssigkeit wird konzentriert und dann in 40 cm^J Methanol aufgelöst, und die sich ergebende Lösung neutralisiert man unter Abkühlen mit einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung und gießt dann zur Ausfällung eines Ammoniumsalzes in 200 cm³ Aceton. Das ausgefällte Amraoniumsalz wird durch Abfiltrieren abgetrennt und das Filtrat konzentriert. Danach setzt man zum Rückstand Wasser hiniru, wobei sich ein Feststoff bildet. Dieser Feststoff wird hinreichend mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2,23 g Acetanilid in einer Ausbeute von 33%, bezogen auf Anilin.

Beispiele 35 bis 42

Das Beispiel 34 wird wiederholt mit der Ausnähme, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle Di gezeigten Phosphorigsäureester an Stelle von Phosphorigsäure-Monoäthylester verwendet, und man 0,055 MoI einer jeden der in Tabelle IX gezeigten Carbonsäuren an Stelle von Essigsäure verwendet Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengestellt.

Tabelle IX

Beispiet	Phosphorigsäureester	Carbonsäure	Entstehendes Anilid	Ausbeute
35 36 37 38 39	Phosphorigsäure-monoäthylester Phosphorigsäure-monophenyiester Phosphorigsäure-diäthylester PhosphorigsäTite-diisopTopylesteT Phosphorigsattre-dnsopropyfester	TriffUOi essigsäure Essigsäure desgL desgl. Pivalinsäure	Trifluoracetanilid Acetanilid desg?. desgl. PrvalanifTd	28 96 93 95 65

13	2 255 144 Fortsetzung	4	14	Ausbeute 1%)
Phosphorigsäurceslcr			umstehendes Anilid	95 62 86
Phosphorigsäure-diphenylester Phosphorigsäure-lriäthylester Phosphorigsäure-triisopropylester Beispiel 43		Be	Acetanilid desgl. desgl. spiele 51 bis 53
Carbonsäure
Essigsäure desgl. desgl.

Hcispn'l

Zum gleichen, das Phosphoniumsalz enthaltenden Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1, setzt man ein Gemisch von 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure und 5.2 g (0,056 Mol) Anilin hinzu und läßt das sich ergebende Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß reagieren. Danach bewirkt man die gleiche Nachbehandlung wie im Beispiel 1, und man erhält Acetanilid in einer Ausbeute von 90%, bezogen auf Essigsäure.

Beispiel 44

Das Beispiel 34 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-diisppropylester an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet, und man 0.05 Mol N-Methylanilin an Stelle von Anilin verwendet. Man erhält N-Melhylacelanilid in einer Ausbeute von 53%, bezogen auf N-Melhylanilin.

B e i s ρ i e 1 45

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol des Ammoniumsalzes von Phosphorigsäure-monophenylester an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet, und man 0,055 Mol Jod an Stelle von Mercurichlorid verwendet. Man erhält Acetanilid in einer Ausbeute von 61%, bezogen auf Essigsäure.

Beispiele 46 bis 49

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-diisopropylester an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet, daß man 0,05 Mol einer jeden der in Tabelle X gezeigten Carbonsäuren an Stelle von Essigsäure verwendet und daß man 0,055 Mol Jod an Stelle von Mercurichlorid verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle X dargelegt.

Tabelle X	Beispiel	Carbonsäure	Entstehendes Anilid	*Ausbeute)**
46	Essigsäure	Äcefanüid	65
47	Propionsäure	Propionanilid	75
48	Isobuttersäure	Isobutyranilid	81
49	Pivalinsäure	Pivalanilid	58
*) Bezogen auf Carbonsäure.
	ρ iel 50
B ei s

Das Beispiel 45 wird wiederhol^ mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-triäthylester an Stelle des Ammoniumsalzes des.Phosphorigsäure-monophenylesters verwendet Map erhält Acetanilid in einer Ausbeute von 51%, bezogen auf Essigsäure.

Das Beispiel 34 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle XI gezeigten Phosphorigsäureester an Stelle des Phosphorigsäure-monoäthylesters verwendet und man 0,055 Mol Jod an Stelle von Mercurichlorid verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengestellt.

Tabelle XI	Beispiel	Phosphorigsäureester	Acctiini Ausbeute
51	Phosphorigsäure-mono-	60
	phenylester
52	Phosphorigsäure-diisopropyl-	90
	ester
53	Phosphorigsäure-triäthylester	45
	Beispiel 54

Ein Gemisch aus 7,9 g (0,05 Mol) Phosphorigsäuremonophenylester und 13,5g (0,05 Mol) Mercurichlorid, läßt man unter Rückfluß 1 Stunde in 40 cm³ Pyridin reagieren. Nach dem Abkühlen der Reaktionsflüssigkeit auf 45⁰C, setzt man zu der Reaktionsflüssigkeit 10,45 g (0,05 Mol) Glycin (nachstehend als »Z-Gly · OH« bezeichnet, wobei GIy einen Glycinrest zeigt), welches eine Amin<~*gruppe aufweist, die mit einer Benzyloxycarbonylgruppe (nachstehend als »Z« bezeichnet) geschützt ist, 6,97 g (0,05 Mol) Glycinäthylester - hydrochlorid (nachstehend als »Gly · OEt · HC1« bezeichnet) und 40 cm³ Pyridin hinzu, und das sich ergebende Gemisch setzt man 12 Stunden bei 45° C um.

Nach der Reaktion wird freigesetztes Quecksilber entfernt, und die Reaktionsflüssigkeit wird konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat, und die Äthylacetatschicht wäscht man der Reihe nach mit 2n-HCl, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Entwässern der Äthylacetatschicht mit Natriumsulfat, wird Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt, und den Rückstand behandelt man mit Petroläther. Man erhält 2,95 g N-Benzyloxycarbonyl-glycylglycin-äthylester (nachstehend mit »Z-Gly · GIy · OEt« bezeichnet) in einer Ausbeute von 20%, bezogen auf Z-Gly · OH.

Beispiele 55 bis 57

Das Beispiel 54 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle XII gezeigten Phosphorigsäureester an Stelle von Phosphorigsäure-moBopbenylester verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle XII zusammengestellt.

Tabelle XII

Beispiel	Phosphat Igsüureester	Z-OIy · GIy ■ OEl Ausbeute \|%\|
		!bezogen auf Z-GIy ■ OH)
55	Phosphorigsäure-	18
	diisopropylester
56	Phosphorigsäure-	95
	diphenylester
57	Phosphorigsäure-	23
	triisopropylester

Beispiel 58

Ein Gemisch aus 11,7Og (0.05 Mol) Phosphorigsäure-diphenylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid behandelt man 1 Stunde in 40 cm³ Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man dann 10.45 g (0,05 Mol) Z-GIyOH und 20 cm³ Pyridin hinzu, und das sich ergebende Gemisch erhitzt man 1.5 Stunden bei 45³C. Anschließend werden 6.97 g (0,05 Mol) GIy ■ OEt · HCI und 20 cm³ Pyridin hinzugesetzt, und das Gemisch läßt man 12 Stunden bei 45° C reagieren. Danach vollzieht man die gleiche Nachbehandlung wie im Beispiel 54. und man erhält Z-Gly · GIy · OEt in einer Ausbeute von 84%. bezogen auf Z-Gly · OH.

Beispiel 59

Ein Gemisch von 11,70 g (0,05 Mol) Phosphorigsäure-diphenylester und 13.5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid behandelt man 1 Stunde in 40 cm³ Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man dann 6,97 g (0,05 Mol) GIy · OEt · HCl und 20 cm³ Pyridin hinzu.und das sich ergebende Gemisch erhitzt man 1.5 Stunden bei 45° C. Danach setzt man 10,45 g (0,05MoIi Z-GIyOH und 2Pcm^J Pyridin hinzu, und man läßt das Gemisch 12 Stunden bei 45⁰C reagieren. Danach vollzieht man die gleiche Nachbehandlung wie im Beispiel 54. und man erhält Z-GIy · GIy ■ OEt in einer Ausbeute von 92%, bezogen auf Z-Gly OH.

Beispiel 60

Das Beispiel 59 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Mercurochlorid an Stelle von Mercurichlorid verwendet und daß man die Reaktion nach dem Hinzusetzen des Z-Gly · OH 6 Stunden lang bewirkt, wobei man Z-GIy · GIy · OEt in einer Ausbeute von 92% erhält.

Beispiel 61

Das Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Glycylglycin-äthylesterhydrochlorid (nachstehend als »Gly · GIy · OEt · HC1« bezeichnet) an Stelle von GIy · OEt · HCI verwendet. Man erhält N-Benzyloxycarbonyl-glycylglycylglycinäthylester (nachstehend als »Z-Gly · GIy · GIy · OEt« bezeichnet) in einer Ausbeute von 82%.

Beispiel 62

Das Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol N-Benzyloxycarbonylphenylalanin (nachstehend als »Z-Phe ■ OH« bezeichnet) an Stelle von Z-Gly · OH verwendet, wobei man N - Benzyloxycarbonyl - phenylalanyl - glycinäthylester (nachstehend als »Z-Phe ■ GIy · OEt« bezeichnet) in einer Ausbeute von 80%, bezogen auf Z-Phe · OH, erhält.

Beispiel 63
5

Das Beispiel 62 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man die Reaktion nach dem Hinzusetzen von Z-Phe · OH 12 Stunden bewirkt, und man erhält Z-Phe · GIy · OEt in einer Ausbeute von 91%, ίο M₀ -17,7(C= 5, Äthanol).

Beispiel 64

Das Beispiel 63 wird wiederholt mit der Ausnähme, daß man 0,05 Mol Mercurichlorid an Stelle von Mercurochlorid verwendet, und man erhält Z-Phe ■ GIy · OEt in einer Ausbeute von 90%, [r,]_: -17.6 (C = 5, Äthanol).

B e i s ρ i e I 65

Das Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Tyrosin-äthylester-hydrochlorid (nachstehend als »Tyr · OEt · HC1« bezeichnet) an Stelle von GIy · OEt ■ HCl verwendet, und man erhält N-benzyloxycarbonyl-glycyltyrosin-äthylester (nachstehend als »Z-Gly · Tyr · OEt« bezeichnet) in einer Ausbeute von 78%.

B e i s ρ i e 1 66

Das Beispiel 65 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man die Reaktion nach dem Hinzusetzen von Z-GIy · OH 12 Stunden lang bewirkt. und man erhält Z-GIy · Tyr · OEt in einer Ausbeute von 91%. [«<], +19.8 (C = 5. Äthanol).

Beispiel 67

Das Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol N-Benzyloxycarbonylfi-glutaminsäure (nachstehend als »Z-«-Glu · OH« bezeichnet) an Stelle von Z-Gly · OH verwendet, und man erhält N-Benzyloxycarbonyl-n-glutamylglycinäthylestcr (nachstehend als »Z-u-Glu · GIy · OEt« bezeichnet) in einer Ausbeute von 72%.

Beispiel 68

Ein Gemisch aus 2,93 g (0,0125 Mol) Phosphorigsäure-diphcnylester und 3,40 g (0,0125 Mol) Mercurichlorid behandelt man 1 Stunde in 20 cm³ Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaklionsgemisch setzt man dann 2,61g (0,0125 Mol) Z-GIyOH und 10 cm³ Pyridin hinzu,und das Gemisch erhitzt man 30 Minuten bei 7O⁰C. Anschließend setzt man 0,94 g (0,0125MoI) GIyOH und 20 cm' Pyridin hinzu, und das Gemisch erhitzt man 3 Stunden bei 70" C. Danach wird freigesetztes Quecksilber entfernt und die Reaktionsflüssigkeit konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat, und die Äthylacetatschicht wäscht man der Reihe nach mit 2n-HCl und Wasser. Nach dem Entwässern der Äthylacetatschicht mit Natriumsulfat wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt, wodurch sich ein Niederschlag bildet. Diesen Niederschlag kristallisiert man aus Wasser um, und man erhält Z-GIy · GIy · OH in einer Ausheute von 50% (1,7 g).

Beispiel 69

Das Beispiel 68 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,0125 Mol dl-Alanin (nachstehend als »HL-Ala · OH« bezeichnet! an Stelle von GIy · OH s verwendet, und man erhält Z-GIy · AIa · OH (dl) in einer Ausbeute von 77%.

Beispiel 70

Das Beispiel 68 wird wiederholt mit der Aus- jo nähme, daß man 0,0125 Mol 1-Leucin (nachstehend als »L-Leu · OH« bezeichnet) an Stelle von GIy · OH verwendet, wobei man Z-GIy · Leu · OH (1) in einer Ausbeute von 75% erhält.

Beispiel 71

Ein Gemisch aus 11,70 g (0,05 Mol) Phosphorigsäure-diphenylester und 8.S g (0.055 Mol) Brom läßt man 1 Stunde in 40 cm¹ Pyridin bei Raumtemperatur reagieren. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man dann " 10,45 g (0.05 Mol) Z-GIy"-OH. 6.97 g (0.05 Moi) GIy · OHt · HCl und 40 cm³ Pyridin hinzu, und man läßt das Gemisch 12 Stunden bei 45 C reagieren. Das Reaktionsprodukt extrahiert man mit Äthylacetat, und danach vollzieht man die gleiche Arbeitsweise wie im Beispiel 54. Man erhält Z-GIy · GIy · OEt in einer Ausbeute von 85%.

'⁵

18

Beispiel 72 Lius S 3 g (0,05 Mol) Phosphorig-

man ^ ^

Sgemisch unter Bildungeines Phosphoniumwird. Zu dem Reaktionsgem.sch, welches

Es

spt7t man das «.ean-i!"»^»·""— -- ■ -

η Butan"] und läßt dann 1 Stunde unter■ „

"a<Sn Danach unterwirft man die Reakt.onsflüss gkeit der fraktionierten Destillation und man erhäf Sie des Esters Butyl-n-butyrat .n einer Ausbeute vön~74%. bezogen auf n-Buttersaure.

Beispiele 73 und 74

n-.s Beispiel 72 wird wiederholt mit der Aus J?mc daß man 0.05 Mol eines jeden der m Tabelle XHl ^zeigten PhosphorigsUureesterdcrivatc ar, Stelle von ^Phosphorigsäure-diisopropylester verwendet. Die erhaltenen Ergebn.sse s.nd in Tabelle X 1,1 zusammengestellt.

Tabelle XIII

Beispiel
73

Carboxylgruppenhaltige Verbindung

n-C.,H₇ · COOH
n-C₃H₇ · COOH

Hydroxylgruppenhaltme Verbindung

n-C₄H₉OH n-C₄H₉0H

Phiisphorigsiiurccslcrdcrivat

₂j Ammoniumsalz) R₃PO₃(R = C₂H₅) lintslehendcr Ester

n-C.,H₇ ■ COOC₄H₉ n-C₃H₇ ■ COOC₄H₉

Ausheule I" .1

(bezogen ;iu;

n-Bullcr-

siiurel

78

31

Beispiel 75

Ein Gemisch aus 8,3 g (0,05 Mol) Phosphorigsäure-diisopropylester und 13,5g (0.05 Mol) Mercurichlorid erhitzt man 1 Stunde in 40 cm³ Pyridin unter Rückfluß, wodurch das Reaktionsgemisch unter Bildung eines Phosphoniumsalz.es trübe wird. Zu dem des Phosphoniumsalz enthaltenden Reaktionsgemisch setzt man 3,7 g (0,05 Mol) n-Bt'tanol hinzu, und das Erhitzen setzt man zum Aktivieren der Hydroxylgruppe des n-Butanols für eine weitere Stunde fort. Nach Vollendung der Aktivierungsreaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 4,8 g (0,055 Mol) n-Buttersäure, und man läßt dann unter

55 Rückfluß 1 Stunde reagieren. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt und mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wird fraktioniert, wobei man 5,35 g Butyl-n-butyratestcr als eine Fraktion erhält, welche den Siedepunkt 75 t is 76°C/31 mm Hg besitzt. Ausbeule 76%. bezogen auf n-Bulanol.

Beispiele 76 und 77

Das Beispiel 75 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle XIV gezeigten Phosphorigsäureesterderivate an Stelle des Phosphorigsäure-diisopropylesters verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XIV zusammengestellt.

Tabelle XIV

Beispiel	Hydroxylgruppen- haltige Verbindung	Carboxylgruppen- haltige Verbindung	Phosphorigsäureesterderivat	Entstehender Ester	Aus beute (%)
76 77	n-C₄H,OH n-CiH,0H	n-C₃H₇COOH H-CjH₇COOH	H₂RPO₃(R = C₆H₅ Ammofihrnsalz) R₃PO_-1(R = CaHj)	n-C₄H, · OOe · C₃H₇ n-C₄H₉ · OOe · C₃H₇	88 40

Beispiel 78

Ein Gemisch aus 2,93 g (0,0125 Mol) Phosphorigsäure-diphenylester und 3,37 g (0,0125 MoI) Mercurichlorid behandelt man 1 Stunde in 20 cm³ Pyridin unter Rückfluß. Danach setzt man 1,74 g (0,0125 Mol) p-Nitrophenol und 10 cm³ Pyridin hinzu und läßt das Gemisch eine weitere Stunde reagieren. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man 2.61 g (0,0125 Mol) Z-GIy · OH, welches eine mit Z ge- ίο schützte Aminogruppe aufweist, und 10 cm³ Pyridin hinzu, und man läßt das Gemisch unter Rückfluß I Stunde reagieren. Nach Vollendung der Reaktion entfernt man Pyridin durch Destillation unter vermindertem Druck, und den Rückstand extrahiert man mit 100 cm³ Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird der Reihe nach mit 2n-HCI, einer gesättigten wäßrigen NaHCO-Lösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, wonach man das Äthylacetat durch Destillation unier verminderten! Druck entfernt. Den sich ergebenden Rückstand läßt man zur Bildung eines Feststoffes stehen, welch letzterer dann aus Äthanol umkriitallisiert wird. Man erhält N-Benzyloxycarbonylglycin-p-nitrophenylester, nachstehend bezeichnet als

Z — GIy

NO>

in einer Ausbeute von 75% (3 0 g).
Beispiel ^9

/i-Naphthol und Z-GIy · OH behandelt man in der gleichen Weise wie im Beispiel 78, und man erhält N-Benzyloxycarbonyl-glycin-zi-naphthylester, nachstehend bezeichnet als

Z — GIy

40

in einer Ausbeute von 72%.

Beispiel 80

p-Hydroxybenzoesäureiiiethylester und Z-GIy · OH werden in der gleichen Weise wie im Beispiel 78 behandelt, und man erhält N-Benzyloxycarbonylglycin-p-methoxycarbonylphenylester, nachstehend bezeichnet als

Z — GIy — O

in einer Ausbeute von 70%.

COOCH₃

Beispiel 81

Unter Verwendung von Thiophenol und Z-GIy · OH wird das Beispiel 78 wiederholt mit der Ausnahme, daß man als Extraktionsmittel Dichlormethan an Stelle von Äthylacetat verwendet. Man erhält N-Benzyloxycarbonylglycin - phenylthioester, nachstehend bezeichnet als

Z — GIy — S
in einer Ausbeute von 69%.

Beispiel 82

Ein Gemisch aus 0,0125 Mol Phosphorigsäurediphenylester und 0,0125 Mol Mercurichlorid behandelt man 1 Stunde in 20 cm³ Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man 0,0125 Mol Z-GIy · OH und 0,0125 Mol p-Nitrophenol gleichzeitig mit 20 cm³ Pyridin hinzu, und man läßt das Gemisch unter Rückfluß 2 Stunden reagieren. Nach Vollendung der Reaktion bewirkt man die gleiche Nachbehandlung wie im Beispiel 78 und erhält

Z — GIy — O —\~\— NO₂

in einer Ausbeute von 64%.

Beispiel 83

Das Beispiel 82 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man das Gemisch nach gleichzeitigem Hinzusetzen von Z-GIy · OH und p-Nitrophenol mit 20 cm³ Pyridin 20 Stunden bei 45 C reagieren läßt. Man erhält

35 Z — GIy — O

^N°2

in einer Ausbeute von 85%.

Beispiel 84

Das Beispiel 83 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,0125 Mol Mercurochlorid an Stelle von Mercurichlorid als Oxydationsmittel verwendet. Man erhält

NO₂

in einer Ausbeute von 82%.

Beispiel 85

Das Beispiel 83 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man als Oxydationsmittel Mercurichlorid in einer Menge von 0,00625 Mol verwendet. Man erhält

45

50 Z-- GIy — O—<f V-NO₂

in liiner Ausbeute von 84%.

Beispiel 86

Das Beispiel 83 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,0125 Mol Phenylalanin (»Z-Phe · OH«), welches eine mit einer Benzyloxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe besitzt, an Stelle von Z-GIy · OH verwendet. Man erhält

55 Z — Phe — O

NO₂

in einer Ausbeute von 75%.

Beispiel 87

Das Beispiel 83 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,0125 Mol Brom an Stelle von Mercurichlorid als Oxydationsmittel verwendet. Man erhält

NO,

in einer Ausbeute von 52%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden oder -estern, dadurch gekennzeichnet, daß man eine carboxylgruppenhaltige Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-CO-OH