DE2253924A1

DE2253924A1 - Verfahren zur t-butylierung von hydroxy- oder thiolsubstituierten aminosaeuren

Info

Publication number: DE2253924A1
Application number: DE2253924A
Authority: DE
Inventors: Jun Edward Lee Smithwick
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1971-11-05
Filing date: 1972-11-03
Publication date: 1973-05-10
Also published as: NL7214789A; CH553742A; BE790778A; JPS4854025A; GB1374327A; IL40606A; FR2160015A5; IL40606A0

Description

, EAT E N TA N WÄLT. E

DR. f. MAAS

DR. F. VOlTHENLEfTNER
8 MÜNCHEN 40

5CHIfISSHElMER STR. 299-Ta. 3592201/205

88080
X-3677

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana» V,St.A. Verfahren zur t-Butylierung von hydroxy- oder thiolsubsti-

tuierten Aminosäuren

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur t-Butylierung einer Hydroxy- oder Thiolaminoaäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Hydroxy- oder Thiolaminosäure oder ein Ester oder ein N-geschütztes Derivat davon mit Isobutylen in Gegenwart eines Katalysators aus Bortrifluorid und wasserfreier Phosphorsäure umgesetzt wird.

Bei der Herstellung von Peptiden durch Umsetzung der freien Aminogruppe einer Aminosäure oder eines Peptldfragments mit der freien Carboxylgruppe einer weiteren Aminosäure oder eines weiteren Peptidfragments ist es im allgemeinen sehr erwünscht, daß während der Reaktion nur solche reaktiven Gruppen verfügbar sind, die an der Peptidbildung teilnehmen sollen. Alle anderen reaktiven Gruppen, die in den Reaktionsteilnehmern vorhanden sein können, werden mit anderen Worten im allgemeinen vorher durch Umsetzung mit einer geeigneten blockierenden Gruppe geschützt. Zwei solche reaktiven Gruppen, die manchmal

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In Aminosäuren oder Peptidfragmenten vorhanden sind und die im allgemeinen vor dem Aufbau der Peptidkette geschützt werden, sind die Hydroxylfunktion und die Thiolfunktion. Es wurde nun gefunden, daß ein Schutz solcher Gruppen durch Umsetzung dieser Funktionen mit einem geeigneten Reagens zu dem tert.-Butyläther bzw. tert.-Butylthioäther erreicht werden kann.

Es gibt auch Fälle, in denen eine Carboxylgruppe einer Aminosäure oder eines Peptidfragnients geschützt werden soll. Eine tert.-Butylgruppe stellt eine sehr geeignete Schutzgruppe für diesen Zweck dar, die den entsprechenden tert.-Butylester ergibt. Die tert.-Butylgruppe läßt sich leicht unter Rückbildung der freien Carboxylgruppe abspalten.

In der Literatur ist die O-t-Butylierung von Sterinen mit Isobutylen bei Durchführung in Gegenwart eines Katalysators aus Bortrifluoridätherat und wasserfreier Phosphorsäure beschrieben (vgl. H.C.Beyerman und G. J. Heiszwold, Rec. Trav. Chim., 84, 203 (1965)). Die Veröffentlichung ist ausschlieβIich auf die Verwendung des Katalysators zur O-t-Butylierung von Sterinen gerichtet. Dagegen sind darin keine Angaben oder Hinweise auf die t-Butylierung von Hydroxylgruppen, Thiolgruppen oder Carboxylgruppen in Aminosäuren enthalten.

Die übliche Methode, nach der eine Aminosäure oder ein Peptidfragraent mit Isobutylen verestert, veräthert oder thioveräthert werden, besteht in der Umsetzung der Säure oder des Peptidfragments mit Isobutylen in Gegenwart von Schwefelsäure als Katalysator. Bei Verwendung eines Schwefelsäurekatalysators hat es sich als nötig erwiesen, die Umsätze für längere Zeit, die manchmal sogar mehrere Tage dauert, durchzuführen. Da die Reaktion eine so lange Zeit erfordert,

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ist es außerdem wesentlich, die Umsetzung in einem Druckgefäß vorzunehmen, damit der Reaktionsteilnehmer Isobutylen erhalten bleibt. Darüber hinaus läuft die Umsetzung regelmäßig nicht vollständig ab. Beispielsweise wurde bei Verwendung von L-Serin als Aminosäure, wobei die Aminosäure sowohl an der Carboxylgruppe verestert als auch an der Hydroxylgruppe veräthert werden soll, gefunden, daß ein großer Teil des entstandenen Produkts der t-Butylester der Aminosäure ist, der unverändert eine freie Hydroxylgruppe enthält. Das heißt, daß die Reaktionsbedingungen so beschaffen sind, daß es möglich 1st, die Aminosäure zu verestern, jedoch keine wesentliche Verätherung zu erzielen. Die mit Schwefelsäure katalysierte t-Butylierung von Hydroxy- oder Thiolaminosäuren ist also zwar zur Erzielung einer gewissen Verätherung geeignet, weist jedoch ernste Beschränkungen auf.

Es wurde nun gefunden, daß die t-Butylierung von Hydroxy- oder Thiolaminosäuren in weit kürzeren Reaktionszeiten erreicht werden kann und daß dabei kein Druckgefäß benötigt und ein wesentlich reineres Produkt in bezug auf das Ausmaß der t-Butylierung erzeugt wird. Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur t-Butylierung von Hydroxyaminosäuren oder Thiol(SuIfhydryl)aminosäuren mit Isobutylen, das sich dadurch auszeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators aus Bortrifluorid und wasserfreier Phosphorsäure durchgeführt wird.

Die Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von tert.-Butyläthern von Hydroxyaminosäuren oder Thiolaminosäuren gerichtet. Die Aminosäuren, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet, werden können, sind beliebige Aminosäuren, die in ihrer Struktur eine freie Hydroxyl- oder eine freie Thiolfunktion oder -gruppe aufweisen. Vorzugsweise werden Aminosäuren mit folgender Struktur verwendet :

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R-CH-(CH₀) -C-OH ι λ η

NHZ

In der vorstehenden Formel bedeuten η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, Z Haseerstoff oder eine Amlnoschutzgruppe, R

CH-

YH

HY

worin R Wasserstoff oder ein Methyl-, Äthyl- oder Propylr rest und Y Sauerstoff oder Schwefel ist, oder R und Z zusammen

YH

Ester mit der oben angegebenen Struktur können ebenfalls ohne weiteres in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Die Struktur des Alkoholrests des Esters ist nicht von Bedeutung, mit der Ausnahme, daß der Alkoholrest unter den Bedingungen der t-Butylierung stabil ist. Für das erfindungsgemäße Verfahren kommt also die Verwendung von Aminogäureesterderivaten mit praktisch jeder der üblichen Estergruppen in Betracht. Zu solchen Estergruppen gehören beispielsweise C^Cc-Alkylester, Benzylester, p-Nitrobenzylester, 2,2,2~Trihalogenäthylester, C,--C_-Cycloalky lester und dergleichen, jedoch ist diese Aufzählung nicht erschöpfend.

3 Π ⁽' 8 I ü / 1 1 7 1

Falls die Aminosäure in Form tier freien Säure vorliegt, führt das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Bildung des t-Butylesters der Aminosäure. Eine t-Butylierung findet also nicht nur an der freien Hydroxyl- oder freien Thiolfunktion, sondern auch an der freien Carboxylfunktlon in Sem Molekül statt.

Bei Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung wird es besonders bevorzugt, daß die Aminogruppe der reagierenden Aminosäure durch eine geeignete Schutzgruppe blockiert ist, von denen viele bekannt sind. Es ist jedoch nicht wesentlich, daS eine solche Schutzgruppe verwendet wird, und tatsächlich kann der Reaktionsteilnehmer eine Aminosäure mit einer freien Aminogruppe sein. Unter "Schutzgruppe" in der oben gegebenen Erläuterung wird daher irgendeine der anerkannten Schutzgruppen verstanden, su denen beispielsweise unter anderem Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Cycloalkyloxycarfoonyl, A&araantyloisycarbonyl und dergleichen gehören.

Der hierin verwendete Begriff "Halogen" dient zur Bezeichnung von Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Typische Beispiele für die Aminosäuren oder deren Derivate, die als Reaktionsteilnehmer in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind Serin, Threonin„ Cfstein. Hydroxyprolin, Tyrosin und dergleichen. Aminosäuren salt verschiedenen anderen Strukturen können ebenfalls! wendet werden. Erforderlich ist lediglich, d&B «Sie säure eine freie Hydroxyl- oder ThiolfSulfhydrylJgrupp© enthält. So können die Hydroxyl- oder Sulfhydrylgxxtpp® an ein Kohlenstoffatom in einer Alkyl- oder Cj©loaikylgsruppe, einem aromatischen Rest oder einem heterocyclischen Hing gebunden sein.

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ύ —

Die Umsetzung kann in jeder zweckmäßigen Weise durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Aminosäure oder ein entsprechend blockiertes Derivat davon in einem geeigneten inerten flüssigen Medium gelöst oder suspendiert. Der Katalysator, der aus einer Mischung von Bortrlfluorid und wasserfreier Phosphorsäure besteht, wird der die Aminosäure enthaltenden Mischung zugeführt, worauf eine entsprechende Menge an gekühltem Isobutylen folgt. Dann wird die Unmetzung für eine geeignete Zeitdauer »laufen gelassen und hierauf wird das Produkt nach bekannten Methoden isoliert.

Alt flüssiges Medium zur Durchführung der Umsetzung ist jedes flüssige System geeignet, das gegen die Reaktion inert ist und Isobutylen gut löst. Zu «olchen flüssigen Medien gehören beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N,N-DimethyIformamid, Benzol, Toluol, Äthyläther, Acetonitril und dergleichen. Die Aminosäure oder das Peptidfragment kann als Suspension in dem flüssigen Medium vorliegen oder darin gelöst sein. Normalerweis· ist das Lösungsmittel in einer Menge vorhanden, die zur glatten Auflösung des Reaktionsteilnehmers Isobutylen ausreicht. Ea ist ferner möglich, die Umsetzung in Abwesenheit von zugefügtem Lösungsmittel oder flüssigem Medium lediglich unter Verwendung von gekühltem überschüssigem Isobutylen als Rtaktionemedium durchzuführen.

Der Katalysator, der in dem erfindungsgemäflen Verfahren verwendet wird, kann vor der Umsetzung erzeugt oder in situ hergestellt werden. Der Katalysator besteht au· einer Kombination von Bortrifluorid und wasserfreier Phosphorsäure. Das Bortrifluorid kann in Form seines )(the ratkomplexes vorliegen. Die Menge an Bortrifluorid oder Bortrifluoridätherat im Verhältnis zu der wasserfreien Phosphorsäure kann von etwa 3:1 bis etwa 1»3, bezogen auf Molmengen,

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reichen. Im allgemeinen beträgt das Molverhältnis von Bortrifluorid oder Bortrifluoridätherat (berechnet als freies Bortrifluorid) zu wasserfreier Phosphorsäure etwa 2:1 bis etwa 1:1.

Bei Durchführung der Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Kombination aus Bortrifluorid und wasserfreier Phosphorsäure in katalytischen Mengen angewandt, die im allgemeinen im Bereich von etwa 5 bis etwa 30 g pro Mol der reagierenden Aminosäure liegen* Wenn der Katalysator vor seiner Verwendung in der t-Bu.tylierun.gs-« reaktion hergestellt werden soll, kann dies durch Einleiten einer geeigneten Menge Bortrifluoridgas in die wasserfreie Phosphorsäure erreicht werden, Alternativ Kann der Bortrifluoridätheratkomplex durch Umsetzung von Xthyläther mit Bortrif!«arid hergestellt und eine geeignete Menge des Ktherats mit der wasserfreien Phosphorsäure vermischt werden. Beim Vermischen kann das Stherat der Phosphorsäure oder die Phosphorsäure dem ütherat zugesetzt werden.

Wenn der Katalysator in situ hergestellt werden soll, kann diese Herstellung nach den oben beschriebenen Methoden erfolgen. Das heißt, daß die Reaktionmischung mit einer geeigneten Menge des Bortrifluoridätherats und anschließend mit der wasserfreien Phosphorsäure oder die Reaktionsmischung mit der wasserfreien Phosphorsäure und anschließend mit einer geeigneten Menge des Bortrifluoridätherats versetzt werden kann. Bortrifluoridgas kann ebenfalls verwendet werden und in einem solchen Fall kann das Bortrif luoridgas entweder vor oder nach Zusatz der wasserfreien Phosphorsäure in die Reaktionsmischung eingeleitet werden.

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Wasserfreie Phosphorsäure kann zweckmäßig durch Versetzen einer handelsüblichen Phosphorsäure mit genügend Phosphorpentoxid zur Umsetzung mit dem gesamten Wasser, das in der handelsüblichen Phosphorsäure enthalten ist, und damit zur Bildung einer 100-prozentigen (wasserfreien) Phosphorsäure hergestellt werden. Das verwendete Isobutylen mu8 lediglich in einer Menge vorhanden sein, die zur Umsetzung mit jeder der funktioneilen Gruppen, die t-butyliert werden sollen, ausreicht. Wenn die Aminosäure, die t-butyliert werden soll, also sowohl eine freie Carboxylgruppe als auch eine freie Hydroxyl- oder Thiolgruppe enthält, sind 2 Mol Isobutylen pro Mol Aminosäure erforderlich. Normalerwelse wird jedoch ein beträchtlicher Überschuß des Isobutylens angewandt, um zu gewährleisten, daß eine ausreichende Menge an Isobutylen in der Reaktionsmischung vorhanden ist und vorhanden bleibt. Im allgemeinen werden deshalb etwa 4 bis etwa 30 Mol Isobutylen pro Mol Aminosäure angewandt. Dies gilt besonders dann, wenn die Umsetzung bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur durchgeführt wird, die den freien Austritt von Isobutylen aus der Reaktionsmischung zuläßt.

Die umsetzung wird normalerweise bei Atmosphärendruck und deber unter Bedingungen durchgeführt, die das Isobutylen frei aus dem Reaktionssystem austreten lassen. Es ist aber auch möglich, die Umsetzung in einem geschlossenen System, zum Beispiel in einem Druckgefäß, vorzunehmen, wobei der Druckaufbau mittels dee Dampfdrucks des Isobutylens selbat erreicht wird.

Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, ist sit Ausnahme der Grenzen, die durch das Isobutylen selbst auferlegt werden, nicht kritisch. Normalerweise wird, öle Reaktion bei einer Temperatur von -30 ⁰C bis

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U iJ 8 '■ 9/11 7 1

etwa Raumtemperatur durchgeführt.Es wird bevorzugt, die Umsetzung bei einer Tempern
bis etwa 0 °C vorzunehmen.

Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 ⁰C

Erfindungsgemäß wird die Reaktionsdauer gegenüber den bei früheren t-Butylierungsreaktionen üblichen Zeiten erheblich vermindert. Die zur vollständigen Umsetzung erforderliche Zeit hängt von der jeweils verwendeten Aminosäure oder deren Derivat sowie von der Temperatur, bei der die Umsetzung vorgenommen wird, ab. Normalerweise ist die Umsetzung jedoch in etwa 2 bis etwa 8 Stunden beendet.

Wie erwähnt ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die glatte t-Butylierung von Hydroxy- oder Thiolaminosäuren. Die Erfindung erlaubt eine vollständigere Umsetzung und die Anwendung milderer Reaktionsbadißgungen in bezug auf Reaktionsdauer und Druck, bei denen die Umsetzung durchgeführt werden kann.

Ea ist anerkannt, daß es etwas schwieriger 1st, die V©rätherung der Hydroxyl- oder SuIfhydrylfunktion an der Aminosäure zu erreichen, als die Veresterung der Carboxylfunktion zu erzielen. Die bekannten Methoden zur Durchführung der t-Butylierung führten deshalb zu weitgehender. Veresterung, jedoch nur mäßiger Verätherung. Häufig beistand daher das erhaltene Produkt aus einer Mischung mit größeren Anteilen des Esters mit einer freien Hydroxyl-- oder SuIfhydrylfunktion und des gewünschten Produkts, nämlich des Esters mit der t-butylierten Hydroxy- odsr SuIfhydrylfunktion. Trennprobleme, die sich daraus ergaben, waren vielfach unüberwindlich.

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Um ein Bild der Probleme, die bei der bisher bekannten Methode im Vergleich zu dem erfindungagemäßen Verfahren existieren, zu geben, 1st das folgende Vergleichsbeispiel vorgesehen. In diesem Vergleichsbeispiel wird die typische ^vi'node mit Schwefelsäure als Katalysator angewandt. An dieses Vergleichsbeispiel schlieesen sich mehrere Beispiele an, die das erfindungagemäfle Verfahren erläutern und die damit erzielbaren Verbesserungen

Vergleichabaiapiel t-Butylierung von N-Benzyloxycarbonyl-threonin

Bin gekühltes Druckgefäe wird mit etwa 16,2 g N-Benzyloxycarbonyl· threonin, 50 ml Methylendichlorid und 40 ml Isobutylen beschickt. Dann werden etwa 0,2 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, das GefHS wird verschlossen und die Reaktionsmisohung wird bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden geschüttelt. Nach Ablauf dieser Reaktionsdauer wird der Druck aufgehoben und durch die entstandene klar· lösung wird etwa 0,5 Stunden lang ein Strom aus trockenem Stickstoff geleitet. Hierauf wird die Reaktionimischung mit 5-prozentigem wässrigem Natriumbioarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft. Bs verbleibt ein gelbes Ql. Das gelbe öl wird in etwa 100 ml Methanol gelöst und es wird eine wässrige Aufschlämmung von 3 g 5 % Palladium-auf-Kohle zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird etwa 10 Minuten unter Rühren mit Stickstoff gespült, worauf etwa 6,5 Stunden lang Wasserstoff in die Reaktionen» iachung geleitet wird. Dann wird die Reaktionsmitchung filtriert und das Filtrat durch Verdampfen des Lösungsmittel« eingeengt. Das verbleibende dl wird in etwa H)O ml Jtthy lather geWut und mit etwa 17,8 g

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Dibensolsuifcnamid versetzt. Beim Abkühlen der Mischung bildet sich ein niederschlag, der abfiltriert und durch Rückflußg£©den in JfthfHther gereinigt wird» Die erhaltene Substanz wiegt et^a 20 g und hat ©iaen Schmelzpunkt von 82 bis 83 ⁰G₀ Durch DünnseSaichteh^oasatographie

wird naöhgewienen,. dall di£©se Seetang aus Mischung überwiegender Bsngsn das· OlbmnEoliuli®nm±a&mlnsalze von t-Butylthreoniaat und fc-Butf I CO-t-butylJ thsrssnlnat besteht.

Die in den folgenden Beispielen angecj<s3b@a@n optisches* Drehwerte wurden auf eine® Rsäd©lph-Po3.arim©t<sr Stodell bestimmt. DOnnschiehtchroBiatograsiim© CTLC)" wurden auf ' vorbeschlehteten •SX.e-Flatfeeis sait Kiesalgel i?-254 B.M. laboratories

Beispiel 1 Herstellung von Bengyl-W-ben-gylQxyoagbonyl^.CQ^t^butylj aeginat

32,9 g (0,1 MoliBeneyl-N-bensyloxyeasbosiylsesrisiat wenden in 125 ml Methylenehlorid gelöst. Die Lösun-g wirü auf etwa -15 °C gekühlt und mit 2,5 al Boctrifluoxiäätherat nnü anschließend 1 ml 100-prozentiger H^PO^ (durch Zusatz von 25 g Pg⁰S ^{zu 33 g} (19 #5 ml)- 85-prozentiger -Phosphorsäure hergestellt) versetzt, Dana werden eier erhaltenen Mischung etwa 125 ml flüssiges Isobut^lea zugefügt. Di© Reaktionsmischung wird bei etwa -15 ⁰C etwa .15 Mißraten lang gerührt _s dann auf etwa 0 ⁰C erwärmt und etwa 2 stunden bei dieser.Temperatur gehalten. Dann wird das Kühlen eingestellt, und die Reaktlonsmischuag wird: ohne Kühlung etwa 2 Stunden stehengelassen. Hierauf wird die

3ÜV8 19/.1171 - BADowöiNAL

2 ? H Ί Π ? Λ

in einem Eisbad auf etwa O ⁰C gekühlt und rait 1CXD ml 2 η NH.OH versetzt. Die Reaktionsmischung wird etwa 15 Minuten bei etwa 0 ⁰C gerührt und dann in etwa 600 ml Äthyläther gegossen. Es entstehen eine wässrige Schicht und eine organische Schicht und die organische Schicht wird von der wässrigen Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Xther extrahiert und der Ätherextrakt wird mit der organischen Schicht vereinigt. Die organische Schicht wird zuerst mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein öl zurück. Das öl wird in einer Mischung aus Äthylacetat und Petroläther gelöst. Kühlen der Lösung in einem Trockeneis-Aceton-Bad liefert 27,7 g Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-(O-t-butyl)-serinat vom Schmelzpunkt 48 - 49 C. Optischer Drehwert /alpha/p⁴ -13,4. TLC:R_f-Wert - in n-Heptan/t-Butylalkohol/Pyridin (5:1:1)—0,4; in Chloroform/Essigsäure

Analyse ber. für C₃₂H₂₇NO₅: C 68,50; H 7,06; N 3,65.

gef.: C 68,29; H 6,85; N 3,70.

Beispiel 2 Herstellung von p-Nitrobenzyl-N-benzyloxycarbonyl-(O-t-butyl)-

threoninat

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 38,8 g (0,1 Mol) p-Nitrobenzyl-N-benzyloxycarbonyl-threoninat mit Isobutylen in Gegenwart von Bortrifluorid-Phosphorsäure-Katalysator umgesetzt. Das als Rückstand erhaltene Produkt

3ΙΊΜΠ S/ 1 1 7 1

wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther zu insgesamt etwa 34 g p-Nitrobenzyl-N-benzyloxycarbonyl-(O-t-butyl)threoninat vom Schmelzpunkt 54 - 56 ⁰C

O A

umkristallisiert. Optischer Drehwert /alpha/_D + 11,0. TLC zeigt die Anwesenheit einer Spur des Ausgangsstoffs in dem Produkt und ergibt einen R^-Wert von 0,5 in n-Heptan/t-Butylalkohol/Pyridin (5:1:1).

Analyse ber. für ^C23^H28^N2°7^{i C 62}'¹⁵'* ^{H 6}'³⁵'' ^N 6/30.

gef.i C 61,96; H 6,16, N 6,25.

Beispiel' 3 Herstellung von t-Butyl(O-t-butyl)serlnat-dibenzolsulfonamid-

aminsalz

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 23,9 g (0_r1 Mol) N-Benzyloxycarbonylserin mit Isobutylen in Gegenwart von Bortrifluorid-Phosphorsäure-Katalysator umgesetzt.

Das als öliger Rückstand erhaltene Produkt wird in etwa 300 ml Methanol gelöst, das etwa 3 g 5 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator enthält. In die Mischung wird etwa 10 Minuten lang Stickstoff eingeleitet und die Mischung wird auf etwa 0 °C gekühlt. Dann wird Wasserstoff in die gekühlte Mischung eingeleitet und durch eine Bariumhydroxidfalle in die Atmosphäre abgelassen. Die Zufuhr von Wasserstoff Wird solange fortgesetzt, bis in der Falle kein Niederschlag mehr auftritt, woran sich das Verschwinden von Kohlendioxid in den austretenden Gasen zeigt. Die Wasserstoff zufuhr wird weitere 0,5 Stunden bei 0 ⁰C fortgesetzt. Dann wird der Katalysator von der Reaktionsmischung abfiltriert

30 9 813/ 1 111 '

-U-

7 ? R Ί 9 2 A

und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in etwa 100 ml Äthyläther gelöst und es werden 29,7 g (0,1 Mol) Dibenzolsulfonamid als Lösung in 500 ml Äthyläther zugesetzt. Es erfolgt sofort Fällung. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden etwa 44,8 g des Dibenzolsulfonamidaminsalzes von t-Butyl(O-t-butyl)serinat vom Schmelzpunkt 161 - 162 ⁰C erhalten. Optischer Drehwert /alpha/j^⁴ +2,6; TLC:R--Wert, in sec.-Butanol/3 % Ammoniumhydroxid (3:1)—0,7; in n-Heptan/t-Butylalkohol/EssigsMure/Wasser/ Pyridin (25:50:6:24:20)—0,2.

Analyse ber. für ^C ₂3^H34^N2°7^S2^{: C 53}'^{68; H 6}*⁶⁶? ^N 5,44; S 12,46

gef.: C 53,38; H 6,59; N 5,14; S 12,76

Beispiel 4 Herstellung von t-Butyl(O-t-butyl)threoninat-dibenzolsulfonamid-

aminsalz

Etwa 38,2 g (0,15 Mol) N-Benzyloxycarbonylthreonin werden in 250 ml Methylenchlorid suspendiert. Die entstandene Mischung wird auf etwa -15 ⁰C gekühlt und mit 5 ml Bortrifluoridätherat, 2,1 ml 100-prozentiger Phosphorsäure und etwa 250 ml kaltem Isobutylen versetzt. Die Reaktionsmischung wird etwa 1,5 Stunden bei etwa -15 ⁰C gehalten, worauf die Temperatur auf etwa 0 °C erhöht und ungefähr weitere 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten wird. Das Kühlen wird eingestellt und die Reaktionsmischung wird etwa 1 Stunde ohne Kühlung gehalten. Dann werden etwa 250 ml wässriges 2 η Ammoniumhydroxid zugesetzt, die Reaktionsmischung wird gerührt und etwa 250 ml Äthyläther werden zugefügt. Die entstandene Mischung besteht aus einer wässrigen und organischen Phase. Die wässrige Phase

3 η $ 81 a /117

wird von der organischen Phase abgetrennt und diese wird mit wässrigem 2 η Ammoniumhydroxid gewaschen. Dann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wird.

Der ölige Rückstand wird in etwa 300 ml Methanol suspendiert und mit etwa 5 g 5 % Palladium-auf-Kohle versetzt. In die Mischung wird etwa 10 Minuten lang Stickstoff eingeleitet und die Mischung wird auf etwa 0 ⁰C gekühlt. Hierauf wird Wasserstoff etwa 4 Stunden durch die Reaktionsmischung geleitet. Dann wird das Methanol aus der Mischung verdampft und es werden etwa 100 ml Methyläther und anschließend etwa 44,5 g Dibenzolsulfonamid als Lösung in 600 ml Äthyläther zugefügt. Es entsteht sofort ein Niederschlag, der abfiltriert wird und etwa 60,6 g des Dibenzolsulfonamidaminsalzes von t-Butyl(0-t-butyl)threoninat vom Schmelzpunkt 85 - 87 ⁰G liefert. Optischer Drehwert /alpha/* -4,7. Im TLC zeigt das Produkt einen R--Wert in see. Butanol/3-prozentigem Ammoniumhydroxid (3:1) von 0,7 und n-Heptan/t-Buylalkohol/Essigsäure/Wasser/Pyridin (25:50:6:24:20) von 0_f4.

Analyse ber. für ^C24⁰36^N2°7^S2^{: C 54}'^{52; H 6}»⁸⁶? N 5,30; S 12,13

gef.: C 54,42; H 7,09; N 5,44; S 12,15

3 (■ ·· S 1 9 / 1 1 7 1

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zum t-Butylieren einer Hydroxy- oder Thiolaminosäure, dadurch gekennzeichnet, daß eine Hydroxy- oder Thiolaminosäure, ein Ester oder ein N-geschütztes Derivat davon mit Isobutylen in Gegenwart eines Katalysators aus Bortrifluorid und wasserfreier Phosphorsäure umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsteilnehmer eine Hydroxy- oder Thiolaminosäure der Formel

R-CH-(CH₂J_n-C-OH

NHZ

in der η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, Z Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R

^R HY

-CH oder

YH

worin R Wasserstoff, Methyl, Xthyl oder Propyl und Y Sauerstoff oder Schwefel ist, oder R und Z zusammen

-CH₂-CH-CH₂-

YH

3 0 9 8 19/1171

bedeuten, oder ein Ester der angegebener. Säure verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die t-Butylierung bei Atmosphärendruck in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von -30 ⁰C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die t-Butylierung^fÜr eine Zeit von etwa 2 bis etwa 8 Stunden'durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der in Anspruch 2 angegebenen Formel verwendet wird,- worin Z Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl oder Adamantyioxycarbonyl bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsteilnehmer ein Ester verwendet wird, der als Alkoholrest einen C^-Cg-Alkyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, 2,2,2-Trihalogenäthyl- oder C--C--Cycloalkylrest enthält.

7* Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der in Anspruch 2 angegebenen Formel verwendet wird, worin η 0 und R -CH₂OH bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der in Anspruch 2 angegebenen Formel verwendet wird, worin η 0 und R -CHOH bedeutet.

CH₃

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