AT359989B - Verfahren zur herstellung von neuen omega- -amino-carbonsaeureamiden und von deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   N-Aminocarbonsäureamiden   der allgemeinen Formel 
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 worin m 2 oder 3 bedeutet, und von deren Salzen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen auf, bzw. sind wertvolle Intermediäre, die für die Synthese von biologisch bzw. pharmakologisch wirksamen Stoffen verwendet werden können. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen-das Y-Aminobutyryl-homotaurin   und dass - Alanyl-homotaurin sowie deren   Salze - verfügen   über pharmakologische Bedeutung, sie beeinflus- 
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   Die Herstellung der neuen Verbindungsgruppen ist wesentlich einfacher und besteht aus weniger Syntheseschritten, als dies bei der Herstellung von   f-Aminodicarbonsäureamiden   der Fall ist, da keine in a-Stellung befindliche Carboxylgruppe geschützt zu werden braucht. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine   w-Aminocarbonsäure   der allgemeinen Formel 
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   worin R1 1 für eine Arylalkoxycarbonylgruppe, insbesondere für Benzyloxycarbonyl steht und m die   obige Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat davon mit Homocystamin der Formel 
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 oder mit einem von dessen   Säureadditionssalzen   umsetzt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin   R   und m obige Bedeutung haben, oxydiert und aus einem erhaltenen Homotaurinderivat der allgemeinen Formel 
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 worin    R   und m wie oben definiert sind,

   die Schutzgruppe    R   durch Hydrolyse oder katalytische Hydrogenolyse abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (1) in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt. 



   Der erste Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens ist eine Kupplungsaktion, wo die Möglichkeit der Wahl unter verschiedenen Kupplungsmethoden besteht. So ist z.   B.   die Aktivestermethode und die Methode der Verwendung eines gemischten Anhydrides gleichermassen geeignet. Die bei der Kupplung gewonnene Verbindung der Formel (III) wird mit Wasserstoffperoxyd oder mit einer Persäure umgesetzt, wobei die Disulfidbindung oxidativ gesprengt wird. Nach anschliessender Entfernung der Schutzgruppe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten. 



   Die pharmakologische Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird durch folgende pharmakologische Versuchsergebnisse illustriert : a) Ratten in einer Dosis von 250   l1g/kg   Körpergewicht intracerebroventrikular appliziert, haben die Verbindungen eine temperatursenkende und die motorische Aktivität steigernde
Wirkung ; b) bei intravenöser Applikation in Dosen von 1 bis 10 pg/kg vermindern die   to-Aminosäure-   amide bzw. deren Salze die Reninkonzentration des Plasmas in signifikanter Weise. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne indessen auf diese Beispiele beschränkt zu bleiben. 

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   Beispiel 1 : Herstellung von   Y-Aminobutyroyl-homotaurin  
1, 30 g   (5, 5 mMol) N-Carbobenzoxy--y-aminobuttersäure   (J. Org.   Chem.   24,863, 1959) werden in 20 ml absolutem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit auf - 15 C gekühlt und dann tropfenweise unter ständigem Rühren mit 0, 77 ml   (5,5 Mol)   absolutem Triäthylamin und 0, 77 ml   (5,5 Mol)   Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Das Gemisch wird 
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 Kühlen und Schütteln mit 10 ml eiskaltem Wasser vermischt, dann wird bei   35. C   im Vakuum erneut eingedampft. Der Rückstand wird in einem Trenntrichter mit 20 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gewaschen.

   Die organische Phase wird mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit je 15 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung, dann zweimal mit je 15 ml konzentrierter Kochsalzlösung, dann dreimal mit je 15 ml N-Salzsäure und schliesslich erneut dreimal mit je 15 ml konzentrierter Kochsalzlösung extrahiert. Dann wird die Äthylacetat-Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei   30. C   zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Eisessig aufgenommen und dann unter Eiskühlung von aussen tropfenweise mit einem frisch bereiteten Gemisch von 5 ml   30% igem   Wasserstoffperoxyd und 15 ml Eisessig versetzt. Dann wird die Kühlung abgesetzt, das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 h gerührt und anschliessend im Vakuum bei   30. C   eingedampft.

   Der ölige Rückstand wird zuerst über Phosphorpentoxyd, dann über festem Kaliumhydroxyd bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.   1, 50   g   N-Carbobenzoxy-Y-aminobutyryl-homotaurin   werden erhalten. Das Produkt wird im rohren Zustand weiterverarbeitet. 



   Das erhaltene N-Carbobenzoxy-Y-aminobutyryl-homotaurin wird in 20 ml 50 vol.-% igem wässerigem   Äthanol.   gelöst und dann in Gegenwart von 0, 3 g 10%iger Pd-Aktivkohle unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur 16 h lang hydriert. Während dieser Zeit wird das System mehrmals mit reinem   Wasserstoffgas   durchgepült. Dann wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum bei   30 C   eingedampft. Der Rückstand wird aus einem   1 : 10-Gemisch   von Wasser und Aceton kristallisiert.   0, 80   g (71, 4%) Y-Aminobutyryl-homotaurin werden erhalten, das bei 238 bis   240 C   schmilzt. 



   Analyse für   C, H ,, 0,. S   (M = 224, 26) 
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<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 37, <SEP> 50% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 14% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 50% <SEP> S <SEP> 14, <SEP> 28% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 37, <SEP> 52% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 25% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 42% <SEP> S <SEP> 14, <SEP> 11%. <SEP> 
<tb> 
 



   Man kann auch folgendermassen vorgehen : zu dem rohen N-Carbobenzoxy-Y-aminobutyryl-homotaurin werden 10 ml Eisessig und 15 ml 3, 3 Mol Bromwasserstoff/l enthaltender Eisessig gegeben. 



  Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h lang stehen gelassen und nur gelegentlich aufgeschüttelt, dann im Vakuum bei   35 C   eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther mehrfach verrieben, die ätherische Lösung wird jedesmal dekantiert, dann wird das Material über festem KOH im Vakuumexsiccator getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in 1 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Aceton ausgefällt. Das Rohprodukt wird aus einem Wasser-Aceton-Gemisch im Volumensverhältnis 1 : 10 umkristallisiert.   0, 82   g (73, 1%) y-Aminobutyryl-homotaurin werden erhalten, dessen phys. chem. Kenndaten mit jenen des wie oben durch katalytische Hydrogenolyse erhaltenen Produktes übereinstimmen. 



   Beispiel 2 : Herstellung von ss-Alanyl-homotaurin (ss-Amino-propionyl-homotaurin)
1, 22 g   (5,5 mMol) N-Carbobenzoxy-ss-alanin (Fp.:   97 bis   98 C ;   Herstellung aus ss-Alanin und Carbobenzoxychlorid nach Schotten-Baumann) werden in 20 ml absolutem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit   auf-15 C   gekühlt und dann unter ständigem Rühren tropfenweise mit 0, 77 ml   (5,5 Mol)   absolutem Triäthylamin und 0, 77 ml   (5,5 Mol)   Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Das Gemisch wird   bei-15 C   40 min lang gerührt. Dann werden 1, 4 ml (10 mMol) Triäthylamin, danach 1, 265 g (5 mMol) Homocystamin-dihydrochlorid (Bull. Soc. 



  Chim. Belg. 55, 52,1946) und schliesslich 10 ml kaltes absolutes Acetonitril zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei   15 C   2 h lang, dann bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt und dann im 

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 Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird unter Kühlen und Schütteln mit 10 ml eiskaltem Wasser vermischt und dann im Vakuum bei   350C   erneut eingedampft. Der Rückstand wird im Trenntrichter mit 20 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die organische Phase wird mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit je 15 ml   5% iger Natriumcarbonatlösung,   dann zweimal mit je 15 ml gesättigter Kochsalzlösung, dann dreimal mit je 15 ml N-Salzsäure und schliesslich dreimal mit je 15 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert.

   Die Äthylacetat-Phase wird über Natriumsulfat getrock- 
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 Wasserstoffperoxyd und 15 ml Eisessig tropfenweise zugegeben. Dann wird die Kühlung abgesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Schliesslich wird das Gemisch im Vakuum bei   300C   eingedampft. Der ölige Rückstand wird über   P ; ; Os, dann   über festem KOH bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.   1, 45   g   N-Carbobenzoxy-ss-alanyl-homotaurin   werden erhalten. Das Produkt wird im rohen Zustand weiterverarbeitet. 



   Das erhaltene   N-Carbobenzoxy-ss-alanyl-homotaurin   wird in 20 ml 50   vol.-% gem   wässerigem Äthanol gelöst und dann in Gegenwart von 0, 3 g 10%iger Pd-Aktivkohle unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur 16 h lang hydriert. Dabei wird das System mehrmals mit reinem Wasserstoffgas durchgespült. Dann wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum bei   30 C   eingedampft. Der Rückstand wird in 1 ml Wasser gelöst und mit 9 ml Aceton ausgefällt. Das Rohprodukt wird aus 80 vol igem wässerigem Äthanol oder aus einem im Verhältnis 9 : 1 bereitetem Gemisch von Aceton und Wasser kristallisiert.   0, 78   g   (70, 9%) ss-Alanyl-homotaurin   werden erhalten, das bei 205 bis   207 C   schmilzt. 



   Im IR-Spektrum sind folgende charakteristische Absorptionsbanden vorhanden : u NH (Amid 3338,   3305   ;   uNH 3200-2600 ;   u   CO(Amid) 1881, 1669; NH3# 1638; # NH(Amid) 1538, - 1545, - 1565;     uSO3# 1190, 1043 ; SO3# 530 cm-1.   
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 10 ml Eisessig und 15 ml 3, 3 Mol Bromwasserstoff/l enthaltenden Eisessig gibt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h lang stehen gelassen und dann im Vakuum bei   350C   eingedampft. Der ölige Rückstand wird mehrmals mit Äther verrieben. Die ätherischen Lösungen werden dekantiert und die Substanz wird über festem KOH im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in 1 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Aceton ausgefällt.

   Das rohe Produkt wird aus einem im Verhältnis 1 : 9 bereiteten Wasser-Aceton-Gemisch oder aus 80 vol.-% igem wässerigem Äthanol kristallisiert. 



    0, 81   g   (73,6%) ss-Alanyl-homotaurin   werden erhalten, dessen Kennwerte mit den oben angegebenen übereinstimmen. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen")-Aminocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel EMI3.3 worin m 2 oder 3 bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine -Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R1 1 für eine Arylalkoxycarbonylgruppe, insbesondere für Benzyloxycarbonyl steht, und m die obige Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat davon mit Homocystamin der Formel EMI3.5 oder mit einem von dessen Säureadditionssalzen umsetzt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R und m obige Bedeutung haben, oxydiert und aus einem erhaltenen Homotaurinderivat der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R1 1 und m wie oben definiert sind,

   die Schutzgruppe R1 1 durch Hydrolyse oder katalytische Hydrogenolyse abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt. EMI4.3 umsetzt.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Wasserstoffperoxyd durchgeführt wird.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe R durch katalytische Hydrogenolyse abgespalten wird.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe R durch Hydrolyse abgespalten wird.