AT348997B - Verfahren zur herstellung von neuen cyclohexylphenylen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen cyclohexylphenylenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexylphenylen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
R2 die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit
7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen substituierte Aminogruppe, die Piperidino- oder Morpholinogruppe und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie von deren Diastereomeren und deren physiologisch verträglichen
Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, falls R. die Hydroxylgruppe darstellt.
EMI1.2
R1Isoamyloxy-, Hexyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Isopropylamino-, Piperidino-oder Morpholinorestes in Betracht.
EMI1.3
auf den Cholesterin- und Trigliceridspiegel.
Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) nach folgendem Verfahren :
Oxydation einer Cyclohexylbenzyl-Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der R, R und n wie eingangs definiert sind.
Die Oxydation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxydationsmittel zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen - 80 und 100 C durchgeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der n die Zahl 1 darstellt, wird die Oxydation zweckmässigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxydationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig bei 0 bis 200C oder in Aceton bei 0 bis 60 C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50 C, mit Natriummetaperjodat in wässerigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 250C, mit tert. Butylhypochlorit in Methanol bei-80 bis-30 C, mit Jodbenzoldichlorid in wässerigem Pyridin bei 0 bis 5 C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 200C und mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 200C.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der n die Zahl 2 darstellt, wird die Oxydation zweckmässigerweise mit einem bzw. mit zwei Äquivalenten des verwendeten Oxydationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig bei 20 bis 1000C oder in Aceton bei 0 bis 60 C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20 C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 200C.
Bedeutet somit in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (II) n die Zahl 1 so wird die Umsetzung vorzugsweise mit 2 Äquivalenten des betreffenden Oxydationsmittels und ganz entsprechend mit einem Äquivalent durchgeführt, falls n die Zahl 2 bedeutet.
Eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R2 eineAlkoxygruppe mit l bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, die eine Piperidino- oder Mor-
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
<tb>
<tb> Hemmung <SEP> In <SEP> % <SEP> nach <SEP> Gabe <SEP> von <SEP> 10-4 <SEP> Mol/l
<tb> Verbindung
<tb> Vmax <SEP> O. <SEP> D.
<tb>
C <SEP> 85 <SEP> 89
<tb> D <SEP> 87 <SEP> 89
<tb> E <SEP> 90 <SEP> 92
<tb>
2. Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit :
Zur Bestimmung der Blutungszeit werden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen In einer Dosis von 10 mg/kg p. o. appliziert. Nach 1 bzw. 3 h werden von der Schwanzspitze jedes Tieres zirka 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 s vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft.
Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergibt ein Mass für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch).
<Desc/Clms Page number 3>
Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozent Verlängerung gegenüber Kontrollen :
EMI3.1
<tb>
<tb> Verlängerung <SEP> der <SEP> Blutungszeit <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> Verbindung
<tb> 1 <SEP> h <SEP> 3h <SEP>
<tb> A <SEP> 300 <SEP> 122 <SEP>
<tb> B <SEP> 117 <SEP> 51 <SEP>
<tb> D <SEP> 49
<tb> E <SEP> 37
<tb>
3.
Akute Toxizität :
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an weissen Mäusen (Beobachtungszeit : 14 Tage) nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis orientierend bestimmt :
EMI3.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> akute <SEP> Toxizität
<tb> A <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 10 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> B <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 10 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> E <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 10 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb>
EMI3.3
krankheiten.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Ba-
EMI3.4
oder Lösungen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hiebei zweckmässigerweise 10 bis 50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Vorbemerkung :
Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel der Fa. Woelm, Korngrösse : 0,05 bis 0,2 mm verwendet, zur Dünnschichtchromatographie (DC) :
Träger A = Kieselgel-Polygramplatten SIL G/UV 254 der Fa. Macherey Nagel & Co.
Träger B = Kleselgelfertigplatten F 254 der Fa. Merek.
BeispielA :1-(4-Cyclohexylphenyl)-1-hydroxy-äthan
60, 7 g (0, 3 Mol) 4'-Cyclohexyl-acetophenon (Schmelzpunkt : 66 bis 670C) werden in 300 ml Methanol unter kräftigemRühren und unter Eiskühlung bei 20 bis 250C portionsweise mit 11,4 g (0,3 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man lässt noch 1 h bei Raumtemperatur nachrühren und füllt das Produkt mit angesäuertem Eiswasser aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 62,6 g kristallines Material. Eine Probe wird aus Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 81,5 bis 82, 50C.
C14H2oO (204, 31) Ber. : C 82,30 H 9,87 Gef. : 82, 40 H 9,92
BeispielB :1-(4-Cyclohexylphenyl)-1-chlor-äthan
61, 3 g rohes 1- (4-Cyclohexylphenyl) -1-hydroxyäthan werden in 600 ml Benzol gelöst und mit 100 g trockenem Magnesiumsulfat versetzt. Man leitet unter Rühren bei Raumtemperatur wasserfreies Salzsäuregas ein, bis das DC einer Probe (Träger A, Cyclohexan-Essigester = 4/1) vollständigen Umsatz anzeigt.
Man saugt ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Es verbleiben 68, 4 g als Öl mit einem RF-Wert von 0,8 (Träger A, Cyclohexan-Essigester = 4/1).
Auf analoge Weise werden erhalten
EMI3.5
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EMI4.1
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Aus der Essigesterphase erhält man nach Waschen und Trocknen 17, 5 g Öl mit einem RF-Wert von 0, 3 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 1/1). Das erhaltene Öl wird aus Cyclohexan kristallisiert.
Ausbeute : 13, 4 g (75, 8% der Theorie)
Schmelzpunkt : 92 bis 940C.
C16H22CINOS (311, 89)
Ber. : Cl 11,37 S 10,28 Gef. : 11, 45 10, 45
Auf analoge Weise werden erhalten : [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio]essigsäure-piperidid Öl, RF-Wert : 0, 7 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 1/1).
Ausbeute : 99% der Theorie CHCINOS (380,00)
Ber. : C 66, 38 H 7, 96 Cl 9, 33 N 3, 69 S 8, 44
EMI5.1
: 66, 20 7, 54 9, 18 3, 85 8, 18Öl, RF-Wert : 0, 5 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 1/1).
Ausbeute : 95% der Theorie
C20H28CINO2S (381, 975)
Ber. : C 62, 89 H 7, 39 Cl 9, 28 N 3, 67 S 8, 39 Gef. : 63, 02 7, 48 9, 14 3, 92 S 8, 60 Beispiel l : Diastereomeren [1-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäuren a) Schwerlösliches Isomeres
61,5 g (0,22 Mol) [1-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio]essigsäure werden in 200 ml Eisessig gelöst und bei 150C tropfenweise mit 21, 4 g (0, 23 Mol) 36, 8% igem Perhydrol versetzt. Nach der Zugabe lässt man noch 11/2 h bei Raumtemperatur stehen, saugt das Reaktionsprodukt ab und wäscht mit Petroläther nach.
Ausbeute : 31,3 g (48, 6% der Theorie)
EMI5.2
:CH : Quartett bei 4,25 ppm (J = 7 Hz). b) Leichtlösliches Isomeres
Das essigsaure Filtrat des schwerlöslichen Isomeren wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (33, 1 g) wird aus Toluol zweimal umkristallisiert.
Ausbeute : 18, 1 g (28, 2% der Theorie),
Schmelzpunkt : 128 bis 1320C (Zers.).
C16H2203S (294, 40)
Ber. : C 65, 28 H 7, 53 S 10, 89 Gef. : 65, 40 7, 49 10, 82
Charakteristische Signale im NMR-Spektrum (CDCI3 - CD30D) : CH : Dublett bei 3, 4 ppm (J = 8 Hz)
CH : Quartett bei 4,2 ppm (J = 7 Hz).
Auf analoge Weise wird erhalten :
Diastereomeren [2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuren a) Schwerlösliches Isomeres :
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt : 160 bis 1620C (Zers., Eisessig)
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CCIO3S (328, 87) Ber. : C 58, 44 H 6, 44 Cl 10, 78 S 9, 75
EMI6.1
b) Leichtlösliches Isomeres : Ausbeute : 30% der Theorie, Schmelzpunkt : 141 bis 1430C (Zers.) (aus Benzol-Cyclohexan = 2/1) C16H21ClOaS (328, 87) Ber. : C 58, 44 H 6, 44 Cl 10, 78 S 9, 75 Gef.:58,506,2310,929,78 NMR-Spektrum (CDCl3 - CD3 OD): CH2:
Doppeldublett bei 3,65 ppm (J = 7 ppm).
EMI6.2
a) in Methanol schwerlösliches Isomeres : 13, 4 g (42,1 mMol) [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio]-essigäsureamid werden in 75 ml Eisessig mit 4, 2 g 36,3%igem Wasserstoffperoxyd bei Raumtemperatur oxydiert (Dauer : 1 h). Zur Aufarbeitung fällt man das Reaktionsprodukt mit Wasser aus, trocknet es und löst es In 60 ml Methanol. Daraus kristallisieren 6, 7 g (48, 5% der Theorie).
EMI6.3
:NMR-Spektrum (CDC1 3-CH 3 OD) :
CH2: Doppeldublett bei 3,4 ppm (J = 14 Hz) b) In Methanol leicht lösliches Isomeres :
Das Methanolflltrat wird eingedampft und der Rückstand aus viel Essigester und anschliessend aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 3, 5 g (25, 4% der Theorie) vom Schmelzpunkt 145 bis 1470C.
C16H23 ClNO2S (237, 89)
Ber. : C 58, 61 H 6, 76 Cl 10, 81 N 4, 27 S 9, 78 Gef. : 58, 90 6, 77 10, 60 4, 23 10, 02
Auf analoge Weise werden erhalten : [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäurepiperidid
Die Reinigung erfolgt durch Filtration an Kieselgel mit Toluol-Essigester-Methanol = 8/4/1.
Ausbeute : 90% der Theorie.
Das Gemisch der beiden Diastereomeren ist ein Öl mit den RF-Werten von 0, 6 und 0, 5 (Träger A mit Toluol-Essigester-Methanol = 8/4/1).
CCINOS (395, 99) Ber. : C 63, 70 H 7, 64 Cl 8, 95 N 3,54 S 8,10 Gef. : 64, 50 7, 79 8, 11 3, 40 8, 34 [1- (3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremorpholid
Die Reinigung erfolgt durch Filtration an Kieselgel mit Toluol-Essigester-Methanol = 8/4/1.
Ausbeute : 83% der Theorie.
Das Gemisch der beiden Diastereomeren Ist ein Öl mit den RF-Werten von 0, 4 und 0, 3 auf Träger B mit
EMI6.4
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EMI7.1
weise mit 2, 7 g (17 mMol) Kaliumpermanganat versetzt. Nach der Zugabe rührt man noch 1 h nach, versetzt mit 150 ml Wasser, reduziert den Braunstein mit Natriumsulfit und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert.
Ausbeute : 4, 1 g (77% der Theorie)
Schmelzpunkt : 104 bis 105 C.
Ber. : C 61, 91 H 7, 14 S 10, 33 Gef. : 61, 90 7, 14 10, 38
Charakteristische IR-Banden (CH2Cl2) bei 1130 und 1310 cm-1 (So,).
Auf analoge Weise werden erhalten : [1- (4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfonyl]essigsäuremethylester
Ausbeute : 83% der Theorie,
Schmelzpunkt : 81 bis 830C (aus Cyclohexan) C17 H2P4S (324, 45)
Ber. : C 62, 93 H 7, 46 S 9, 88
EMI7.2
: 62, 80 7, 40 9, 96Ausbeute : 75% der Theorie Schmelzpunkt : 150 bis 1520C (aus Benzol) C16H23N03S (309, 44) Ber. :
C 62, 11 H 7, 49 N 4, 53 S 10, 36
EMI7.3
: 62, 10 7, 45 4, 41 10, 20Ausbeute : 62% der Theorie, Schmelzpunkt : 92 bis 940C (aus Cyclohexan-Petroläther = 1/1) C21 H31 N03S (377, 55) Ber. : C 66, 81 H 8, 28 N 3, 71 S 8, 49
EMI7.4
: 66, 90 8, 15 3, 84 8, 49Ausbeute : 82% der Theorie, Schmelzpunkt : 104 bis 1050C (aus Cyclohexan) Analog den vorstehenden Beispielen erhält man : [1-(4-Cylchexylphenyl)-äthylsulfingyl]essigsäuremethylester Schmelzpunkt : 113 bis 1150C
EMI7.5
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(4-Cy[1-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäurebenzylester Schmelzpunkt : 76 bis 770C [1- (4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäureamid Schmelzpunkt : 199 bis 2010C [1- (4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäureisopropylamid Schmelzpunkt :
124 bis 126 C [1-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremorpholid Schmelzpunkt : 112 bis 1140C [1-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfingyl]essigsäuremorpholid Schmelzpunkt : 94 bis 960C [1- [3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäurepiperidid Schmelzpunkt : 93 bis 950C [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester RF-Wert : 0, 35 (Träger B mit Cyclohexan-Essigester = 1/1).
[1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäureäthylester Schmelzpunkt : 80 bis 820C [1- [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäureäthylester Schmelzpunkt : 102 bis 1040C
EMI8.1
(4-Cyclohexylphenyl)-äthyl8uIfonyl] essigaäuremethyleaterSchmelzpunkt : 82 bis 840C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexylphenylen der allgemeinen Formel EMI8.2 in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R2 die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen substituierte Aminogruppe, die Piperidino-oder Morpholinogruppe und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und von deren Diastereomeren und physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 die Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekenn zeichnet, dass eine Cyclohexyl-benzylverbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 in der R,R und n wie eingangs definiert sind,in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen-80 und 1000C oxydiert wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, die eine Piperi- <Desc/Clms Page number 9> dino-oder Morpholinogruppe darstellt, mittels Hydrolyse In die entsprechende Carbonsäure übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), In der R2 die Hydroxylgruppe darstellt, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base überge- führt wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2546319A DE2546319C2 (de) | 1975-10-16 | 1975-10-16 | Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| AT0717077A AT371267B (de) | 1976-10-07 | 1977-10-07 | Geraet fuer das optische erfassen von auf einem traeger aufgezeichneten informationen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA572577A ATA572577A (de) | 1978-08-15 |
| AT348997B true AT348997B (de) | 1979-03-12 |
Family
ID=25603629
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT572677A AT348998B (de) | 1975-10-16 | 1977-08-04 | Verfahren zur herstellung von neuen (1- (4-cyclohexylphenyl)-aethylthio-, -sulfinyl- und -sulfonyl)-essigsaeure-derivaten |
| AT572577A AT348997B (de) | 1975-10-16 | 1977-08-04 | Verfahren zur herstellung von neuen cyclohexylphenylen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT572677A AT348998B (de) | 1975-10-16 | 1977-08-04 | Verfahren zur herstellung von neuen (1- (4-cyclohexylphenyl)-aethylthio-, -sulfinyl- und -sulfonyl)-essigsaeure-derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (2) | AT348998B (de) |
-
1977
- 1977-08-04 AT AT572677A patent/AT348998B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-04 AT AT572577A patent/AT348997B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA572577A (de) | 1978-08-15 |
| ATA572677A (de) | 1978-08-15 |
| AT348998B (de) | 1979-03-12 |
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