CH630063A5 - Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten carbonsaeureamiden. - Google Patents

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CH630063A5
CH630063A5 CH222781A CH222781A CH630063A5 CH 630063 A5 CH630063 A5 CH 630063A5 CH 222781 A CH222781 A CH 222781A CH 222781 A CH222781 A CH 222781A CH 630063 A5 CH630063 A5 CH 630063A5
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CH222781A
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Manfred Dr Rer Nat Huebner
Ruth Dr Rer Nat Heerdt
Elmar Dr Rer Nat Bosies
Hans Dr Rer Nat Kuehnle
Felix Helmut Prof Dr R Schmidt
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Boehringer Mannheim Gmbh
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 20 N-substituierten Carbonsäureamiden der Formel I:
worin:
A einen Valenzstrich oder eine der Gruppen — CH2 —, -CH2-CH2-, -CH = CH-, -O-, -CH2-0-, -S-, —CH,—S—;
V einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R, und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxyreste oder Halogen;
R3 Wasserstoff, Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe;
Y eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und
X einen Valenzstrich, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II:
(II),
V-CO-NH-Y
X-B
worin A, V, R, und R2, Y, R3 und X die vorher angeführte Bedeutung haben und B die Hydroxymethyl- oder Formylgruppe darstellt, oxydiert und anschliessend gegebenenfalls eine erhaltene freie Säure der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der Rlf R2 und/oder Rj Hydroxy bedeuten, zu einer Verbindung, in der Rv, R2 und/oder R3 Alkoxy bedeuten, veräthert.
(I),
V-CO-NH-Y
X-COOH
worin:
A einen Valenzstrich oder eine der Gruppen — CH2—, -CH2-CH2-, -CH = CH-, -O-, -CH2-0-, -S-, —CH2—S—;
45 V einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R! und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy-, Alkyl —, Alkoxyreste oder Halogen; so R3 Wasserstoff, Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe;
Y eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und
X einen Valenzstrich, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen 55 bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen.
Unter „Alkyl" und „Alkoxy" sind in allen Fällen geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Vorzugsweise finden bei dem Alkylrest die Methylgruppe, bei dem Alkoxyrest die Methoxy- bis Butoxygruppe Verwendung.
Unter dreiwertigen Kohlenwasserstoffresten sind vorzugsweise die Gruppen:
\
;ch
C=CH-
)
/ V
^CH-CH-, ^CH-CH,-
/ I /
CH,
CH-CH,-,
-CH,
>
;c=ch-ch2-,
3
630063
ch3
VCH,-.N
R,
/
/
CH-CH-
zu verstehen.
Unter Halogen versteht man vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom.
Die neuen Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze besitzen eine überraschend aus- 10 geprägte hypoglykämische und/oder hypolipidämische Wirksamkeit.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel II:
(II),
V-CO-NH-Y
X-B
25
worin A, V, R, und R2, Y, R3 und X die vorher angeführte Bedeutung haben und B die Hydroxymethyl- oder Formylgruppe darstellt, oxydiert und anschliessend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen R,, R2 und/oder R3 die OH-Grup-pe darstellen, durch Alkylierung in Verbindungen umwandelt, worin RI( R2 und/oder R3 eine OAlk-Gruppe sind, oder worin in Formel I R,, R2 und/oder R3 eine OAlk-Gruppe darstellen, durch Ätherspaltung in eine Verbindung umwandelt, worin Rj, R2 und/oder R3 eine OH-Gruppe ist, oder dass man eine Verbindung der Formel I, worin A = — CH = CH—,X und/oder Veine ungesättigte Kohlenwasser-stofTgruppe bedeuten, durch Hydrierung in eine Verbindung umwandelt, worin A = — CH2—CH2 —, X und/oder V eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, überführt, sowie gegebenenfalls eine erhaltene freie Säure der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Die Hydroxymethyl- oder die Formylgruppe kann mit den üblichen Oxydationsmitteln, wie z.B. Permanganaten oder Dichromaten, im Falle der Formylgruppe auch mit Luftsauerstoff oder Silberoxyd, leicht zur Carboxylgruppe oxydiert werden.
Die Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Verfahren oder nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren, bei welchem so vorgegangen wird, dass man ein Amin der Formel:
X-B
35
// ^
V-C00H
\\ ,//
R,
worin R3, X, Y und B die vorher angeführte Bedeutung haben, mit einem reaktiven Säurederivat der Säure der Formel:
worin A, V, Rj und R2 die vorher angeführte Bedeutung haben, umsetzt, hergestellt werden.
Für den Fall, dass Rl5 R2 und/oder R3 Hydroxyl bedeuten, müssen diese Substituenten vor der Reaktion durch entsprechende leicht abspaltbare Gruppen geschützt werden.
Die nachträgliche Überführung von Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I geschieht z.B. durch Alkylierung der Hydroxygruppen in bekannter Weise durch Umsetzung der Alkaliphenolate mit Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden.
Ebenso können aus Alkoxyverbindungen der Formel I nach den bekannten Methoden zur Ätherspaltung (wie z.B. unter der Verwendung von Jodwasserstoffsäure oder Lewis-Säuren) hydroxysub-stituierte Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Des weiteren können Verbindungen der Formel I mit olefinischen Doppelbindungen in bekannter Weise durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren in die entsprechenden gesättigten Verbindungen der Formel I überführt werden.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit blutzucker-
40 .
senkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich Biguani-den, in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden freien Basen oder Carbonaten.
45 Als blutzuckersenkende und/oder antihyperlipidämische Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen J0 Trägerstoffen und bringt sie anschliessend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulo-se, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Ma-gnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare J5 Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Acetat- oder Tartratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) oder hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung.
Bevorzugt sind ausser den in den folgenden Beispielen genannten 65 erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen noch die folgenden:
3-<4-[2-(3-{Fluorenyl-(9)}propionamido)äthyl]phenyl>propion-säure
4-<2-[3-{Fluorenyliden-(9)}propionamido]äthyl}benzoesäure
630 063
4
3-<4{2-(6,l l-Dihydrodibenz[b,e]oxepin-l l-carboxamido)äthyl} phenyl>propionsäure
3-<4-[2-(FluorenyI)(9)-acetamido)äthyl]phenyI)-2,2-dimethyl-propionsäure
3-<4-[2-(4,5-Dimethoxyfluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl> Propionsäure.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1:
4-[2-( Fluorenyl- (9) -acetamido ) äthyl]benzoesäure
Zu der Lösung von 3,6 g 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]-benzylalkohol (Fp. 176 bis 178°C) in 50 ml Eisessig gibt man 4,0 g Natriumdichromatdihydrat und rührt 8 h bei 50°C. Der Eisessig wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und verdünnter Natronlauge aufgenommen und wenig unumge-setztes Ausgangsmaterial durch Ausschütteln mit Essigsäureäthylester entfernt. Dann säuert man mit verdünnter Salzsäure an und erhält die freie Carbonsäure, die aus Äthanol umkristallisiert wird.
Ausbeute 2,1 g (+ 56% d.Th.); Fp. 248 bis 250°C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4-[2-Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]benzaldehyd (Fp. 140 bis 143°C) als Ausgangsmaterial ebenfalls 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]-benzoesäure.
Beispiel 2:
( l-Phenäthylbiguanid)-3-{4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]-phenyl}propionat
4,0 g 3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}propion-säure werden in 100 ml 0,1 n Natronlauge gelöst. Daneben stellt man eine Lösung von 2,42 g 1-Phenäthylbiguanidhydrochlorid in 40 ml Wasser her. Beide Lösungen werden bei Raumtemperatur gemischt; das gewünschte Salz fallt dabei aus. Nach 1 h wird das Produkt abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrocken-schrank bei 70°C getrocknet. Man erhält 2,1 g (= 35% d.Th.) (l-Phenäthylbiguanid)3-{4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl} propionat vom Schmelzpunkt 104 bis 106°C. Durch Einengen der Mutterlauge lässt sich weitere Substanz gewinnen.
In analoger Weise werden hergestellt:
3-{4-[2-(Xanthen-9-carboxamido)äthyl]phenyl}propionsäure, Fp. 180 bis 183°C;
3-{4-[2-(Dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(5)-acetamido)äthyl]phenyl} Propionsäure, Fp. 174 bis 177°C (aus 50%igem Methanol);
3-{4-[2-(6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]oxepinyl-(l l)-acetamido)-äthyl]phenyl}propionsäure, Fp. 124 bis 125°C(aus80%igemIsop-ropanol);
3-{4-[2-(3-Methylfluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}propion-säure, Fp. 184 bis 187°C (über das Natriumsalz gereinigt);
3-{4-[2-Fluorenyliden-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}propionsäure, Fp. 203 bis 204;C (aus Äthanol);
3-{4-[2-Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}propionsäure, Fp. 218 bis 219CC (aus Essigester);
3-{4-[2-(2-Methyl-6,l l-dihydrodibenz(b,e]oxepinyl-(l 1)-acetamido)äthyl]phenyl}propionsäure, Fp. 174 bis I75°C (aus Äthanol);
3-{4-[2-(9,I0-Dihydroanthryl-(9)-aeetamido)äthyl]phenyl}pro-pionsäure, Fp. 198 bis 200°C (aus Äthanol);
3-{4-<2-(2-[Fluorenyl-(9)propionamido)äthyl>phenyl{propion-säure, Fp. 139 bis 142CC (aus Iosopropanol und 10% Wasser);
4-[2-(Xanthenyl-(9)-acetamido)äthyl]benzoesäure, Fp. 256 bis 258 C (aus Äthanol);
4-[2-(Fluoren-9-carboxamido)äthyl]benzoesäure, Fp. 250°C (über das Natriumsalz gereinigt);
4-[2-(6,l l-Dihydrodibenz[b,e]oxepinyl-(l l)-acetamido)äthyl]-benzoesäure, Fp. 178 bis 182°C (aus Essigester);
4-[2-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(5)-acet-amido)äthyl]benzoesäure, Fp. 203 bis 206°C (aus Äthanol/-
Wasser);4-[2-(2,6-Dimethylfluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]benzoe-säure, Fp. 224 bis 225°C (aus Isopropanol);
4-[2-(9,10-Dihydroanthryl-(9)-acetamido)äthyl]benzoesäure, Fp. 239 bis 241°C (aus Äthanol);
4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenylessigsäure, Fp. 212 bis 214°C (aus Isopropanol);
2-{4-[2-Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}buttersäure, Fp. 88 bis 90°C (aus Xylol);
3-[4-(FIuorenyl-(9)-acetamidomethyl)phenyl]propionsäure, Fp. 163 bis 165°C (über das Kaliumsalz gereinigt);
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)propyl]phenyl}propionsäure Fp. 173 bis 174°C (aus Toluol);
4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]zimtsäure, Fp. 275 bis 276°C (aus Eisessig);
a-Methyl-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]zimtsäure, Fp. 223 bis 226°C (aus 70%igem Methanol);
2-Methoxy-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]benzoesäure, Fp. 164 bis 168°C (aus Isopropanol);
2-Methoxy-4-[2-(3-methoxyfluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]-benzoesäure, Fp. 143 bis 147°C (aus Toluol);
5-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}valeriansäure, Fp. 158 bis 161°C (aus Essigester);
2-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}propionsäure, Fp. 127 bis 128°C (nach Sintern bei 75°C aus Isopropanol);
7-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyllphenyl}heptansäure, Fp. 176 bis 179°C (aus Äthanol);
4-{2-[3-(Fluorenyl-(9)-propionamido]äthyl}benzoesäure, Fp. 219 bis 221°C;
4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]benzoesäure, Fp. 248 bis 250°C (aus Äthanol);
3-{4-[2-(Thioxanthenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}propion-säure, Fp. 188 bis 189°C;
4-[2-(6,1 l-Dihydrodibenzo[b,e]thiepinyliden-(l l)-acetamido)-äthyljbenzoesäure, Fp. 187 bis 189°C (aus 2-Nitropropan);
4-{2-[3-(6,l l-Dihydrodibenz[b,e]oxepinyl-(l l)-propionamido]-äthyl}benzoesäure, Fp. 55°C;
3-{4-[2-(9,10-Dihydroanthracen-9-carboxamido)äthyl]phenyl} Propionsäure, Fp. 148 bis 149°C (aus 80%igem Äthanol);
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-carboxamido)äthyl]phenyl}propionsäure, Fp. 205 bis 206°C (aus Isopropanol);
3-{4-[2-(3-Methoxyfluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}pro-pionsäure, Fp. 187 bis 188°C (aus Äthanol);
3-[4-[2-{3-<Fluorenyliden-(9)>-propionamido]äthyl}phenyl]pro-pionsäure, Fp. 236 bis 238°C (aus 80%igem Isopropanol);
3-{4-[2-(6,ll-Dihydrodibenz[b,e]thiepinyl-(ll)-acetamido)äthyl]-phenyl}propionsäure, Fp. 154 bis 155°C (aus Toluol);
2-Methoxy-4-[2-(l-methoxyfluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]-benzoesäure, Fp. 155 bis 157°C (aus Isopropanol);
4-[2-(2-Methoxy-6,l l-dihydrodibenz[b,e]oxepinyliden-(l 1)-acetamido)äthyl]benzoesäure, Fp. 191 bis 193°C;
4-[2-(6,11 -Dihydrodibenz(b,e]oxepinyliden-(1 l)-acetamido)-äthyljbenzoesäure, Fp. 247 bis 250°C (aus 50%igem Methanol);
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}-2-methylpro-pionsäure, Fp. 147 bis 150°C;
aus 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]zimtsäure die 3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido-äthyl]phenyl}propionsäure, Fp. 218 bis 219°C (aus Essigester);
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}propionsäure, Fp. 218 bis 219°C (aus Essigester);
4-[2-Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]zimtsäure, Fp. 275 bis 276"C;
a-Methyl-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]zimtsäure, Fp. 223
bis 226°C (aus 70%igem Methanol);
3-{4-[2-(2-Chlorfluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}propion-säure, Fp. 219 bis 222°C (aus Äthanol);
3-[4-{2-[2-<Fluorenyl-(9)>butyramido]äthyl}phenyl]propion-säure, Fp. 165 bis 167°C (aus Essigester);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
630 063
3-{4-[2-(9-Methylfluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}propion-säure, Fp. 96 bis 98°C (über das Natriumsalz gereinigt);
3-{4-[2-(3-Chlor-6-methylfluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl} Propionsäure, Fp. 225 bis 227°C (aus Äthylenchlorid);
3-[4-{2-[2<6,l l-Dihydrobidenz[b,e]oxepinyl-(l l)>propionamido-äthyl}phenyl]propionsäure, Fp. 168 bis 170°C (aus Aceton);
4-{2-[2-<Fluorenyl-(9)>propionamido]äthyl}benzoesäure, Fp. 195 bis 197°C (aus Isopropanol);
4-{2-[2-<Fluorenyl-(9)>propionamido]äthyl}2-methoxy-benzoesäure, Fp. 91 bis 93°C (über das Natriumsalz gereinigt);
3-{2-Butoxy-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}propion-säure, Fp. 151 bis 154°C (aus Essigester);
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}buttersäure, Fp. 138 bis 140°C; 5 N-[3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}propionyl]-ß-alanin, Fp. 254 bis 255°C;
N-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]benzoyl}-L-alanin, Fp. 174 bis 177°C (aus Essigester);
3-{4-[2-(3-Hydroxyfluorenyl-(9)-acetamido)äthyl]phenyl}pro-io pionsäure, Fp. 86bis89°C.

Claims (5)

630 063
1. Verfahren bonsäureamiden
R
PATENTANSPRÜCHE
zur Herstellung von neuen N-substituierten Carder Formel I:
(I),
-CO-NH-Y
X-COOH
2
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der Rls R2 und/oder R3 für Alkoxy stehen, durch Ätherspaltung in die entsprechende(n) Hydroxyverbindung(en) überführt.;
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der A die Gruppe —CH = CH — bedeutet, zu einer Verbindung mit A gleich
—CH2 —CH2 — hydriert.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der V und/oder X eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, zu der entsprechenden Verbindung mit V und/oder X gleich einer gesättigten Kohlenwasserstoffgruppe hydriert.
CH222781A 1976-07-02 1981-04-01 Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten carbonsaeureamiden. CH630063A5 (de)

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