AT354429B - Verfahren zur herstellung von neuen n- substituierten carbonsaeureamiden - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel 
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 worin A einen Valenzstrich oder eine der Gruppen   :-CH2-,-CI-CH2 -,-CH=CH-,-0-,-CH2 -0-,-S-oder     - CH2-S-,   V eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, dreiwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis   4 C-Atomen, und R2'die gleich oder   verschieden sein können, Wasserstoff, eine   Hydroxy-, Alkyl- oderAlkoxygruppe oderHalogen, R3   Wasserstoff, eine Hydroxy-oder Alkoxygruppe, Y eine gegebenenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, X einen Valenzstrich, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen. 



   Unter "Alkyl-" und "Alkoxy-" sind in allen Fällen geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 5 C-Atomen zu verstehen. Vorzugsweise finden bei der Alkylgruppe die Methylgruppe, bei der Alkoxygruppe die   Methoxy- bis Butoxygruppe   Verwendung. 



   Unter dreiwertigen Kohlenwasserstoffgruppen sind vorzugsweise die Gruppen 
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 zu verstehen. 



   Unter Halogen versteht man Fluor, Chlor und Brom. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze besitzen eine überraschend ausgeprägte hypoglykämische   und/oder   hypolipidämische Wirksamkeit. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin A, V, Ri und   R, Y, Rg   und X die vorher angeführte Bedeutung haben und B die Hydroxymethyl- oder Formyl-Gruppe darstellen, oxydiert und anschliessend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allge- 
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 darstellen, durch Ätherspaltung in eine Verbindung umwandelt, worin   Ri, ruz   und   Rg   eine OH-Gruppe ist, oder dass man eine Verbindung der Formel (1), worin A   =-CH=CH-,   X = ungesättigte Alkylengruppe und V = eine ungesättigte, dreiwertige Kohlenwasserstoffgruppe durch Hydrierung in eine Verbindung umwandelt, worin A =   CH-CH,   X = gesättigtes Alkylen und V = eine gesättigte,

   dreiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, darstellen, überführt, sowie gegebenenfalls eine erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel (I) in ein   physiologisch verträgliches   Salz überführt. 



   Die Hydroxymethyl- oder die   Formylgruppe wird mit den üblichen Oxydationsmitteln, wie z. B.   Permanganaten oder Dichromaten, im Falle der Formylgruppe auch mit Luftsauerstoff oder Silberoxyd leicht zur Carboxylgruppe oxydiert. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (ll)   werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt oder nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren, bei welchem so vorgegangen wird, dass man ein Amin der allgemeinen Formel 
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 worin   Rg,   X, Y und B die vorher angeführte Bedeutung haben, mit einem reaktiven Säurederivat der Säure der allgemeinen Formel 
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 Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzli- 
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Für die orale Applikation geeigne-rungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z. B.

   Acetat- oder Tartratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendlamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) oder hochmolekulare Polymeren (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur   Viskositätsregulierung.   



   Bevorzugt sind ausser den in den folgenden Beispielen genannten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen noch die folgenden : 
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 [ [4- {2- (3- (Fluorenyl- (9))-propionamido]-äthylDie nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. 
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 tionsverdampfer abdestilliert, der Rückstand wird mit Wasser und verdünnter Natronlauge aufgenommen und wenig unumgesetztes Ausgangsmaterial wird durch Ausschütteln mit Essigsäureäthylester entfernt. Dann säuert man mit verdünnter Salzsäure an und erhält die freie Carbonsäure, die aus Äthanol umkristallisiert wird. 



   Ausbeute 2,1 g (= 56% d. Th.); Fp.   248 bis 250 C.   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzaldehyd 
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 Beide Lösungen werden bei Raumtemperatur gemischt ; das gewünschte Salz fällt dabei aus. Nach 1 h wird das Produkt abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum-Trockenschrank bei    700C   getrock-   net. Man erhält 2, lg (=35% d. Th.) (1-Phenäthyl-biguanid)-3-4- [2- (fluorenyl- (9)-acetamido)-äthyl]- phenyl-    propionat vom Schmelzpunkt 104 bis   106oc.   Durch Einengen der Mutterlauge lässt sich weitere Substanz ge- winnen. 



   In analoger Weise werden hergestellt : 
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 {4-[2- (Xanthen-9-carboxamido) -äthyl]-phenyl} -propionsäure,3-{4-[2-(3-Methyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 184 bis   1870C (über   das Natriumsalz gereinigt) ; 
3-{4-[2-(Fluorenyliden-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure Fp.   203 bis 2040C   (aus Äthanol) ;   3-4- [2- (Fluorenyl- (9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure,   Fp. 218 bis 219 C (aus Essigester) ; 
3-{4-[2-(2-Methyl-6,11-dihydro-dibenz[b,e]-oxepinyl-(11)-acetamido)-äthyl]-propionsäure, Fp. 



  174 bis 175 C (aus Äthanol) ; 
3-{4-[2-(9,10-Dihydroanthryl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 198 bis 2000C (aus Ätha- nol) ; 
3-{4-[2-(2-Fluorenyl-(2)]-propionamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 139 bis 1420C (aus Iso- propanol   +10%   Wasser) ; 

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 [2- (Xanthenyl- (9)-acetamido)-äthyl]-benzoesäure, Fp. 256 bis 258 C4-{2-[2-(Fluorenyl-(9))-propionamido]-äthyl}-2-methoxy-benzoesäure, Fp. 91 bis 930C (über das Natriumsalz gereinigt) ;
3-{2-Butoxy-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 151 bis    1540C   (aus Essigester) ;
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-buttersäure, Fp. 138 bis 1400C ;
N-[[3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionyl]]-ss-alanin, Fp. 254 bis 255 C;

  
N{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoyl}-L-alanin, Fp. 174 bis 177 C (aus Essigester) ;
3-{4-[2-(3-Hydroxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 86 bis 890C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel EMI5.2 worin A einen Valenzstrich oder eine der Gruppen : -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH, -O-, -CH2-O-, -S- oder -CH2-S-, V eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, dreiwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 O-Atomen, Rt und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe oder Halogen, Rg Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, Y eine gegebenenfalls verzweigteAlkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, X einen Valenzstrich, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, sowie von derenphysiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin A, V, Ri und R, Y, R, und X die vorher angeführte Bedeutung haben und B die Hydroxymethyl- oder Formyl-Gruppe darstellen, oxydiert und anschliessend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri, R2, R3 die OH-Gruppe darstellen, durch Alkylierung In Verbindungen um- EMI6.2 pe darstellen, durch Ätherspaltung in eine Verbindung umwandelt, worin R1, R2 und R3 eine OH-Gruppe ist, oder dass man eine Verbindung der Formel (1), worin A = -CH=CH-, X = ungesättigte Alkylengruppe und V = eine ungesättigte, dreiwertige Kohlenwasserstoffgruppe durch Hydrierung in eine Verbindung umwandelt, worin A = CH2-CH2, X = gesättigtes Alkylen und V = eine gesättigte,

   dreiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, darstellen, überführt, sowie gegebenenfalls eine erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel (I) in ein physiologisches verträgliches Salz überführt.