AT376962B

AT376962B - Verfahren zur herstellung neuer fettsaeureamide

Info

Publication number: AT376962B
Application number: AT11879A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1978-01-09
Filing date: 1979-01-08
Publication date: 1985-01-25
Also published as: ATA11879A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Fettsäureamide der allgemeinen Formel 
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 worin g 0 oder 1,   R   Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder   (CI-C,) Alkyl   oder Alkoxy, Rs Wasserstoff, Fluor, Chlor oder   (Cl -C,) Alkyl   oder Alkoxy und R3 Wasserstoff, (C,-Ce) Alkyl oder einen Rest der allgemeinen Formel 
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 bedeuten, wobei j 0 oder 1, Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder   (C, -C.) Alkyl   oder Alkoxy und Y, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder   (CI-C,) Alkyl   oder Alkoxy darstellen, oder für einen Rest der allgemeinen Formel 
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 worin Rs obige Bedeutung hat und   Re   Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,   (CI-C3)

   Alkyl   oder Alkoxy oder einen Rest der allgemeinen Formel 
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 bedeutet, wobei   B-CHz-oder-O-, f   0 oder 1 sind und R4 obige Bedeutung hat, oder für einen Rest der Formel 
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 worin   R   obige Bedeutung hat,   R ? (Ct-C,) Alkyl   oder Benzyl darstellt, und   R,   Wasserstoff,   (Ct-CB)   Alkyl oder Benzyl ist, steht, unter der Voraussetzung, dass, wenn R2 einen Rest der Formeln (II) oder (III) bedeutet, A die unter (II) beschriebene Bedeutung hat. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man eine Verbindung der Formel   HzN-R :, (XII)    worin R2 obige Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Säure der Formel   A-COOH, (XIII)    in der A obige Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel (XIII) acyliert. 



   Die Acylierung kann in einer Weise durchgeführt werden, die für die Umsetzung von Aminen 
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   Diese Verfahrensweise kann bei Temperaturen von -10 bis   +35 C   in einem inerten organischen Medium,   z. B.   in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylendichlorid, ausgeführt werden. 



  Eine andere Methode ist, das Amin der Formel (XII) mit einem Säurechlorid der Formel 
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 umzusetzen, worin A obige Bedeutung hat und Hal Chlor oder Brom ist. 
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   Die Verbindung der Formel   (XII)   kann beim Acylieren als Säureadditionssalz verwendet werden. Überschüsse der Reagenzien können, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind, als Reaktionsmedium dienen. 



   Durch die erfindungsgemässe Acylierung wird die isomere Form der Ausgangsprodukte nicht beeinflusst. Daher werden Produkte gewonnen, die die entsprechende isomere Form aufweisen. Die 
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 den. 



   In bestimmten, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hat A die unter   (I)   genannte Bedeutung, wird als A'bezeichnet und stellt dann einen   (C7 -C23) Schwanz   einer Fettsäure mit 1 bis 4 äthylenisch ungesättigten Stellen dar. Die Fettsäuren   A'-COOH   selber enthalten 8 bis 24 C-Atome und 1 bis 4 äthylenisch ungesättigte Stellen. Diese Säuren sind vorzugsweise unverzweigt und werden aus der Reihe der natürlichen Fettsäuren gewählt, was bedeutet, dass sie eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzen.   A'ist   somit vorzugsweise unverzweigt und enthält eine ungerade Anzahl Kohlenstoffatome. 



   Besonders bevorzugte Reste   A'sind   solche der Formel 
CH3- (CH2)n-(CH=CH)o-(CH2)p-(IX) als Reste   AI,   worin n 1 bis 10, o 1 bis 4 und p 3 bis 9 ist, vorausgesetzt, dass n + 2xo + p die Zahl 22 nicht überschreitet, und der Formel 

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CH3-(CH2)r-(CH-CH-CH2)s-(CH2)t- (X) als Reste   Aj,   worin r 1 bis 4, s 2 bis 4 und t 1 bis 7 ist, vorausgesetzt, dass   r +   3xs + t die Zahl 22 nicht überschreitet. 



   Bevorzugte Reste der Formel (IX) sind solche, in denen n + 2xo + p eine gerade Zahl darstellt, insbesondere solche, in denen n = 5 oder 7, o = 1 und p = 7 sind. Bevorzugte Reste der Formel (X) sind solche, in denen r = 1 oder 4, s = 2 bis 4 und t = 2 oder 6 sind. 



   Da die Verbindungen, in denen A die Bedeutung   A'hat,   eine oder mehrere ungesättigte Stellen enthalten, weisen sie isomere Formen auf. Die Erfindung ist nicht auf irgendeine bestimmte isomere Form beschränkt. Verbindungen, in denen die Wasserstoffatome an den äthylenisch ungesättigten Stellen die cis-Konfiguration aufweisen, werden bevorzugt. 



   Besonders bevorzugte Reste   A'sind   solche aus Palmitolein,   Öl-,   Petroselin-, Vaccen-, Eläostearin-, Parinar-, Gadolein-, Cetolein-, Linol-, Linolen- und Arachidonsäure, insbesondere aus   Öl-,   Linol-, Linolen-, Arachidon- und Palmitoleinsäure. 
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 bezeichnet1. wenn v   u+w=7   bis 19, wenn   v=2, u+w=4   bis 16 ist,
2. wenn v   = 1,   u + w = eine ungerade Zahl, wenn v   = 2,   u + w = eine gerade Zahl ist,
3. wenn v = 1, u = 5 oder 7 und w = 6 und wenn v   = 2,   u = 4 und w = 6 ist. 



   Die bevorzugten Reste   All werden   von ein-oder zweifach ungesättigten natürlichen Fettsäuren hergeleitet,   z. B.   von Palmitolein- oder Ölsäure (v =   1)   und von Linolsäure (v = 2). 



   Auch die Verbindungen mit Resten   A" weisen   Isomerie auf. Die Erfindung ist jedoch nicht auf irgendeine bestimmte isomere Form beschränkt. Verbindungen, in denen die Wasserstoffatome, die sich an den tertiären C-Atomen der Cyclopropylreste befinden, die cis-Konfiguration aufweisen, werden bevorzugt. 



   Da Verbindungen mit einem einzigen Cyclopropylrest in   A" eine   kleinere Anzahl von asymmetrischen C-Atomen als solche mit mehreren Resten aufweisen, ist die Reinigung der ersten im allgemeinen leichter zu vollziehen und werden solche Verbindungen, wenn die Reinheit ein wichtiger Faktor ist, bevorzugt. 



   In einer Gruppe von Verbindungen, die mit der Formel   (Ia)   bezeichnet wird, ist A = A'und R2 ein Rest der Formel (IV). Wenn   R 7   = Alkyl darstellt, ist es vorzugsweise unverzweigt und bedeutet insbesondere Äthyl. Wenn   R   eine Alkylgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise Methyl. 
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 hat, befindet es sich vorzugsweise in 5-Stellung des Indolkerns. R4 ist jedoch vorzugsweise Wasserstoff. Auch   Re   bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. 



   In einer zweiten Gruppe von Verbindungen, mit der Formel (Ib) bezeichnet, ist A =   A'und   R2 ein Rest der Formel (II). In diesen Verbindungen der Formel (Ib) ist, wenn R4 eine andere 

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Bedeutung als Wasserstoff hat und   R,   Wasserstoff darstellt,   R   vorzugsweise in 2-Stellung. Wenn   Rt   und   R s   beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, sind sie vorzugsweise gleich und nehmen vorzugsweise die Stellungen 2 und 6 am Phenylring ein. Falls   Rs   ein Rest der Formel (VI) ist, nehmen die Substituenten Y und Y, ebenfalls vorzugsweise die Stellung 2 und 6 ein, wenn sie eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben. In diesem Fall haben sie vorzugsweise die glei- che Bedeutung.

   Wenn   R   oder Rs, Y oder Y, Alkyl oder Alkoxy bedeuten, sind sie vorzugsweise
Methyl oder Methoxy. 



   In einer dritten Gruppe von Verbindungen, mit der Formel (Ic) bezeichnet, ist A =   A'und  
Rz ein Rest der Formel (III). In diesen Verbindungen der Formel (Ic) ist, wenn   R s eine   andere
Bedeutung als Wasserstoff hat und   Re   Wasserstoff ist,   R.   vorzugsweise in 2-Stellung. Falls   Rs   und   R 6 beide   eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, sind sie vorzugsweise gleich (ausge- nommen, wenn   Re   Brom oder ein Rest der Formel (VII) ist) und nehmen die Stellungen 2 und 6 am Phenylring ein. Wenn   Rs   einen Rest der Formel (VII) darstellt, ist dieser vorzugsweise in para- - Stellung. Dies gilt ebenso für   R,,,   wenn es eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. 



   In einer vierten Gruppe von Verbindungen, mit der Formel (Id) bezeichnet, ist A =   A'und     R :   ein Rest der Formel (IV). Im weiteren sind die bevorzugten Bedeutungen die gleichen wie für die Verbindungen der Formel (Ia). 



   In weiteren Gruppen von Verbindungen ist A =   A''und R :   ein Rest der Formel (II),   (III)   oder (IV) (Verbindungen der Formel (Ie)). Die bevorzugten Bedeutungen der Verbindungen der Formel (Ie) sind die gleichen wie für die Verbindungen, in denen A =   A'ist.   



   Bevorzugte Verbindungen sind solche der Gruppe der Formel   (Ia).   



   Die Verbindungen der Formel (XII) sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus bekannten Ausgangsstoffen hergestellt werden. 



   Verbindungen der Formel   A'-COOH, (XIIIc)    worin A'obige Bedeutung hat, sind ebenfalls bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus bekannten Ausgangsstoffen erhalten werden. 



   Auch Verbindungen der Formel 
A"-COOH, (XIIId) worin A" obige Bedeutung hat, sind bekannt und können   z. B.   hergestellt werden, indem die äthylenisch ungesättigten Stellen in den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIIIc) in Cyclopropanylgruppen umgesetzt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, 
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 Ausgangssäuren in cis- oder trans-Form vorliegen. Das entstandene Produkt weist dann die entsprechende Form auf. Demgemäss werden Gemische aus cis- und trans-Formen zu den entsprechenden Produktgemischen führen. Wird eine Cyclopropanylgruppen enthaltende Säure oder deren Derivat mit einer Verbindung der Formel (XII) mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen umgesetzt, so wird das 
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 oder Kristallisieren.

   Die Cyclopropanylgruppen enthaltende Säure kann aber auch zuerst in ihre Antipoden getrennt und dann umgesetzt werden, wodurch das entsprechende isomere Produkt in verhältnismässig reiner Form gewonnen werden kann. Zur Herstellung von Säuren mit 2 oder mehreren Cyclopropanylgruppen wird von Olefinsäuren ausgegangen mit einer entsprechenden Anzahl Doppelbindungen. Die Simmons-Smith-Reaktion führt dann zu einem Gemisch von Diastereoisomeren, das, wenn erwünscht, vor der weiteren Umsetzung getrennt wird. 



   Die Verbindungen der Formeln (XIIIa) und (XIIIb) können in an sich bekannter Weise, zweckdienlich in situ, hergestellt werden. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) sind pharmakologisch aktiv 

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 (Reagens B, Tabelle   1)   angewendet wird und die Proben, bevor 0, 5 n NaOH zugeführt wird, zuerst noch während 20 min bei   37 C   bebrütet werden (Reagens C, Tabelle 1). 



   Die Cholesterolanalyse, beschrieben unter C), kann auch nach einem andern Verfahren, wie von Ishikawa et al. (in J. Lipid Res. 15, 268 ; 1974) beschrieben wird, ausgeführt werden. 



   Die gesuchte Menge Cholesterolester wird nun als Differenz zwischen den Mengen von totalem und freiem Cholesterol gefunden. Wenn eine niedrigere Menge Cholesterol in den mit Testverbindungen behandelten Zellen vorgefunden wird als in den unbehandelten Zellen, wird die Testverbindung als cholesterolestersenkend und daher als aktiv betrachtet. 



   Tabelle 1 
A) Zusammensetzung der Reagentien für die Cholesterolbestimmung 
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<tb> 
<tb> Freies <SEP> Cholesterolreagens
<tb> Natriumphosphatpuffer <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> M <SEP> 
<tb> Cholesteroloxydase <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> U/ml
<tb> Meerrettichperoxydase <SEP> 30 <SEP> U/ml
<tb> p-Hydroxyphenylessigsäure <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> mg/ml
<tb> B) <SEP> Totales <SEP> Cholesterol <SEP> Reagens
<tb> Natriumphosphatpuffer <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> M
<tb> Cholesterolesterhydrolase <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> U/ml
<tb> Cholesteroloxydase <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> U/ml
<tb> Meerrettichperoxydase <SEP> 30 <SEP> U/ml
<tb> Natriumtaurocholat <SEP> 5 <SEP> mM
<tb> Carbowax-6000 <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> mM
<tb> p-Hydroxyphenylessigsäure <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> mg/ml <SEP> 
<tb> C) <SEP> Natriumhydroxydlösung <SEP> 0,

   <SEP> 5 <SEP> N
<tb> 
 
Für die oben erwähnte Verwendung wird eine tägliche Dosis von etwa 100 bis etwa 5000 mg empfohlen, die in Teilmengen von 25 bis 2500 mg zwei- bis viermal täglich oder in verzögerter Abgabeform verabreicht werden kann. 



   Die Verbindungen werden mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und Trägern und gegebenenfalls mit andern Zusätzen vermischt und vorzugsweise als Tabletten oder Kapseln oral verabreicht. 



   Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verbindung des Beispiels   1,   sind auch allgemein als Mittel zur Senkung des Cholesterol- und Cholesterolestergehaltes in Serum verwendbar. Kaninchen, denen in Kombination mit einer stark cholesterolhaltigen Diät während 9 Wochen 200 mg/kg der Testverbindung pro Tag oral verabreicht wurde, wiesen im Vergleich mit Kontrolltieren einen niedrigeren Cholesterol- und Cholesterolestergehalt in Serum und eine verminderte Bildung oder sogar eine Abwesenheit eines Belags in den Blutgefässen auf. 



   Für diese Anwendung sind die Dosierungen die gleichen, die bereits eingangs erwähnt wurden. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



   Beispiel   1     : a- [ (1-Oxo-9, 12-cis, cis-octadecadienylamino)]-lH-indol-3-propanoylsaurer Äthylester   2, 5 g Triäthylamin und 2, 7 g Äthylchlorformiat werden nacheinander zu einer auf-20  gekühlten Lösung von 7 g Linolsäure in 150 ml Methylendichlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h 

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 gerührt, wobei es langsam die Zimmertemperatur annimmt. Darauf werden zuerst 2, 5 g Triäthylamin und dann   6, 7-DL-Tryptophanäthylesterhydrochlorid   zugegeben, wonach 18 h gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird einige Male mit 2 n NaOH extrahiert und mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, wonach die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft wird.

   Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel mit Chloroform als Laufflüssigkeit eluiert. Das Filtrat enthält die Titelverbindung, die nach Eindampfen als wachsartiger Feststoff anfällt. 



   Beispiel 2 : In analoger Weise werden, wenn entsprechende Ausgangsstoffe in nahezu äquivalenten Mengen verwendet werden, die folgenden Verbindungen erhalten : 
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66 bis   68 )   ;   e) c'- [ (1-0xo-9,   12-cis, cis-octadecadienylamino)]-1H-indol-3-propanoylsaurer Benzylester; f)   N- (l-Indanyl)-cis, cis-9, 12-octadecadienamid   (viskoses Öl) ; 
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 (a-Methylbenzyl)-cis-2-octylcyclopropanoctanamid (Fp. :noylsaurer Äthylester (aus DL-Tryptophan   Äthylesterhydrochlorid) ;   n)   N-     (&alpha;-Methylbenzyl)-cis,cis-2-[(2-pentylcyclopropyl)-methyl]cyclopropanoctanamid   (Gemisch von Diastereoisomeren, hergestellt aus d, l-a-Methylbenzylamin) ; o) 2- (1-Oxo-9-cis-octadecenylamino)-3-(1H-5-fluoriendolyl)propionylsurer Äthylester (Wachs);

   p) N-   [&alpha;-(Benzyl)-ss-(phenyl)äthyl]cis-2-octylcyclopropanoctanamid (Fp.:   40 bis   45 ).   



   In der folgenden Tabelle werden NMR-Konstanten von Verbindungen der vorhergehenden Beispiele aufgeführt. Die NMR-Bestimmung wurde in   CDCIs   ausgeführt. Die Zahlen sind in ppm angegeben, und solche in Klammern geben die Anzahl der Protonen an ; s bedeutet singlet, d doublet, t triplet und b breit. 



   Beispiel NMR :
1 t 5, 3 (2), d 6, 2 (1) ; s 9, 2 (1)
2a   t 5, 3 (4),   d 6, 1 (1), s 8, 8 (1)
2b   t 5, 35 (2),   d 6, 0 (1), s 3, 7 (3) (Öl)
2c   t 5, 4 (2),   d 6, 1 (1), s 8, 4 (1), s 4, 85 (3) (Wachs)
2e   t 5, 35 (4),   d 6, 1 (1), s 8, 5 (1), s 5, 1 (2) (Öl)
2f   t 5, 15 (4),   d 6, 4 (1), s-
2h b-0, 36 (1), d 6, 1 (1), s 8, 8 (1), s 0, 6 (3)
21   b +0, 7 (5), b -0, 3 (2),   d 6, 0 (1), s 7, 3 (5)
2m   b +0, 7 (5), b -0, 3 (2),   d 6, 2 (1), s 8, 5 (1) (Wachs)
2n   b +0, 65 (5), b -0, 3 (2),   d 5, 8 (1), s7, 3 (5) (Öl)
2o   t 5, 3 (2),   d 6, 1 (1), s 8, 7 (1)

Claims

PATENTANSPRÜCH : EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 EMI8.6 worin g 0 oder 1, R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder (Cl-C,) Alkyl oder Alkoxy, Rs Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (Cl -C,) Alkyl oder Alkoxy und R3 Wasserstoff, (C 1 -C 8) Alkyl oder einen Rest der allgemeinen Formel EMI8.7 EMI8.8 allgemeinen Formel EMI8.9 worin R s obige Bedeutung besitzt und Re Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CI-C,) Alkyl oder Alkoxy oder einen Rest der allgemeinen Formel EMI8.10 bedeutet, wobei B-CHz-oder-O-, f 0 oder 1 sind und R4 obige Bedeutung hat, oder für einen Rest der Formel EMI8.11 <Desc/Clms Page number 9> worin R4 obige Bedeutung hat, R7 (Ci-Ce)

Alkyl oder Benzyl darstellt und Re Wasserstoff, (Ci-C9) Alkyl oder Benzyl ist, steht, unter der Voraussetzung, dass, wenn Rz einen Rest der Formeln (II) oder (III) bedeutet, A die unter (II) beschriebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel HzN-R2, (XII) worin Rs obige Bedeutung hat oder ein Säureadditionssalz davon, mit einer Säure der Formel A-COOH, (XIII) worin A obige Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat eine Säure der Formel (XIII) acyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Fettsäureamide der allgemeinen Formel EMI9.1 worin AI den (C7-C20)Schwanz einer ungesättigten Fettsäure, der 1 bis 4 äthylenisch ungesättigte EMI9.2 EMI9.3 worin R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder (Cl-C.) Alkyl oder Alkoxy steht, R7 (Cl-C.) AI- kyl darstellt und Re Wasserstoff, (Cl -Ce) Alkyl oder Benzyl ist, steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.4 (XIIa)AI - COOH, (XIIIa) worin AI obige Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat eine Säure der Formel (XIIIa) acyliert.

EMI9.5 EMI9.6 EMI9.7 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 worin g 0 oder 1, R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder C1-C3)Alkyl oder Alkoxy, Rs Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (CI-C3) Alkyl oder Alkoxy und Rs Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl oder einen Rest der allgemeinen Formel EMI10.2 bedeuten, wobei j 0 oder 1, Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder (Ct-Cs) Alkyl oder Alkoxy und Y, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C, -C.) Alkyl oder Alkoxy darstellen, oder für einen Rest der allgemeinen Formel EMI10.3 worin Rs obige Bedeutung besitzt und R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3) Alkyl oder Alkoxy oder einen Rest der allgemeinen Formel EMI10.4 bedeutet, wobei B-CHz-oder-O-,

f 0 oder 1 sind und R 4 obige Bedeutung hat, oder für einen Rest der Formel EMI10.5 EMI10.6 -Ca) AlkylA-COOH, (XIIIb) worin All obige Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat eine Säure der Formel (XIIIb) acyliert.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von a- [ (1-Oxo-9-cis-octadecenylamino)]-1H- - indol-3-propanoyläthylester, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 mit der Säure CH3.(CH2)7-CH=CH-(CH2)7.COOH oder mit einem fraktionellen Derivat dieser Säure umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N- [a- (Benzyl)-6- (phenyl) äthyl]-cis-2-oc- EMI11.2 EMI11.3 EMI11.4 EMI11.5