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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Fettsäureamide der allgemeinen Formel
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worin g 0 oder 1, R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder (CI-C,) Alkyl oder Alkoxy, Rs Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (Cl -C,) Alkyl oder Alkoxy und R3 Wasserstoff, (C,-Ce) Alkyl oder einen Rest der allgemeinen Formel
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bedeuten, wobei j 0 oder 1, Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder (C, -C.) Alkyl oder Alkoxy und Y, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (CI-C,) Alkyl oder Alkoxy darstellen, oder für einen Rest der allgemeinen Formel
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worin Rs obige Bedeutung hat und Re Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CI-C3)
Alkyl oder Alkoxy oder einen Rest der allgemeinen Formel
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bedeutet, wobei B-CHz-oder-O-, f 0 oder 1 sind und R4 obige Bedeutung hat, oder für einen Rest der Formel
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worin R obige Bedeutung hat, R ? (Ct-C,) Alkyl oder Benzyl darstellt, und R, Wasserstoff, (Ct-CB) Alkyl oder Benzyl ist, steht, unter der Voraussetzung, dass, wenn R2 einen Rest der Formeln (II) oder (III) bedeutet, A die unter (II) beschriebene Bedeutung hat.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man eine Verbindung der Formel HzN-R :, (XII) worin R2 obige Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Säure der Formel A-COOH, (XIII) in der A obige Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel (XIII) acyliert.
Die Acylierung kann in einer Weise durchgeführt werden, die für die Umsetzung von Aminen
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Diese Verfahrensweise kann bei Temperaturen von -10 bis +35 C in einem inerten organischen Medium, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylendichlorid, ausgeführt werden.
Eine andere Methode ist, das Amin der Formel (XII) mit einem Säurechlorid der Formel
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umzusetzen, worin A obige Bedeutung hat und Hal Chlor oder Brom ist.
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Die Verbindung der Formel (XII) kann beim Acylieren als Säureadditionssalz verwendet werden. Überschüsse der Reagenzien können, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind, als Reaktionsmedium dienen.
Durch die erfindungsgemässe Acylierung wird die isomere Form der Ausgangsprodukte nicht beeinflusst. Daher werden Produkte gewonnen, die die entsprechende isomere Form aufweisen. Die
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den.
In bestimmten, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hat A die unter (I) genannte Bedeutung, wird als A'bezeichnet und stellt dann einen (C7 -C23) Schwanz einer Fettsäure mit 1 bis 4 äthylenisch ungesättigten Stellen dar. Die Fettsäuren A'-COOH selber enthalten 8 bis 24 C-Atome und 1 bis 4 äthylenisch ungesättigte Stellen. Diese Säuren sind vorzugsweise unverzweigt und werden aus der Reihe der natürlichen Fettsäuren gewählt, was bedeutet, dass sie eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzen. A'ist somit vorzugsweise unverzweigt und enthält eine ungerade Anzahl Kohlenstoffatome.
Besonders bevorzugte Reste A'sind solche der Formel
CH3- (CH2)n-(CH=CH)o-(CH2)p-(IX) als Reste AI, worin n 1 bis 10, o 1 bis 4 und p 3 bis 9 ist, vorausgesetzt, dass n + 2xo + p die Zahl 22 nicht überschreitet, und der Formel
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CH3-(CH2)r-(CH-CH-CH2)s-(CH2)t- (X) als Reste Aj, worin r 1 bis 4, s 2 bis 4 und t 1 bis 7 ist, vorausgesetzt, dass r + 3xs + t die Zahl 22 nicht überschreitet.
Bevorzugte Reste der Formel (IX) sind solche, in denen n + 2xo + p eine gerade Zahl darstellt, insbesondere solche, in denen n = 5 oder 7, o = 1 und p = 7 sind. Bevorzugte Reste der Formel (X) sind solche, in denen r = 1 oder 4, s = 2 bis 4 und t = 2 oder 6 sind.
Da die Verbindungen, in denen A die Bedeutung A'hat, eine oder mehrere ungesättigte Stellen enthalten, weisen sie isomere Formen auf. Die Erfindung ist nicht auf irgendeine bestimmte isomere Form beschränkt. Verbindungen, in denen die Wasserstoffatome an den äthylenisch ungesättigten Stellen die cis-Konfiguration aufweisen, werden bevorzugt.
Besonders bevorzugte Reste A'sind solche aus Palmitolein, Öl-, Petroselin-, Vaccen-, Eläostearin-, Parinar-, Gadolein-, Cetolein-, Linol-, Linolen- und Arachidonsäure, insbesondere aus Öl-, Linol-, Linolen-, Arachidon- und Palmitoleinsäure.
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bezeichnet1. wenn v u+w=7 bis 19, wenn v=2, u+w=4 bis 16 ist,
2. wenn v = 1, u + w = eine ungerade Zahl, wenn v = 2, u + w = eine gerade Zahl ist,
3. wenn v = 1, u = 5 oder 7 und w = 6 und wenn v = 2, u = 4 und w = 6 ist.
Die bevorzugten Reste All werden von ein-oder zweifach ungesättigten natürlichen Fettsäuren hergeleitet, z. B. von Palmitolein- oder Ölsäure (v = 1) und von Linolsäure (v = 2).
Auch die Verbindungen mit Resten A" weisen Isomerie auf. Die Erfindung ist jedoch nicht auf irgendeine bestimmte isomere Form beschränkt. Verbindungen, in denen die Wasserstoffatome, die sich an den tertiären C-Atomen der Cyclopropylreste befinden, die cis-Konfiguration aufweisen, werden bevorzugt.
Da Verbindungen mit einem einzigen Cyclopropylrest in A" eine kleinere Anzahl von asymmetrischen C-Atomen als solche mit mehreren Resten aufweisen, ist die Reinigung der ersten im allgemeinen leichter zu vollziehen und werden solche Verbindungen, wenn die Reinheit ein wichtiger Faktor ist, bevorzugt.
In einer Gruppe von Verbindungen, die mit der Formel (Ia) bezeichnet wird, ist A = A'und R2 ein Rest der Formel (IV). Wenn R 7 = Alkyl darstellt, ist es vorzugsweise unverzweigt und bedeutet insbesondere Äthyl. Wenn R eine Alkylgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise Methyl.
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hat, befindet es sich vorzugsweise in 5-Stellung des Indolkerns. R4 ist jedoch vorzugsweise Wasserstoff. Auch Re bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
In einer zweiten Gruppe von Verbindungen, mit der Formel (Ib) bezeichnet, ist A = A'und R2 ein Rest der Formel (II). In diesen Verbindungen der Formel (Ib) ist, wenn R4 eine andere
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Bedeutung als Wasserstoff hat und R, Wasserstoff darstellt, R vorzugsweise in 2-Stellung. Wenn Rt und R s beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, sind sie vorzugsweise gleich und nehmen vorzugsweise die Stellungen 2 und 6 am Phenylring ein. Falls Rs ein Rest der Formel (VI) ist, nehmen die Substituenten Y und Y, ebenfalls vorzugsweise die Stellung 2 und 6 ein, wenn sie eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben. In diesem Fall haben sie vorzugsweise die glei- che Bedeutung.
Wenn R oder Rs, Y oder Y, Alkyl oder Alkoxy bedeuten, sind sie vorzugsweise
Methyl oder Methoxy.
In einer dritten Gruppe von Verbindungen, mit der Formel (Ic) bezeichnet, ist A = A'und
Rz ein Rest der Formel (III). In diesen Verbindungen der Formel (Ic) ist, wenn R s eine andere
Bedeutung als Wasserstoff hat und Re Wasserstoff ist, R. vorzugsweise in 2-Stellung. Falls Rs und R 6 beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, sind sie vorzugsweise gleich (ausge- nommen, wenn Re Brom oder ein Rest der Formel (VII) ist) und nehmen die Stellungen 2 und 6 am Phenylring ein. Wenn Rs einen Rest der Formel (VII) darstellt, ist dieser vorzugsweise in para- - Stellung. Dies gilt ebenso für R,,, wenn es eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
In einer vierten Gruppe von Verbindungen, mit der Formel (Id) bezeichnet, ist A = A'und R : ein Rest der Formel (IV). Im weiteren sind die bevorzugten Bedeutungen die gleichen wie für die Verbindungen der Formel (Ia).
In weiteren Gruppen von Verbindungen ist A = A''und R : ein Rest der Formel (II), (III) oder (IV) (Verbindungen der Formel (Ie)). Die bevorzugten Bedeutungen der Verbindungen der Formel (Ie) sind die gleichen wie für die Verbindungen, in denen A = A'ist.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Gruppe der Formel (Ia).
Die Verbindungen der Formel (XII) sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus bekannten Ausgangsstoffen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel A'-COOH, (XIIIc) worin A'obige Bedeutung hat, sind ebenfalls bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus bekannten Ausgangsstoffen erhalten werden.
Auch Verbindungen der Formel
A"-COOH, (XIIId) worin A" obige Bedeutung hat, sind bekannt und können z. B. hergestellt werden, indem die äthylenisch ungesättigten Stellen in den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIIIc) in Cyclopropanylgruppen umgesetzt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden,
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Ausgangssäuren in cis- oder trans-Form vorliegen. Das entstandene Produkt weist dann die entsprechende Form auf. Demgemäss werden Gemische aus cis- und trans-Formen zu den entsprechenden Produktgemischen führen. Wird eine Cyclopropanylgruppen enthaltende Säure oder deren Derivat mit einer Verbindung der Formel (XII) mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen umgesetzt, so wird das
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oder Kristallisieren.
Die Cyclopropanylgruppen enthaltende Säure kann aber auch zuerst in ihre Antipoden getrennt und dann umgesetzt werden, wodurch das entsprechende isomere Produkt in verhältnismässig reiner Form gewonnen werden kann. Zur Herstellung von Säuren mit 2 oder mehreren Cyclopropanylgruppen wird von Olefinsäuren ausgegangen mit einer entsprechenden Anzahl Doppelbindungen. Die Simmons-Smith-Reaktion führt dann zu einem Gemisch von Diastereoisomeren, das, wenn erwünscht, vor der weiteren Umsetzung getrennt wird.
Die Verbindungen der Formeln (XIIIa) und (XIIIb) können in an sich bekannter Weise, zweckdienlich in situ, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) sind pharmakologisch aktiv
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(Reagens B, Tabelle 1) angewendet wird und die Proben, bevor 0, 5 n NaOH zugeführt wird, zuerst noch während 20 min bei 37 C bebrütet werden (Reagens C, Tabelle 1).
Die Cholesterolanalyse, beschrieben unter C), kann auch nach einem andern Verfahren, wie von Ishikawa et al. (in J. Lipid Res. 15, 268 ; 1974) beschrieben wird, ausgeführt werden.
Die gesuchte Menge Cholesterolester wird nun als Differenz zwischen den Mengen von totalem und freiem Cholesterol gefunden. Wenn eine niedrigere Menge Cholesterol in den mit Testverbindungen behandelten Zellen vorgefunden wird als in den unbehandelten Zellen, wird die Testverbindung als cholesterolestersenkend und daher als aktiv betrachtet.
Tabelle 1
A) Zusammensetzung der Reagentien für die Cholesterolbestimmung
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<tb>
<tb> Freies <SEP> Cholesterolreagens
<tb> Natriumphosphatpuffer <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> M <SEP>
<tb> Cholesteroloxydase <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> U/ml
<tb> Meerrettichperoxydase <SEP> 30 <SEP> U/ml
<tb> p-Hydroxyphenylessigsäure <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> mg/ml
<tb> B) <SEP> Totales <SEP> Cholesterol <SEP> Reagens
<tb> Natriumphosphatpuffer <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> M
<tb> Cholesterolesterhydrolase <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> U/ml
<tb> Cholesteroloxydase <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> U/ml
<tb> Meerrettichperoxydase <SEP> 30 <SEP> U/ml
<tb> Natriumtaurocholat <SEP> 5 <SEP> mM
<tb> Carbowax-6000 <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> mM
<tb> p-Hydroxyphenylessigsäure <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> mg/ml <SEP>
<tb> C) <SEP> Natriumhydroxydlösung <SEP> 0,
<SEP> 5 <SEP> N
<tb>
Für die oben erwähnte Verwendung wird eine tägliche Dosis von etwa 100 bis etwa 5000 mg empfohlen, die in Teilmengen von 25 bis 2500 mg zwei- bis viermal täglich oder in verzögerter Abgabeform verabreicht werden kann.
Die Verbindungen werden mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und Trägern und gegebenenfalls mit andern Zusätzen vermischt und vorzugsweise als Tabletten oder Kapseln oral verabreicht.
Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verbindung des Beispiels 1, sind auch allgemein als Mittel zur Senkung des Cholesterol- und Cholesterolestergehaltes in Serum verwendbar. Kaninchen, denen in Kombination mit einer stark cholesterolhaltigen Diät während 9 Wochen 200 mg/kg der Testverbindung pro Tag oral verabreicht wurde, wiesen im Vergleich mit Kontrolltieren einen niedrigeren Cholesterol- und Cholesterolestergehalt in Serum und eine verminderte Bildung oder sogar eine Abwesenheit eines Belags in den Blutgefässen auf.
Für diese Anwendung sind die Dosierungen die gleichen, die bereits eingangs erwähnt wurden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : a- [ (1-Oxo-9, 12-cis, cis-octadecadienylamino)]-lH-indol-3-propanoylsaurer Äthylester 2, 5 g Triäthylamin und 2, 7 g Äthylchlorformiat werden nacheinander zu einer auf-20 gekühlten Lösung von 7 g Linolsäure in 150 ml Methylendichlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h
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gerührt, wobei es langsam die Zimmertemperatur annimmt. Darauf werden zuerst 2, 5 g Triäthylamin und dann 6, 7-DL-Tryptophanäthylesterhydrochlorid zugegeben, wonach 18 h gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird einige Male mit 2 n NaOH extrahiert und mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, wonach die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft wird.
Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel mit Chloroform als Laufflüssigkeit eluiert. Das Filtrat enthält die Titelverbindung, die nach Eindampfen als wachsartiger Feststoff anfällt.
Beispiel 2 : In analoger Weise werden, wenn entsprechende Ausgangsstoffe in nahezu äquivalenten Mengen verwendet werden, die folgenden Verbindungen erhalten :
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66 bis 68 ) ; e) c'- [ (1-0xo-9, 12-cis, cis-octadecadienylamino)]-1H-indol-3-propanoylsaurer Benzylester; f) N- (l-Indanyl)-cis, cis-9, 12-octadecadienamid (viskoses Öl) ;
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(a-Methylbenzyl)-cis-2-octylcyclopropanoctanamid (Fp. :noylsaurer Äthylester (aus DL-Tryptophan Äthylesterhydrochlorid) ; n) N- (α-Methylbenzyl)-cis,cis-2-[(2-pentylcyclopropyl)-methyl]cyclopropanoctanamid (Gemisch von Diastereoisomeren, hergestellt aus d, l-a-Methylbenzylamin) ; o) 2- (1-Oxo-9-cis-octadecenylamino)-3-(1H-5-fluoriendolyl)propionylsurer Äthylester (Wachs);
p) N- [α-(Benzyl)-ss-(phenyl)äthyl]cis-2-octylcyclopropanoctanamid (Fp.: 40 bis 45 ).
In der folgenden Tabelle werden NMR-Konstanten von Verbindungen der vorhergehenden Beispiele aufgeführt. Die NMR-Bestimmung wurde in CDCIs ausgeführt. Die Zahlen sind in ppm angegeben, und solche in Klammern geben die Anzahl der Protonen an ; s bedeutet singlet, d doublet, t triplet und b breit.
Beispiel NMR :
1 t 5, 3 (2), d 6, 2 (1) ; s 9, 2 (1)
2a t 5, 3 (4), d 6, 1 (1), s 8, 8 (1)
2b t 5, 35 (2), d 6, 0 (1), s 3, 7 (3) (Öl)
2c t 5, 4 (2), d 6, 1 (1), s 8, 4 (1), s 4, 85 (3) (Wachs)
2e t 5, 35 (4), d 6, 1 (1), s 8, 5 (1), s 5, 1 (2) (Öl)
2f t 5, 15 (4), d 6, 4 (1), s-
2h b-0, 36 (1), d 6, 1 (1), s 8, 8 (1), s 0, 6 (3)
21 b +0, 7 (5), b -0, 3 (2), d 6, 0 (1), s 7, 3 (5)
2m b +0, 7 (5), b -0, 3 (2), d 6, 2 (1), s 8, 5 (1) (Wachs)
2n b +0, 65 (5), b -0, 3 (2), d 5, 8 (1), s7, 3 (5) (Öl)
2o t 5, 3 (2), d 6, 1 (1), s 8, 7 (1)