-
Verfahren zur Herstellung von Oxazolinen Die Erfindung betrifft die
Herstellung von neuen Oxazolinen, welche als therapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte
bei der Erzeugung therapeutischer Mittel brauchbar sind. -Die erfindungsgemäßen
neuen Oxazoline sind Verbindungen der Formel
wobei R eine p-Nitrophenylgruppe und R1 eine Oxymethylgruppe oder R ein Wasserstoffatom
und R1 eine p-Nitrophenyloxymethylgruppe bedeuten.
-
Diese Verbindungen besitzen entweder folgende Struktur:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten beide 2 asymmetrische Kohlenstoffatome
und können
sowohl in struktur- als auch in optischisomeren Formen
vorkommen. Der Ausdruck strukturisomer bezieht sich auf das räumliche Verhältnis
der polaren Gruppen bzw. der an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen befindlichen
Gruppen.
-
In Analogie mit der von Rebst ock u. a. (vgl. Journ. Am. Chem. Soc.,
Bd. 71, S. 2458 bis 2473) gewählten Nomenklatur beim diastereoisomeren Aminodiol,
dem 2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenyl-propan-i, 3-diol (das auch unter dem Namen
Chloramphenicol bekannt ist), sollen die strukturisomeren Formen hierin als erythro-
bzw. threo-Formen bezeichnet werden.
-
Beide, die erythro- und die threo-Formen, können als Racemate von
optisch aktiven Isomeren existieren; es wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen, streng gesprochen, in j e sechs verschiedenen Formen existieren können
und daß demgemäß durch eine gegebene Strukturformel von der üblichen Art, wie sie
hierin benutzt wird, die Gesamtheit aller sechs Formen, die Racemate der erythro-
und threo-Reiher_ und die vier individuellen Isomeren, L-erythro, D-erythro, L-threo
und D-threo, umfaßt werden.
-
Es sei erwähnt, daß die Konfigurationsbezeichnung der Isomeren als
D und L keinen Bezug zum tatsächlichen Drehungssinn besitzt, sondern die Konfiguration
am a-Kohlenstoffatom betrifft. Das D-threo-Isomere der Formel (II) hat in bezug
auf das a-Kohlenstoffatom dieselbe Konfiguration wie das therapeutisch wirksame
Isomere des Chloramphenicols, welches als D(-)-threo-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenyl-propan-i,
3-diol bezeichnet wird.
-
Die DL- und 13-threo-Verbindungen der Formel (III) sind von direktem
therapeutischem Interesse insofern, als sie eine ähnliche Wirksamkeit besitzen wie
die DL-und D-threo-Formen des2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenyl-propan-i, 3-diols,
und sie sind deshalb auf denselben therapeutischen Gebieten wie dieselben brauchbar.
Ihr Verträglichkeitsgrad ist mit dem der bekannten Substanz vergleichbar. Darüber
hinaus bieten sie einen weiterenVorteil, da sie im wesentlichen geschmacklos sind,
während Chloramphenicol und die dasselbe enthaltende racemische Mischung intensiv
bitter ist. Die entsprechenden Formen der threo-Verbindungen der Formel (II) finden
eine ähnliche therapeutische Anwendung, obwohl sie weniger wirksam sind als die
-vom Typ (III). Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, besonders
die DL- und D-threo- und die DL- und L-erythro-Formen, wichtig als Zwischenprodukte
für die Erzeugung von Chloramphenicol; die DL-Mischung desselben ist die D-Komponente.
-
Die erythro-Formen der Formel (II) und (III) können auch in die entsprechenden
threo-Formen umgewandelt werden durch ein Epimerisationsverfahren, das die Bildung
eines Zwischenproduktes in Form von Chloramphenicol oder seines erythro-Epimeren
umfaßt.
-
Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung
eines Aminodiols der Formel
mit einem Iminoäther oder Irninothioäther der Formel
wobei X Sauerstoff oder Schwefel und R den Rest eines Alkohols oder Mercaptans RXH
bedeutet, hergestellt; der Äther kann in Form eines Säureadditionssalzes verwendet
werden. Die entstehende Reaktionsmischung enthält entsprechende Verbindungen von
beiden Typen (II) und (III), welche z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder
Chromatographie getrennt werden können.
-
Das Aminodiol der Formel (IV) enthält natürlich 2 asymmetrische Kohlenstoffatome
und kann in erythro- und threo-Formen existieren, wobei beide als Racerrat oder
als D- oder L-Isomere auftreten können. Bei- der Umwandlung des Aminodiols in Oxazolin,
wie sie oben beschrieben wurde, findet keine wesentliche Invertierung der erythro-
zur threo-Form oder umgelehrt statt. Es besteht jedoch ein wesentlicher Unterschied
zwischen den erythro- und den threo-Reihen in bezug auf die Mengenverhältnisse der
gebildeten Isomeren vom Typ (II) und (III). Bei den tbreo-Reihen beträgt das Verhältnis
im wesentlichen 2 : 3, während bei den erythro-Reihen das Produkt im wesentlichen
gänzlich aus der erythro-Verbindung vom Typ (II) mit einem geringen Prozentgehalt
der erythro-Verbindung vom Typ (III) besteht.
-
Wenn reines D-threo-Isomere der Formel (III) verlangt wird, so ist
es vorzuziehen, als Ausgangsmaterial reines D-threo-Aminodiol der Formel (IV) zu
verwenden, da die erfindungsgemäßen Oxazoline etwas instabil und demzufolge nach
den üblichen Methoden schwer zu spalten sind.
-
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel z 1,65 g D(-)-threo-2-Arnino-i-p-nitrophenyl-propani, 3-diol, welches nach
der von Rebstock u. a. beschriebenen Methode (vgl. Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 71,
S. 2458 bis 2473) hergestellt wurde, wurden in io ccm warmem, trockenem Pyridin
gelöst und mit 1,8 g Dichloracetiminoäthyläther-hydrochlorid behandelt. Die Mischung
wurde einige Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und das Pyridinhydrochlorid
dann durch Filtration entfernt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation
des Rückstandes aus Methanol erhielt man ein rohes Oxazolin. Durch Umkristallisieren
desselben aus Methanol erhielt man die reine Verbindung D-threo--,-Dichlormethyl-4
itrophenyl-oxymethyl-A,-oxazolin. F. = 143 bis -P-11 i44° C und [a] 2p = - 176,85°
(c = i % in Äthylacetat); gefunden: C 43,8, H 3,04, N 9,o9, Cl 22,8 °/o;
berechnet für C"Hio04N,C12: C 43,25, H 3,18, N 9,i7, Cl 23,2 %.
-
Das ursprüngliche Filtrat von der ersten Kristallisation wurde zur
Trockne verdampft und der Rückstand aus Benzol fraktioniert kristallisiert und ergab
das Oxazolin D-threo-2-Dichlormethyl-5-p-nitrophenyl-4-oxymethyl-d 2 oxazolin. F.
= 132 bis 133'C und [a] 2D = - 13,65° (C = 6,5 °/a in Äthylacetat); gefunden: C
42,9, H 3,18, N 9.15, Cl 23,2 0/,; berechnet
für C"H"04N,C12:
C 43,25, H 3,Z8, N 9,Z7, Cl 23,2 °/o.
-
Beispiel 2 6,7 g DL-threo-2-Amino-l-p-nitrophenyl-propan-Z-, 3-dio1,
welches nach der von Rebstock u. a. bescbriebenen Methode (vgl. Journ. Am. Chem.
Soc., Bd. 71, S. 2458 bis 2473) hergestellt «Kurde, wurden in 4o ccm warmem, trockenem
Pyridin gelöst und mit 6,7 g Dichloracetiminoäthyläther-hydrochlorid behandelt.
Die Mischung wurde einige Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und das Pyridinhydrochlorid
dann durch Filtration entfernt. Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation
des Rückstandes aus Methanol ergab das Oxazolin DL-threo-2-Dichlormethy 1-4-p-nitropheny
loxymethyl - 4 2 - oxazolin. F. = 163 bis 164° C; gefunden: C 43,2,H 3,3,
N9,3, C123,0"/,; berechnet für C"H"04N2,C12: C 43,25, H 3,18, N g,17, Cl
23,2 0/a.
-
Die Mutterlaugen von dieser Kristallisation wurden zur Trockne verdampft,
der Rückstand wurde aus Methanol, Äthylacetat und schließlich aus Benzol fraktioniert
kristallisiert und ergab das Oxazolin DL-threo-2 - Dichlormethyl - 5 - p - nitrophenyl
- 4 - oxymethyld2 oxazolin. F. = 128 bis 129° C; gefunden: C 43,3, H 3,3, N g,1
°/o; berechnet für C11H,04N,C12. C43,25 H 318, N 9.17 °/o. Beispiel 3 Z,= g DL-threo-2-Amino-Z-p-nitrophenyl-propan-1,
3-diol in 6,6 ccm wasserfreiem Pyridin wurden mit 1,3 g Dichlor acetiminoäthylthioäther-hydrochlorid
behandelt. Die entstehende Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen
und dann filtriert. Die feste Substanz wurde mit ein wenig wasserfreiem Pyridin
gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden im Vakuum verdampft
und ergaben eine rötliche gummiartige Substanz, die in Zo ccm heißem Methanol gelöst
wurde. Die sich abscheidende, kristalline. feste Substanz wurde aus Methanol umkristallisiert
und war DL-threo-2-Dichlormethyl - 4 - p - nitrophenyloxymethyl - 42 - oxazolin.
F. = 162 bis 163° C.
-
Die vereinigten Mutterlaugen wurden im Vakuum verdampft und ergaben
eine gummiartige Substanz, die sich beim Verreiben mit etwas Methylalkohol verfestigte.
Die so erhaltene feste Substanz wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab
DL-threo-2-Dichlormethyl-5-p-nitrophenyl-4 -oxymethyl - 42 - oxazolin. F. = 128
bis 130' C. Beispiel 4 3,75 g L-ery-thro-2-Amino-Z-p-nitrophenyl-propan-1, 3-diol-hydrochlorid
vom F. = Tgo bis 2oo° C (Kap.) und einer optischen Drehung [a] 2D = + 17,g° (C =6
°/o inWasser) wurden in 30 ccm wasserfreiemPyridin gelöst. Zu der Lösung wurden
3,47 g Dichloracetiminoäthyläther-hydrochlorid bei gewöhnlicher Temperatur zugegeben.
Die Mischung wurde über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen. Die Salze,
welche auskristallisierten, wurden abfiltriert und das erhaltene Filtrat unter 3
mm Hg-Druck (Höchsttemperatur des Heizbades =: 30° C) zur Trockne verdampft. Der
Rückstand wurde mit 37 ccm Wasser behandelt und das auskristallisierende Produkt
mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum in Gegenwart von Schwefelsäure getrocknet.
Es wurden so 3,29 g L-erythro - 2 - Dichlormethyl - 4 - p -nitrophenyloxymethyld.-oxazolin
vom Schmelzpunkt 132 bis Z36° (Kap.) erhalten, das nach dem Umkristallisieren
aus 14 ccm siedendem Äthanol die folgenden Konstanten zeigte: F. = Z43° C (Kap.)
; [a1 pö = - 37,o° (C -_ .4 % in Aceton). Beispiel 5 1,93 g racemisches erytbro-2-Amino-Z-p-nitrophenyl-propan-Z,
3-diol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2o6 bis 2o8° C wurden in 15 ccm wasserfreiem
Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,8 g Dichloracetiminoäthyläther-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 8o° C zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen, wobei Pyridinhydrochlorid ausfiel. Die Mischung wurde dann in Too
ccm Wasser gegossen. Es kristallisierte rasch ein Produkt aus, das abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und bei ioo° C getrocknet wurde. Es war racemisches erythro
- 2 - Dichlormethyl - 4 - p - nitrophenyloxymethyld2 oxazolin. F. = 167 bis 168°
C, Ausbeute 1,5 g.