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Verfahren zur Herstellung von 2-Dichloracetamido-l-p-nitrophenylpropan-1,
3-diol Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropandiol-(i,
3).
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Ein optisch aktives Isomeres dieses Acylamidodiols, das in äthanolischer
Lösung rechtsdrehend ist, ist mit dem natürlichen Produkt identisch, das durch Fermentwachstum
von Streptomyces Venezuelae erhalten wird und unter dem Namen Chloramphenicol bekannt
ist. Es hat eine ausgeprägte antibiotische Wirksamkeit und ist ein wichtiges therapeutisches
Mittel.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß zuerst ein 2-Amino-i-p-nitrophenylpropandiol-(i,
3) der Formel
mit einem Iminoäther vom Typ
(wobei R' den Rest eines Alkohols R' - OH bedeutet) oder mit einem Säureadditionssalz
eines solchen
Äthers behandelt wird unter Bildung eines Oxazolins
der Formel
worin R eine p-Nitrophenylgruppe und R, eine Oxymethylgruppe oder R ein Wasserstoffatom
und R1 eine p-Nitrophenyloxymethylgruppe bedeuten. Dieses Oxazolin wird aus dem
Reaktionsgemisch abgetrennt und durch Behandlung mit verdünnter Säure, vorzugsweise
verdünnter Salzsäure, und anschließendes Neutralisieren der Reaktionsmischung mit
einer Base, wie wäßrigem Ammoniak, in 2-Dichloracetamidoi-p-nitrophenylpropandiol-(i,
3) umgewandelt.
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Beim Behandeln von 2-Amino-i-p-nitrophenylpropandiol-(i, 3) mit dem
Iminoäther
bilden sich Oxazoline der obengenannten allgemeinen Formel (III), und zwar ein Oxazolin
der Formel
und ein Oxazolin der analogen Formel
Sowohl beide Oxazoline als auch das zugehörige Acylamidodiol, in das sie gemäß der
vorliegenden Erfindung durch vorsichtige Hydrolyse umgewandelt werden, enthalten
zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können sowohl in struktur- als auch optisch-isomeren
Formen vorliegen. In Analogie mit der Nomenklatur, wie sie bei der von Rebstock
et a1. (vgl. Journ. of the American Chem. Soc., Bd. 71, S.245$ bis 9,473) im Zusammenhang
mit Chloramphenicol und seinen Isomeren angewandt wurde, sollen die strukturisomeren
Formen hier als erythro-bzw. threo-Formen bezeichnet werden. Sowohl die erythro-
als auch die threo-Formen können als Racemate von optisch aktiven Isomeren vorliegen,
wobei also jede Verbindung in sechs verschiedenen Formen existieren kann, und demgemäß
eine gegebene Strukturformel von üblichem Typ, wie sie hier verwendet wird, das
gesamte Gemisch aller sechs Formen, nämlich der Racemate, der erythro- und threo-Formen
und der vier Einzelisomeren L-erythro, D-erythro, L-threo und D-threo umfaßt. Es
sei erwähnt, daß die Konfigurationsbezeichnung der Isomeren als D und L keinen Bezug
zur Richtung der tatsächlichen Drehung besitzt, sondern nur die Konfiguration an
den a-Kohlenstoffatomen bezeichnet. Das D-threo-Isomere der Formel (II) hat in bezug
auf das a-Kohlenstoffatom dieselbe Konfiguration wie das therapeutisch wirksame
Chloramphenicol-Isomere, das als D (-) - threo - 2 - Dichloracetamido- x - p - nitrophenylpropandiol-(i,
3) bezeichnet wurde.
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Die zwei ersten Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens, d. h. Reaktion
zwischen 2-Amino-i-p-nitrophenylpropandiol-(i, 3) und einem Iminoäther und Trennung
der beiden Oxazoline, werden vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß ein Gemisch
von in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Pyridin, gelösten 2-Amino-i-p-nitrophenylpropandiol-(i,
3) und Iminoäther einige Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen wird, worauf
das nach Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene Reaktionsprodukt zur Trennung
der Oxazoline der Formeln (IV) und (V) einer fraktionierten Kristallisation unterworfen
wird. Die dritte Stufe wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man das
Oxazolin mit verdünnter Mineralsäure (verdünnte Salzsäure ergab sehr zufriedenstellende
Resultate) bis zur vollständigen Auflösung erwärmt, das Reaktionsgemisch abkühlt
und mit Ammoniak neutralisiert. Während, wie angeführt, Ammoniak als bevorzugte
Base zu betrachten ist, können auch andere Basen, z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,
und starke organische Basen, wie Triäthylamin, benutzt werden.
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Die Neutralisation wird vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt.
Wenn sie bei einer Temperatur, welche im wesentlichen höher als 30° liegt, vollzogen
wird, so besteht die Möglichkeit der Hydrolyse der Dichloracetamidogruppe.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt nicht die Bildung
von Epimeren. So ergeben die DL- und die D-threo-Oxazoline der Formel (IV) bzw.
(V) die DL- und D-threo-Formen des 2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropandiols-(i,
3) und stellen deshalb die bevorzugten Ausgangsmaterialien bei den vorliegenden
Verfahren dar. Die DL-Form kann gewünschtenfalls zerlegt werden. Die DL- und L-erythro-Oxazoline
sind jedoch auch von gewisser Bedeutung, da die erythro-Epimeren des Acylamidodiols,
welches sie bei der Behandlung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bilden, durch
Epimerisation in die threo-Formen umgewandelt werden können.
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Das Aminodiol der Formel (I) enthält zwei asymmetrische Kohlenstoffatome
und kann daher in erythro-und threo-Formen existieren, wobei jede derselben als
Racemat oder als D- oder L-Isomeres auftreten kann. Bei der Umwandlung des Aminodiols
in das oben beschriebene Oxazolin findet keine wesentliche
Inversion
der erythro- in die threo-Form oder umgekehrt statt. Jedoch besteht ein wesentlicher
Unterschied zwischen den erythro- und den threo-Reihen in bezug auf die relativen
Mengenverhältnisse der erzeugten Isomeren vom Typ (IV) und (V). Bei den threo-Reihen
beträgt das Verhältnis im wesentlichen 2: 3, während bei den erythro-Reihen das
Produkt im wesentlichen vollständig die erythro-Verbindung vom Typ (IV) mit einem
geringen Prozentsatz der erythro-Verbindung vom Typ (V) darstellt.
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Das Verfahren soll an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert
werden. Beispiel i Es wurden 6,7 g DL-threo-2-Amino-i-p-nitrophenylpropandiol-(i,
3), das nach der Methode von Rebstock et a1. (vgl. Journ. of the Amer. SOC., Bd.
71, S. 2458 bis 2473) hergestellt wurde, in 40 ccm warmem, trockenem Pyridin gelöst
und mit 6,7 g Dichloracetiminoäthyläther-hydrochlorid behandelt. Die Mischung wurde
einige Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, und das Pyridin-hydrochlorid
wurde dann durch Filtration entfernt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren
des Rückstandes aus Methanol erhielt man das DL-threo-2-Dicblormethyl - 4 - p-nitrophenyl
- oxymethyl - 4 2 - oxazolin, F. = 163 bis 16q.°. Für C11 Hl) 04 N2 C12 Gef. : C
43,22 H 3,3 N 9,3 Cl 23,o, Ber. : C 43,25 H 3,i8 N 9,17 C123,2 °/o.
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o,6 g dieses Oxazolins wurden mit 3,0 ccm verdünnter Salzsäure
leicht erwärmt und ergaben eine klare Lösung. Nach dem Abkühlen und anschließendem
Neutralisieren mit wäßrigem Ammoniak fiel das DL-thr eo-2-Dichloracetamido - i-p-nitrophenylpropandiol-(i,
3) aus. Der Schmelzpunkt betrug nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von
Äthylacetat/Leichtpetroleum oder aus Wasser, das ein wenig Methanol enthält, 153
bis 154°.
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Das optisch reine D-threo-Oxazolin vom F. = 143 bis 144°, das aus
D(-)-threo-2-Amino-i-p-nitrophenylpropandiol-(i, 3) in einer analogen Weise wie
das Racemat hergestellt wurde, ließ sich ähnlich hydrolysieren und ergab D(-)-threo-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropandiol
- (1, 3), F. = 152 bis 153°. Beispiel 2 i,93 g racemisches erytbro-2-Amino-i-p-nitrophenylpropandiol-(1,
3)-hydrochlorid vom F. = 2o6 bis 2o8° wurden in 15 ccm wasserfreiem Pyridin aufgelöst.
Zu dieser Lösung wurden i,8 g Dichloracetiminoäthyläther-hydrochlorid vom F. = 8o°
gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei Pyridinhydrochlorid
ausfiel. Die Mischung wurde dann in ioo ccm Wasser gegossen. Es kristallisierte
rasch ein Produkt aus, welches abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei ioo° getrocknet
wurde. Dies war racemisches erythro-2-Dichlormethyl-4-p-nitrophenyloxymethyl-d2
oxazolin, F. = 167 bis 168°.
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o,5 g des racemischen Oxazolins wurden bei etwa 5o° in io ccm n/io-Salzsäure
gelöst. Beim Abkühlen wurden 2 ccm wäßriges Ammoniak zugegeben, wobei DL-erythro-
2 -Dichloracetamido - i-p-nitrophenylpropandiol-(i, 3) ausfiel. F. (nach dem Umkristallisieren)
= i7o bis r72°.
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Beispiel 3 1,65 g D(-)-threo-2-Amino-i-p-nitrophenylpropandiol-(1,
3), das nach der von Rebstock et a1. beschriebenen Methode hergestellt wurde (vgl.
Journal of the Amer. Chem. Soc., Bd. 71, S. 2458 bis 2q.73), wurden in io ccm warmem,
trockenem Pyridin gelöst und mit 1,8 g Dichloracetimino-äthyläther-hydrochlorid
behandelt. Die Mischung wurde einige Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen
und das Pyridinhydrochlorid dann durch Filtration entfernt. Durch Verdampfen des
Lösungsmittels und Behandeln mit Methanol entstand ein Niederschlag, welcher abfiltriert
wurde. Das Filtrat wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Benzol fraktioniert
kristallisiert und ergab D-threo-2-Dichlormethyl-5-p-nitrophenyl-4-oxymethyl-42
oxazolin, F. = 132 bis 133° und [a]D = -13,65° (c = 6,5 "/o in Äthylacetat). Gef.:
C 42,9 H 3,i8 N 9,15 Cl 23,2, für C11 H1, 04N2 C12, Ber.: C 43,25 H 3,18 N 9,17
Cl 23,2 %.
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o,5 g dieses Oxazolins wurden mit genügend warmer verdünnter Salzsäure
behandelt, um eine vollständige Auflösung zu bewirken. Rasches Abkühlen und anschließende
Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak bis zur Neutralität ergab D-threo-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropandiol-(1,
3). Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Leichtpetroleum
erhielt man die reine Verbindung vom F. = 151°, [a]o = -25° (in Äthylacetat) .
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Beispiel 4 0,75 g DL-threo-2-Dichlormethyl-5-p-nitrophenyl-4-oxymethyl-d
2-oxazolin vom F. = 128 bis i29°, welches in einer analogen Weise wie das D-Isomere
in Beispiel 3 hergestellt wurde, wurden mit 12 ccm verdünnter Salzsäure behandelt
und die Mischung zur Erzielung einer klaren Lösung leicht erwärmt. Durch, Behandlung
mit wäßrigem Ammoniak, wie in Beispiel beschrieben, ergab sich eine fast theoretische
Ausbeute an DL-threo-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropandiol-(1, 3). Der Schmelzpunkt
betrug nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Leichtpetroleum
15o°.