-
Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolinabkömmlingen Die Erfindung
betrifft die Herstellung von neuen Oxazolinabkömmlingen der allgemeinen Formeln
und
in welchen R ein niederes Alkyl oder einen substituierten Alkylrest bedeutet.
Gemäß
der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß diese neuen Oxazolinabkömmlinge dadurch
erhalten werden können, daß man ß-Phenylserinalkylester, insbesondere solche von
threo-ß-Phenylserin und L-threo-ß-Phenylserin, vorzugsweise nach Acylierung, in
an sich bekannter Weise nitriert und die erhaltene p-Nitroverbindung, gegebenenfalls
nach Entacylierung und nach Veresterung der frei gewordenen Carboxylgruppe, in beliebiger
Reihenfolge mit einem Iminoäther der allgemeinen Formel R - C (= N H) - 0 -Alkyl,
worin R einen niederen Alkylrest oder einen substituierten niederen Alkylrest bedeutet,
zum entsprechenden Oxazolin umsetzt und die Carbalkoxygruppe mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid
oder Lithiumborhydrid zum entsprechenden Alkohol reduziert, oder den ß-Phenylserinalkylester
mit einem Iminoäther der genannten Art zum entsprechenden Oxazolin umsetzt und das
Oxazohn in beliebiger Reihenfolge nitriert und an der Carbalkoxygruppe zum entsprechenden
Alkohol reduziert. Hierbei wird in den Fällen, in denen die Reduktion vor der Nitrierung
durchgeführt wird, nach der Reduktion das eine alkoholische Hydroxylgruppe enthaltende
Oxazolinderivat an der Hydroxylgruppe acyliert und nach der Nitrierung wird der
Acylrest wieder abgespalten.
-
ß-Phenylserinalkylester, insbesondere threo-ß-Phenylserinalkylester,
die als Ausgangsmaterial verwendet werden, können nach demVerfahren von Erlenmeyer
(Annalen der Chemie, 284 [18g5], S. 41; vgl. Vogler in Helvetica Chimica Acta 33
[1950] S. 2iii} und anschließende Veresterung erhalten werden. L - (-) -threö-ß
Phenylserinalkylester werden dadurch erhalten, daß man DL-threo-ß-Phenylserin an
der Aminogruppe acetyliert, das Chininsalz des Acetylabkömmlings aus Wasser fraktioniert
kristallisiert, die schwerer lösliche Fraktion mit Alkali spaltet und die erhaltene
Verbindung entacetyliert und verestert.
-
Die Ausführung. der vorliegenden Erfindung kann auf folgende Weise
geschehen: Ein -ß-Phenylserinalkylester, insbesondere dessen L-threo-Form, wird
vollständig acyliert, der Acylabkömmlink nitriert, das erhaltene Reaktionsprodukt
entacyliert, die so erhaltene p-Nitrophenylverbindung wird mit einem Imidoäther,-vorzugsweise
Dichloracetimidoäther, umgesetzt und der so erhaltene Oxazolinabkömmling an der
Carboxygruppe zum entsprechenden Alkohol reduziert.
-
Die neuen Oxazolinabkömmlinge können auch dadurch erhalten werden,
daß man i-p-Nitrophenyl-2-amino-i, 3-propandiol .(vorzugsweise die D-threo-Form,
welche durch Nitrierung von L-(+)-threo-ß-Phenylserinäthylester und Reduktion des
erhaltenen p-Nitrophenylabkömmlings mit Lithium-bor-hydrid erhalten wird) z. B.
mit Dichloracetimidoäther umsetzt und aus dem Reaktionsgemisch entweder 2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin
[Formel (I)] oder p-Nitrophenyl-[2-dichlormethyloxazolinyl-(4)]-carbinol [Formel
(II)] isoliert.
-
Das neue Verfahren kann auch in der Weise ausgeführt werden, daß man
einen ß-Phenylserinester mit einem Imidoäther umsetzt, den gebildeten Oxazolinabkömmling
nitriert, den erhaltenen p-Nitrophenyloxazölinabkömmling isoliert und an der Carbalkoxygruppe
zum entsprechenden Alkohol reduziert. Vorzugsweise wird L-threo-ß-Phenylserinester
mit Acetimidoäther umgesetzt, das gebildete L-threo-2-Methyl-4-carbalkoxy-5-phenyl-oxazolin
nitriert, das Reaktionsgemisch mit sauren hydrolysierenden Mitteln behandelt und
das L-threo-p-Nitrophenylserin isoliert, acyliert und mit Dichloracetimidoäther
umgesetzt und das so erhaltene L-threo-2-Dichlormethyl-4-carbalkoxy-5-p-nitrophenyl-oxazolin
an der Carbalkoxygruppe zum entsprechenden Alkohol reduziert.
-
Eine weitere Ausführungsform des neuen Verfahrens besteht darin, daß
man einen ß-Phenylserinester mit einem Imidoäther umsetzt, den erhaltenen Oxazolinabkömmling
an der Carbalkoxygruppe zum entsprechenden Alkohol reduziert und diesen verestert,
den Ester nitriert und aus dem Reaktionsgemisch das 2-Alkyl4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin
unter Entacylierung isoliert. So kann man z. B. L-threo-ß-Phenylserinester mit Acetimidoäther
umsetzen, anschließend die Carbalkoxygruppe zu einer 0 H-Gruppe reduzieren, die
Oxygruppe acylieren, das Acylierungsprodukt nitrieren, das Reaktionsgemisch mit
sauren hydrolysierenden Mitteln behandeln und das daraus isolierte D-threo-a-Amino-3-p-nitrophenyl-propandiol-(1,
3) mit Dichloracetimidoäther zum gewünschten Oxazolin umsetzen.
-
Die durch das oben beschriebene Verfahren erhaltenen Verbindungen
sind neue Oxazolinabkömmlinge, welche als Zwischenprodukte für die Herstellung von
Arzneimitteln, insbesondere Chemotherapeutica, Verwendung finden. Züm Teil besitzen
die neuen Verbindungen selbst bakterizide Wirksamkeit; insbesondere ist D-(-)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin-
ein hoch wirksames und gut verträgliches Chemotherapeuticum. Beispiel i 3oo Gewichtsteile
L-(-)-threo-ß-Phenylserin-äthylesterhydrochlorid werden zusammen mit 35o Raumteilen
Essigsäureanhydrid auf o° C gekühlt, dann unter Umschütteln mit 39o Raumteilen Pyridin
in kleinen Anteilen versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch i
Stunde' auf dem Dampfbad erwärmt. Nun dampft man im Vakuum der Wasserstrahlpumpe
vollständig ein, versetzt den Rückstand mit 5oo Gewichtsteilen Eis, zieht mit
1500 Raumteilen Chloroform aus und wäscht die Chloroformlösung mit verdünnter
Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral. Nach Trocknen über Natriumsulfat
wird das Chloroform im Vakuum der Wasserstrahlpumpe abdestilliert. Der ölige Rückstand
wird in Zoo Raumteilen Essigester gelöst, dann unter Umschütteln und Kühlen langsam
mit 5oo Raumteilen Petroläther versetzt, worauf sich der L-(-f-)-threo-Diacetyl-ß-phenylserin-äthylester
kristallin abscheidet. Ausbeute 28o Gewichtsteile. Aus Essigester - Petroläther
umgelöst, schmilzt er bei go bis gi° C und hat eine spezifische Drehung von
= + 2,g° (c = 2,85 in CH, OH).
-
26o Gewichtsteile L-(+)-threo-Diacetyl-ß-phenylserinäthylester werden
unter Rühren so in iioo Raumteile rauchende Salpetersäure von -2o° C eingetragen,
daß
die Temperatur + 15° C nicht übersteigt. Dann gießt man das Nitriergemisch sofort
auf i5oo Gewichtsteile Eis und zieht mit 250o Raumteilen Chloroform aus. Die Chloroformlösung
wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft.
-
Der zurückbleibende Sirup wird zur Verseifung mit i2oo Raumteilen
3 n-Salzsäure während 2 Stunden auf dem Dampfbad unter Rühren erwärmt. Nach dem
Abkühlen wird zwecks Entfernung von Unverseiftem die wäßrige Lösung mit Zoo Raumteilen
Chloroform ausgeschüttelt und im Vakuum bei 6o bis 70° C vollständig eingedampft,
zum Schluß mehrmals unter Zugabe von Benzol und absolutem Alkohol. Zur Veresterung
versetzt man mit 75o Gewichtsteilen alkoholischer Salzsäure (33°/oig) und
250 Gewichtsteilen absolutem Alkohol und erwärmt das Gemisch i Stunde am
Rückflußkühler. Darauf werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum verjagt. Der
zähe Rückstand wird in 2ooo Raumteilen Wasser von 35° C gelöst und mit 5 Gewichtsteilen
Tierkohle versetzt und filtriert. Unter Rühren und Kühlen versetzt. man langsam
mit konzentriertem Ammoniak, bis ein pg von 8,5 erreicht ist, und saugt die ausgeschiedene
Kristallnasse ab. Durch Umlösen aus Essigester - Petroläther erhält man den L-(--f-)-threo-ß-p-Nitrophenyl-serinäthylester
in einer Ausbeute von 17o Gewichtsteilen. Er schmilzt bei 134 bis 136° C und hat
eine spezifische Drehung von = + 13,3° (c = 0,793 in CH30H).
-
9 Gewichtsteile
L-(+)-threo-ß-p-Nitrophenyl-serinäthylester werden in 300 Raumteilen absolutem
Alkohol suspendiert und mit io Gewichtsteilen Dichloracetimidoäthyläther-hydrochlorid
(erhältlich durch Einwirkung von Salzsäure auf ein Gemisch von Dichloracetonitril
mit Äthanol bei niedriger Temperatur und unter Ausschluß von Wasser) versetzt. Nach
3stündigem Schütteln bei Zimmertemperatur wird der Alkohol im Vakuum -bei 5o° C
abgedampft. _ Der Rückstand wird mit 50 Raumteilen 3 n-Ammoniak versetzt und mit
Zoo Raumteilen Essigester ausgezogen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der
Essigester im Vakuum abgedampft, zum Schluß mehrmals unter Zusatz von absolutem
Alkohol. Als Rückstand hinterbleiben 9,5 Gewichtsteile eines hellen Öles. Das Rohprodukt
hat eine spezifische Drehung von = + 75,3° (c = 2,29 in CH, OH)*. Der entsprechende
Methylester schmilzt bei 64° C.
-
9 Gewichtsteile rohes L-(-f-)-2-Dichlormethyl-4-carbäthoxy-5-p-nitrophenyl-oxazolin
werden in Zoo Raumteilen absolutem Äther gelöst und auf o° C abgekühlt. Nun gibt
man auf einmal 0,31 Gewichtsteile Lithium-bor-hydrid hinzu, rührt g Stunden bei
o° C und 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Der ausgeschiedene Komplex wird durch Zugabe
von -io Raumteilen Wasser zersetzt. Nach 30 Minuten wird die Ätherlösung
abgetrennt, .über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird
in wenig Äthylenchlorid gelöst, gekühlt und finit Petroläther bis zur Trübung versetzt,
worauf sich nach 12-stündigem Stehen 1,2 Gewichtsteile Kristalle abgeschieden haben.
Aus Alkohol - Petroläther umgelöst, schmelzen sie bei 134 bis 136° C, haben eine
spezifische Drehung von = -@ 6,4q.° (c = 2,023
in CH30H) und stellen
das D-(+)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitröphenyl-oxazolin dar.
-
Beispiel 2 Zoo Gewichtsteile DL-threo-ß-Phenylserinäthylester werden
mit 250 Raumteilen Acetanhydrid übergossen und unter Eiskühlung mit i7o Raumteilen
Pyridin versetzt. Man läßt diese Mischung 2o Stunden bei Zimmertemperatur stehen,
erwärmt anschließend noch 2 Stunden auf dem Dampfbad und dampft dann unter vermindertem
Druck (12 mm Hg) vollständig ein. Der feste Rückstand wird in Alkohol gelöst und
der diacetylierte D L-threo-ß-Phenylserinäthylester durch Zugabe von Wasser ausgefällt.
Ausbeute 229 Gewichtsteile. Schmelzpunkt i7o bis i71° C.
-
25 Gewichtsteile des diacetylierten D L-threo-ß-Phenylserinäthylesters
werden innerhalb 5# bis 7 Minuten in ioo Raumteile rauchende Salpetersäure von -
2o° C so eingetragen, daß die Temperatur 6 bis 8° C nicht übersteigt. Nun wird das
Gemisch sofort auf Eis gegossen und dreimal mit je Zoo Raumteilen Essigester ausgezogen.
Die Essigesterlösung - wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser neutral
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Essigesterlösung
auf etwa ioo Raumteile und Versetzen mit Petroläther scheiden sich 21,5 Gewichtsteile
des diacetylierten D L-threo-ßp-Nitrophenylserin-äthylesters ab, welcher, nach Umkristallisieren
aus Essigester - Petroläther, bei 122 bis 124° C schmilzt.
-
8o Gewichtsteile des diacetylierten D L-threo-ß-p-Nitrophenyl-serin-äthylesters
werden mit 5oo Raumteilen io°/@ger Salzsäure während 21/2 Stunden auf dem 1?ampfbad
erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese wird nach Abkühlung mit ioo Raumteilen
Essigester ausgeschüttelt. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum vollständig eingedampft,
zum Schluß mehrmals unter Zugabe von absolutem Alkohol. Der Rückstand wird in i2oo
Raumteilen absolutem Alkohol suspendiert und nun leitet man Salzsäuregas ein, bis
die Lösung zu sieden anfängt. Die Mischung wird mit Eis gekühlt und das Einleiten
des Salzsäuregases bis zur Sättigung fortgesetzt. Nach 2ostündigem Stehen im Kühlschrank
dampft man den Alkohol im Vakuum vollständig ab, löst in wenig Alkohol und versetzt
mit Äther. Nach mehrstündigem Stehen in der Kälte scheiden sich 46 Gewichtsteile
DL-threo-ß-p-Nitrophenyl-serin-äthylester-hydrochlorid ab. Aus Alkohol - Äther umkristallisiertschmilzt
dieses Hydrochlorid bei i61 bis 163° C.
-
17 Gewichtsteile Acetimidoäthyläther-hydrochlorid werden in 5oo Raumteiten
Äther suspendiert und mit einer kalt gesättigten und auf o° C gekühlten wäßrigen
Lösung von 22 Gewichtsteilen Kaliumcarbonat versetzt und während etwa 5 Minuten
gut durchgeschüttelt. Nun trennt man die Ätherlösung, welche den freien Acetirnidoäthyläther
enthält, ab und gießt sie zu einer wäßrigen Lösung von 25 Gewichtsteilen DL-threo
ß-p-Nitrophenyl-serin-äthylester-hydrochlorid in 50 Raumteilen Wasser. Dieses Gemisch
wird während 2o Stunden bei Zimmertemperatur kräftig durchgerührt,
darauf
trennt man die Ätherschicnt ab, wäscht sie mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Äthers bleiben
15,5 Gewichtsteile eines viskosen - Öls zurück, welches im Hochvakuum (0,05 mm Hg)
bei 155 bis 162° C destilliert und das DL-threo-2-Methyl-4-carbäthoxy-5-p-nitrophenyloxazolin
darstellt.
-
Diese Verbindung wird entsprechend den Angaben in Beispiel i mit Hilfe
von Lithium-bor-hydrid zum DL-threo-2-Methyl-4-oxymethyl-5-,p-ni#rophenyloxazolin
reduziert. Beispiel 3 5 Gewichtsteile D-(-)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i, 3-propandiol
[hergestellt durch Nitrierung von L-(+)-threo-ß-Phenylserinäthylester und Reduktion
des erhaltenen Nitrierungsproduktes mittels Lithium-bor-hydrid] werden in der Wärme
in Zoo Raumteilen absolutem Alkohol gelöst, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt
und mit 4,6 Gewichtsteilen Dichloracetimidoäthyläther-hydrochlorid versetzt, wobei
eine klare Lösung entsteht. Man läßt 2o Stunden bei Zimmertemperatur stehen und
treibt dann den Alkohol bei 3o bis 40° C im Vakuum ab. Der ,Rückstand wird mit verdünntem
Ammoniak alkalisch gemacht und dreimal mit je Zoo Raumteilen Essigester ausgezogen.
Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Beim Einengen der Essigesterlösung im Vakuum auf etwa 8o Raumteile beginnt unverändertes
D-(-) threo-i-p-Nitrophenyl-2-amino-Z, 3-propandiol auszukristallisieren. Man kühlt
auf o° C ab und erhält nach dem Absaugen davon i,1 Gewichtsteile. Beim vollständigen
Einengen der Mutterlauge erhält man einen zähen Sirup, welcher in wenig Essigester
gelöst wird. Beim Abkühlen und Versetzen mit Petroläther scheiden sich 2,8 Gewichtsteile
unreines D-(+)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin in filzigen
Kristallen ab," welche aus Alkohol-Petroläther umgelöst, bei 112 bis 113° C schmelzen.
Beim Einengen der Mutterlauge werden i,2 Gewichtsteile reines D-(+)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazohn
in Form feiner Nadeln erhalten, welche aus Alkohol-Petroläther umgelöst, bei 135
bis 136° C schmelzen. Beispiel 4 Zoo Gewichtsteile D-(-)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i,
3-propandiol (hergestellt, wie im Beispiel 3 angegeben) werden in 2ooo Raumteilen
absolutem Alkohol heiß gelöst. Nachdem man diese Lösung auf 2o° C abgekühlt hat,
setzt man Zoo Gewichtsteile Dichloracetimido-äthyläther-hydrochlorid dazu und schüttelt
während 15 Stunden. Nun saugt man vom ausgeschiedenen Ammonchlorid ab und dampft
den Alkohol im Wasserstrahlvakuum auf dem Dampfbad vollständig ab. Der -Rückstand
wird in iooo Raumteilen Essigester und Zoo Raumteilen verdünntem Ammoniak verrührt
und die Essigesterlösnng gut mit Wasser gewaschen, darauf über Natriumsulfat getrocknet
und der Essigester im Vakuum verjagt, worauf der Rückstand kristallin erstarrt.
Man löst denselben in möglichst wenig Alkohol, filtriert, kühlt und versetzt mit
Petroläther, worauf die Hauptmenge, das D - (+) - threo - 2 - Dichlormethyl - 4
- oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin, in einer Ausbeute von 61 Gewichtsteilen auskristallisiert.
Aus Alkohol-Petroläther umgelöst, schmilzt das D-(+)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin
bei 135 bis i36° C und hat eine spezifische Drehung von beim Einengen der Mutterlauge
hinterbleibt ein
= + 6,4q.° (c = 2,023 in CH, OH).
kristalliner Rückstand vom Schmelzpunkt
112 bis 113° C, welcher offenbar aus einem Gemische von D-(+)-threo-2-Dichlormethyl=4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin
mit D-(-)-threo-p-Nitrophenyl-[2 - dichlormethyl - oxazolinyl - (4)] - carbinol
besteht. Durch mehrmalige fraktionierte Kristallisation aus Alkohol-Petroläther
wird daraus das ebenfalls wirksame D-(-)-threo-p-Nitrophenyl-[2-dichlormethyloxazolinyl-(4)]-carbinol
vom Schmelzpunkt 135 bis Z36° C und einer spezifischen Drehung von [a]ö =-165° (c
= o,808 in CH30H) gewonnen. Beispiel 5 Man suspendiert 135 Gewichtsteile Acetimidoäthyläther-hydrochlorid
in 46o Raumteilen Benzol und versetzt mit einer eiskalten Lösung von 46 Gewichtsteilen
Natriumhydroxyd in Zoo Raumteilen Wasser, schüttelt gut durch und trennt die benzolische
Lösung des Acetimidoäthers ab. Nun gibt man auf einmal Zoo Gewichtsteile L-(-)-threo-ß-Phenylserinäthylester-hydrochlorid
zur benzolischen Lösung des Acetimidoäthers und rührt während 12 Stunden. Dann gibt
man Zoo Raumteile Wasser zur Auflösung des abgeschiedenen Ammonchlorids hinzu,-
trennt die benzolische Lösung ab und wäscht sie zweimal mit j e Zoo Raumteilen Wasser,
trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Benzol im Vakuum ab. Der Rückstand,
das L-(+)-threo-2-Methyl-4-carbäthoxy-5-phenyl-oxazolin, destilliert im Hochvakuum
(o,i5 mm Hg) bei ii8° C: = + 214' (c = 2 in Methanol). Ausbeute 17o
Gewichtsteile.
-
3o Gewichtsteile L-(-f-)-threo-2-Methyl-4-carbäthoxy-5-phenyl-oxazolin
werden in go Raumteilen Chloroform gelöst unct auf -15°C gekühlt. Unter Rühren wird
ein Gemisch von 8o Raumteilen Salpetersäure (ioo°/jg) und 5o Raumteilen Chloroform
so zugetropft, daß die Temperatur von - Zo° C nicht überschritten wird. Nun wird
bei - io° C noch 6 Stunden weitergerührt. Das Nitriergemisch wird danach langsam
in ein Gemisch von Zoo Raumteilen Ammoniak (25°/ig) und etwa 40o Gewichtsteilen
Eis gegossen, die Chloroformlösung abgetrennt und die wäßrige Phase mit Zoo Raumteilen
Chloroform extrahiert. Die Chloroformauszüge werden mit Zoo Raumteilen Wasser gewaschen
und im Vakuum eingedampft. Man erhält etwa 35 Gewichtsteile rohes Nitrierprodukt.
-
Dieses wird in Zoo Raumteilen äthylalkoholischer Salzsäure und 2 Raumteilen
Wasser gelöst, 3 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht und anschließend im Vakuum
eingedampft. Das Chlorhydrat des rohen
-Sitrophenylserinesters wird
in Zoo Raumteilen Chloroform durch Erwärmen gelöst, abgekühlt, worauf man so lange
gasförmiges Ammoniak einleitet, bis die Lösung schwach phenolphthalein-alkalisch
reagiert. Nun wird wieder erwärmt und heiß vom Ammonchlorid abfiltriert. Beim Stehen
bei o° C scheidet sich der L-(+)-threo-ß-p-Nitrophenyl-serin-äthylester in Nadeln
aus; nach- Abnutschen, Auswaschen und Trocknen erhält man so als erste Portion io
bis i2 Gewichtsteile vom Schmelzpunkt 132 bis i35° C; 5o Gewichtsteile L-(-)-threo-ß-p-Nitrophenyl-serin-=
+ Z3,3° (c = o,8 in CH30H). äthylester-hydrochlorid werden in Zoo Raumteilen Wasser
gelöst. Inzwischen werden 34 Gewichtsteile Acetimidoäthyläther-hydrochlorid in iooo
Raumteilen Äther suspendiert und mit einer kalt gesättigten und auf o° C gekühlten
wäßerigen Lösung von 44 Gewichtsteilen Kaliumcarbonat versetzt und während 5 Minuten
gut durchgeschüttelt. Nun trennt man die Ätherlösung, welche den freien Acetimidoäthyläther
enthält, ab und gießt sie zu der wäßrigen Lösung des L- (-) -threo-ß-p-Nitrophenyl-serinäthylester-hydrochlorids.
Dieses Gemisch wird während 15 Stunden bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Darauf
trennt man die Ätherschicht ab, wäscht sie mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Äthers erhält
man 33 Gewichtsteile eines viskosen Öls, welches im Hochvakuum (o,o5 mm Hg) bei
157 bis i62° C destilliert und das L-(+)-thrAo-2-Methyl-4-carbäthoxy-5-p-nitrophenyl-oxazolin
darstellt.
-
27,8 Gewichtsteile L-(+)-threo-2-Methyl-4-carbäthOxy-5-p-nitrophenyl-oxazohn
werden in ioo Raumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf o' C abgekühlt.
Nun gibt man auf einmal 1,2 Gewichtsteile Lithium-bor-hydrid hinzu, rührt 5 Stunden
bei o° C und 8 Stunden bei Zimmertemperatur. Darauf dampft man das Tetrahydrofuran
im Wasserstrahlvakuum bei 3o bis 40° C fast vollständig ab und ;,ersetzt den Rückstand
unter Kühlung durch Zugabe von io Raumteilen Wasser, worauf sich ein festes Produkt
abscheidet. Aus Essigester umgelöst schmilzt das so erhaltene D-(+)-threo-2-Methyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin
bei 148 bis 14g° C, hat eine spezifische Drehung von = -E- 63° (c = o,8 in CH30H).
Ausbeute 12 Gewichtsteile.
Beispiel 6 L-(+)-threo-ß-p-Nitrophenyl-serin-äthylester wird hergestellt nach den
Angaben von Beispiel 5. Diese Verbindung wird, wie im Beispiel i angegeben, in D
- (-f-) -threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5 -p-nitrophenyl-oxazolin übergeführt.
Beispiel 7 Eine Mischung von 2o Gewichtsteilen L-(+)-threoß-Phenyl-serin-äthylester,
2o Gewichtsteilen Dichloracetimidoäthyläther-hydrochlorid und ioo Raumteilen absolutem
Alkohol wird bei Zimmertemperatur während 3 Stunden geschüttelt. Nun filtriert man
vom Ammonchlorid ab und dampft im Vakuum den Alkohol vollständig ab. Der Rückstand
wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen
über Natriumsulfat wird der Äther abgedampft und der zurückbleibende Sirup im Hochvakuum
destilliert. Kp.o,o2 16o bis z65° C. Ausbeute 16,5 Gewichtsteile L-threo-2-Dichlormethyl-4-carbäthOxy-5-phenyl-oxa,zolin.
Das entsprechende L-threo-2-Dichlormethyl-4-carbmethoxy-5-phenyl-oxazolin schmilzt,
aus Methanol umgelöst, bei 44° C.
-
2o Gewichtsteile der letzteren Verbindung werden in 1500 Raumteilen
absolutem Äther gelöst und auf o° C abgekühlt. Nun gibt man innerhalb 30 Minuten
zur gut gerührten Ätherlösung 1,4 Gewichtsteile Lithiumaluminiumhydrid in kleinen
Portionen und rührt während 12 Stunden weiter. Darauf versetzt man mit 15 Raumteilen
Wasser, dekantiert nach 2o Minuten den Äther ab und schüttelt den wäßrigen Anteil
mit Zoo Raumteilen Essigester aus. Sowohl die Äther- als auch die Essigesterlösung
werden über Natriumsulfat getrocknet, dann zuerst der Äther und anschließend im
gleichen Gefäß der Essigester im Vakuum -abgetrieben. Als Rückstand hinterbleiben
17 Gewichtsteile D - threo - 2 -Dichlormethyl - 4 - oxymethyl-5-phenyl-oxazolin
als viskoser Sirup.
-
2o Gewichtsteile D-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-phenyl-oxazoHn
werden mit einem Gemisch von 2o Gewichtsteilen Acetanhydrid und 4o Gewichtsteilen
Pyridin versetzt. Nach 4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur werden die flüchtigen
Bestandteile im Vakuum vollständig abgedampft. Es hinterbleibt ein viskoses Öl,
21 Gewichtsteile, welches zum größten Teil aus D-threo-2-Dichlormethyl-4-acetoxymethyl-5-phenyl-oxa.zolin
besteht.
-
21 Gewichtsteile D-threo-2-Dichlormethyl-4-acetoxymethyl-5-phenyl-oxazolin
werden in 30 Raumteilen Chloroform gelöst und unter Rühren innerhalb io Minuten
zu einer Mischung, bestehend aus ioo Raumteilen rauchender Salpetersäure und ioo
Raumteilen Chloroform, welche mit Eis-Kochsalz auf - 2o° C gekühlt ist, gegeben.
Die Temperatur steigt dabei auf 4 bis 6° C. Nun gießt man das Nitriergemisch auf
eine Mischung von iooo Gewichtsteilen Eis und 27o Raumteilen konzentriertem Ammoniak
und schüttelt dieses Gemisch zweimal mit je Zoo Raumteilen Chloroform aus. Der Chloroformauszug
wird mit Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen
des Lösungsmittels erhält man 21 Gewichtsteile eines zähen Sirups. Man löst diesen
in 300 Raumteilen Methanol, welches bei o° C mit Ammoniak gesättigt worden
ist, und läßt die Lösung während 3 Stunden bei o° C stehen. Dann dampft man im Vakuum
der Wasserstrahlpumpe vollständig ein und erhält so einen Sirup, der in der Hauptsache
aus D-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin besteht. Beispiel
8 Man suspendiert 135 Gewichtsteile Acetimidoäther-hydrochlorid in 46o Raumteilen
Benzol und versetzt mit einer eiskalten Lösung von 46 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd
in Zoo Raumteilen Wasser,
schüttelt gut durch und trennt die benzolische
Lösung des Acetimidoäthers ab. Nun gibt man auf einmal Zoo Gewichtsteile L-(-)-threo-ß-Phenylserin-äthylester-hydrochlorid
zur benzolischen Lösung und rührt während 12 Stunden. Dann löst man das abgeschiedene
Ammonchlorid in. Zoo Raumteilen Wasser, trennt die benzohsche Lösung ab und wäscht
sie zweimal mit je ioo Raumteilen Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft
das Benzol im Vakuum ab. Der Rückstand, das L-(-f-)-threo-2-Methyl-4-carbäthoxy-5-phenyl-oxazolin,destilliertim
Hochvakuum (o,iS mm Hg) bei 118°C. = -{-- 2z4° (c = 2 in CH, OH). Ausbeute
i7o Gewichtsteile.
-
15o Gewichtsteile L-(-E-)-threo-2-Methyl-4-carbäthoxy-5-phenyl-oxazolin
werden in iooo Raumteilen absolutem Äther gelöst und auf o° C gekühlt. Im Verlaufe
von 2 Stunden gibt man 13,4 Gewichtsteile fein pulverisiertes Lithiumaluminiumhydrid
in kleinen Portionen hinzu und rührt 12 Stunden weiter. Darauf zersetzt man das
Reaktionsgemisch mit 45 Raumteilen Wasser, rührt i Stunde weiter, läßt die anorganischen
Salze absitzen und dekantiert den Äther ab. Der Rückstand wird noch dreimal mit
je 200 Raumteilen Essigester ausgezogen. Sowohl die Äther- als auch die Essigesterlösung
werden über Natriumsulfat getrocknet, dann werden zuerst der Äther und nachher der
Essigester abgetrieben. Als Rückstand hinterbleiben 117 Gewichtsteile des rohen
Oxazölinalkohols.
-
35,1 Gewichtsteile des so erhaltenen D-(+)-threo-2-Methyl-4-oxymethyl-5-phenyl-oxazolins
werden mit 21,5 Gewichtsteilen Acetanhydrid übergossen und bei o° C mit
50 Raumteilen Pyridin versetzt. Nach i5stündigem Stehen bei Zimmertemperatur
werden die flüchtigen Bestandteile im Wasserstrahlvakuum auf dem Dampfbad abgetrieben
und der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Die Hauptmenge, das D-(+)-threo-2-Methyl-4-acetoxymethyl-5-phenyloxazolin,
geht unter einem Druck von o,1 mm Hg bei 12o bis 122° C über. Ausbeute 26,8 Gewichtsteile.
-
26,8 Gewichtsteile D-(-f-)-threo-2-Methyl-4-acetoxymethyl-5-phenyl-oxazolin
werden in 5o Raumteilen Chloroform gelöst und die Lösung unter gutem Rühren innerhalb
12 Minuten zu 8o Raumteilen rauchender Salpetersäure von- 20° C zugetropft. Die
Temperatur steigt dabei auf 2o° C. Nun gießt man das Nitriergemisch auf eine Mischung
von 25o Raumteilen konzentriertem Ammoniak und 5oo Gewichtsteilen Eis, zieht zweimal
mit je Zoo Raumteilen Chloroform aus und wäscht die Chloroformlösung mit Wasser,
bis sie neutral reagiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Chloroform
im Vakuum abgetrieben.
-
Der ölige Rückstand (27,5 Gewichtsteile) wird während 2 Stunden mit
ioo Raumteilen 3 n-Salzsäure auf dem Dampfbad erwärmt. Nachdem die Lösung auf Zimmertemperatur
abgekühlt ist, wird sie mit 5o Raumteilen Chloroform ausgeschüttelt. Nach Einengen
der sauren, wäßrigen Lösung im Vakuum auf etwa 5o Raumteile versetzt man unter Kühlen
mit konzentriertem Ammoniak bis zur stark alkalischen Reaktion, worauf sich das
D-(-)=threo-i-p-Nitrophenyl-2-amino-propan-i, 3-diol in einer Ausbeute von 5,4 Gewichtsteilen
allmählich abscheidet. Aus heißem Wasser umgelöst, schmilzt es bei 16o bis z62°
C.
= - 22,6° (c = 1,5 in Methanol).
-
Diese Verbindung wird nach Beispiel 3 oder 4 in D-(+)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin
übergeführt.
-
Beispiel 9 5o Gewichtsteile 2-Methyl-4-oxymethyl-5-phenyloxazolin
(hergestellt durch Veresterung von DL-threoß-Phenylserin an der Carboxylgruppe,
Umsetzung des Esters mit Acetimidoäther und Reduktion des erhaltenen Oxazolincarbonsäureesters)
werden mit einem Gemisch von 5o Gewichtsteilen Acetanhydrid und ioo Gewichtsteilen
Pyridin versetzt, wobei der Oxazolinalkohol allmählich in Lösung geht. Nach 4stündigem
Stehen bei Zimmertemperatur werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand destilliert- im Hochvakuum (0,05 mm Hg) bei io5 bis 115° C als wasserklares
Öl. Ausbeute 48 Gewichtsteile.
-
3o Gewichtsteile 2-Methyl-4-acetoxymethyl-5-phenyl-oxazolin werden
in 4o Raumteilen Chloroform gelöst und unter Rühren innerhalb io Minuten zu einer
Mischung, bestehend aus 150 Raumteilen rauchender Salpetersäure, i5o Raumteilen
Chloroform und 15 Gewichtsteilen Phosphorpentoxyd, welche mit Eis-Kochsalz auf -
2o° C gekühlt ist, gegeben. Die Temperatur steigt dabei auf + 4 bis -f- 6° C. Nun
rührt man noch 5 Minuten lang unter Kühlung weiter und gießt dann das Reaktionsgemisch
auf eine Mischung von 2ooo Gewichtsteilen Eis und 4oo Raumteilen konzentriertem
Ammoniak und schüttelt dieses Gemisch zweimal mit je 5oo Raumteilen Chloroform aus.
Der Chloroformauszug wird mit Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 31 Gewichtsteile einer dickflüssigen
Öls, welches im Hochvakuum (o,o2 mm Hg) bei i53 bis i55° C destilliert. Nun löst
man 28 Gewichtsteile dieses Destillates in 5oo Raumteilen Methanol, _ welches bei
o° C mit Ammoniak gesättigt worden ist, und läßt die Lösung 3 Stunden bei o° C stehen.
Dann wird im Vakuum eingeengt, wobei sich alsbald Kristalle abscheiden. Ausbeute
4,2 Gewichtsteile vom Schmelzpunkt 134 bis 142° C. Nach zweimaligem Umlosen aus
Alkohol erhält man 9,2 Gewichtsteile Nadeln vom Schmelzpunkt 164 bis 166° C, welche
reines 2-Methyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin darstellen. Durch Einengen
der Mutterlauge erhält man die entsprechende m-Nitroverbindung. Ausbeute 2,8 Gewichtsteile
vom Schmelzpunkt 161 bis 163° C. Mischschmelzpunkt der beiden isomeren Verbindungen
145° C. Beispiel io ioo Gewichtsteile L-threo-ß-Phenylserin-methylester-hydrochlorid
(mit i Mol Kristallwasser) werden in Zoo Raumteilen Chloroform suspendiert und 25o
Raumteile Salpetersäure, ioo°/oig, in ioo Raumteilen Chloroform gelöst, bei - 2o
bis - 30° C zulaufen gelassen, so daß die Temperatur - 2o° C nie übersteigt. Man
läßt 6 Stunden weiterrühren bei
- 2o° C. Hierauf wird die Reaktionsmasse
unter Rühren zu einer Mischung von 3oo Gewichtsteilen wasserfreier, pulverisierter
Soda, 3oo Gewichtsteilen Eis und roo Raumteilen Wasser zugetropft. Nachdem alles
zugegeben ist, rührt man noch 5 Minuten weiter, filtriert vom ausgefallenen Natriumnitrat
ab und trennt im Filtrat die Chloroformschicht ab. Die wäßrige Schicht wird sofort
mit konzentriertem Ammoniak versetzt; bis keine weitere Fällung mehr entsteht und
die Lösung schwach nach Ammoniak riecht. Der Niederschlag wird abfiltriert und durch
ein- bis zweistündiges Rühren mit Eiswasser gewaschen, dann abgesaugt und in
250 Raumteilen Essigester gelöst, wozu gelindes Erwärmen auf dem Dampfbad
notwendig ist. Etwa noch vorhandenes Wasser wird im Scheidetrichter abgetrennt und
die Essigesterschicht 4 Stunden in den Eisschrank zur Kristallisation gestellt.
Die Kristallmasse wird abgesaugt, mit möglichst wenig eiskaltem Essigester gewaschen
und bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält 3o Gewichtsteile L-threo-ß-p-Nitrophenylserin-methylester
vom Schmelzpunkt 13o bis z34° C, der wie der entsprechende Äthylester nach den Angaben
des Beispieles z (zweitletzter und letzter Absatz) in das D - threo -2 -Dichlormethyl-4
- oxymethyl - 5 -p -nitro -phenyl-oxazolin übergeführt wird.