DE886747C

DE886747C - Verfahren zur Herstellung der racemischen und optisch aktiven threo- und erythro-1-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracethyl-amino-3-chlorpropanole-(1)

Info

Publication number: DE886747C
Application number: DES21993A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1951-02-24
Filing date: 1951-02-24
Publication date: 1953-08-17

Description

Verfahren zur Herstellung der racemischen und optisch aktiven threo- und erythro-1-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracethylamino-3-chlorpropano1e-(1) Die Erfindung betrifft die racemischen und optisch aktiven threo- und erythro-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanole-(i) der Formel Auf Grund der Anwesenheit von zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen in a- und ß-Stellung zum Phenylkern entsprechen dieser Formel zwei epimere Formen, welche von der relativen Stellung der Substituenten an diesen zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen abhängen. In Analogie zu der von Rebstock und Mitarbeitern gewählten Nomenklatur (vgl. American Chemical Soc. 71, 2458 bis 2473 [i9491) beim i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetylamino-propandiol-(i, 3) (Chloramphenicol) seien diese beiden Formen als erythro- (= allo-) und threo-Form bezeichnet. Diese beiden Epimeren können unter den racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen und ergeben insgesamt sechs verschiedene Isomere: DL-threo und -erythro, L-erythro, D-erythro, L-threo und D-threo. Es sei erwähnt, daB D und L keinesfalls den Sinn der optischen Drehung bedeuten, sondern sich lediglich auf die Konfiguration des in a-Stellung zum Phenylring befindlichen Kohlenstöffatoms beziehen. Das D-threo-Derivat hat dieselbe Konfiguration bezüglich dieses Koblenstoffatoms in a-Stellung wie das therapeutisch wiiksame Isomere des Chloramphenicols, das als D(-)-threo-i-p-Nitropjienyl-2-dichloracetylamino-propandiol-(1, 3) bezeichnet wurde.
Die i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanole-(i) können erfindungsgemäß folgendermaßen hergestellt werden: i. Durch Reduktion von a-Dichloracetylaminoß-chlor-p-nitropropiophenon der Formel . nach der Methode von Meerwein. Diese Methode ergibt in überwiegender Weise die erythro-Derivate, und zwar racemische oder optisch aktive, je nachdem, ob man von einem racemischen oder optisch aktiven Derivat ausgegangen ist. Das D-Propiophenon-Derivat ergibt das L-erythro-Chlorpropanol-Derivat und das L-Propiopbenon-Derivat das D-erythro-Chlorpropanol Derivat. o 2. Durch Ringöffnung der 2-Dichlormethyl-4-[(4'-nitrophenyl)-oxymethyl]-oxazoline-(2) der Formel mittels trockener Chlorwasserstoffsäure, wobei man von den threo- oder erythro-racemischen oder optisch aktiven Verbindungen ausgehen kann.
3. Die threo-Derivate können außerdem noch erhalten werden durch:- a) Epimerisation der entsprechenden erythro-Derivate, -wobei das D-erythro-Derivat zur L-threo-Verbindung und das L-erythro-Derivat zur D-threo-Verbindung führt; b) @ Einwirkung von verdünnter Salzsäure auf die entsprechenden threo-2-Dichlormethyl-q.-chlormethyl-5-(4'-nitrophenyl)-oxazoline und Alkalischmachen der so erhaltenen Lösung mit verdünntem Ammoniak.
Die Erzielung von erythro-Derivaten aus a-Dichloracetylamino-ß-chlor-p-nitropropiophenonen durch Reduktion nach Meerwein ist vollkommen unerwartet, wenn man berücksichtigt, was über die Anwendung dieser Methode der Reduktion auf Produkte derselben Klasse bekannt war (vgl. American Chemical Soc. 71, 2474 [1949]) Was die Ringöffnung der Oxazoline anbetrifft, so führt man diese vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, aus. Bei erythro-Derivaten kann man auch bei Wasserbadtemperatur arbeiten.
Die Epimerisierung der erythro-Derivate in threo-Derivate erfolgt durch Einwirkung von konzentrierter Schwefelsäure, wobei wahrscheinlich intermediär das Oxazolin entsteht, das durch die Einwirkung von Ammonialc auf die verdünnte schwefelsaure Lösung zum entsprechenden threo-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) führt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanole-(i) stellenwichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von antibiotischen Produkten dar.
Die folgenden Beispiele zeigen die praktische Anwendung der Erfindung. Beispiel i Man erhitzt in einer für die Reduktion nach Meerwein geeigneten Apparatur (vgl. Organic Reactions, Bd. II, S. 197) io,5 g racemisches a-Dichloracetylamino-ß-chlor-p-nitropropiophenon, 16 g Aluminiumisopropylat und 25o ccm wasserfreien Isopropylalkohol. Man destilliert 135 ccm einer Mischung von Aceton und Isopropylalkohol ab, welche 1,6 g Aceton enthält. Nach dem Abkühlen nimmt man den Inhalt des Kolbens in go ccm 2 n-Schwefelsäure auf. Man gibt 400 ccm Wasser.zu. Es fällt ein Produkt aus, das man absaugt und an der Luft trocknet. Man extrahiert es mit Essigsäureäthylester, dann fällt man durch Zugabe von Petroläther 5,6 g eines rohen Produktes aus, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthylalkohol bei 133 bis 134° schmilzt und das das DL-erythro-i- (4'-Nitrophenyl-) - 2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) darstellt.
Das als Ausgangspunkt dienende racemische a-Dichloracetylamino-ß-chlor-p=nitropropiophenon kann auf folgende Weise hergestellt werden: 50 g racemisches a-Dichloracetylamino-ß-oxy-p-nitropropiophenon und 65 ccm Thionylchlorid werden 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man läßt in der Kälte kristallisieren, saugt ab, wäscht mit wasserfreiem Äther und trocknet im Vakuum über Ätzkali. Man erhält 42,7 g a-Dichloracetylamino-ß-chlor-p-nitropropiophenon, F. = 137 bis 14o°. Beispiel 2 Man mahlt 340 g DL-a-Dichloracetylamino-ß-clilorp-nitropropiophenon fein und suspendiert in 1,51 wasserfreiem Isopropanol. Man gießt diese Suspension innerhalb 2 Stunden in eine siedende Lösung von 612 g Alumüiiumisopiopylat in 31 Isöpropanol, wobei man rasch eine Mischung von Isopropanol und Aceton (abdestillierte Flüssigkeit = 41) abdestilliert. Man gießt dann die zurückgebliebene rote Masse auf zerkleinertes Eis und säuert mit verdünnter Schwefelsäure bis zum Umschlag des Kongorots an. Man saugt das erhaltene Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft. Man erhält 278 g rohes DL-erythro-i-(4'-Nitrophenyl) - a-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = i27°.

Beispiel 3 Wenn man wie im vorhergehenden Beispiel arbeitet, jedoch mit einer Suspension von 2 g linksdrehendem a - Dichloracetylamino - ß - chlor - p - nitropropiophenon vom F. = ioobisio6°, [a] ö =-i3,3° (c=4%inEssigsäureäthylester), in 25 ccm Isopropanol, welche Suspension man innerhalb i Stunde zu 3,6 g Aluminiumisopropylat in 30 ccm siedendem Isopropanol gibt, so erhält man 1,45 g rechtsdrehendes, rohes D-erythroi- (4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = 74 bis 78°. Nach einem ersten Umkristallisieren aus siedendem Methanol zeigt das Produkt folgende Eigenschaften: F.= ioi°; [a] ö = -f- i2,5° (c = 4% in Methanol). Beispiel 4 6 gDL-erythro-2-Dichlormethyl-4-[(4'-nitroplienyl)-oxymethyl]-oxazolin-(2) vom F. = 167 bis 168° werden 2o Minuten auf dem Wasserbad mit 45 ccm wasserfreiem Dioxan erhitzt, das 13% trockene Chlorwasserstoffsäure enthält. Man gießt in 20o ccm Wasser, saugt das auskristallisierende Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Schwefelsäure. Man erhält 5 g DL-erythro-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = 133 bis 134°. Beispiel 5

1,86 g L-erythro-2-Dichlormethyl-4-[(4'-nitrophe-

nyl)-oxymethyl]-oxazolin-(2) vom F. 142° und [a]'

_ -37° (c = 4% in Aceton), werden bei gewöhn-

licher Temperatur in i9 ccm Dioxan, das 130/, Chlor-

wasserstoffsäure enthält, gelöst. Man läßt 3 Stunden

stehen, verjagt das Lösungsmittel und die über-

schüssige Chlorwasserstoffsäure durch Verdampfen

unter vermindertem Druck bei gewöhnlicher Tempe-

ratur. Man nimmt den Rückstand in 2 ccm Methanol

auf und gibt 25 ccm Wasser zu. Es kristallisiert ein

Produkt aus, das man absaugt, mit Wasser wäscht und

im Vakuum über Schwefelsäure trocknet. Man erhält

so 1,36 g L-erythro-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetyl-

amino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = 114 bis 116° und

l 25 =

a] D -12,36° (c = 4% in Methanol).

Beispiel 6

Wenn man unter denselben Bedingungen wie im

Beispiel 5 arbeitet, jedoch mit o,62 g. D-erythro-

a-Dichlormethyl-4- [(4'-nitrophenyl)-oxymethyl]-oxa-

zolin-(2) vom [a]' = -I- 37° (c = 4)/o in Aceton), so

erhält man o,67 g des optischen Antipoden der nach

Beispiel 5 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 7 Man löst o,i5 DL-threo-2-Dichlormethyl-4-[4'-nitrophenyl)-oxymethyl]-oxazolin-(2) vom F. = 16o bis 161° bei gewöhnlicher Temperatur in 3 ccm wasserfreiem Dioxan, das 14°/o trockene Chlorwasserstoffsäure enthält. Man läßt 3o Minuten stehen, dann gibt man 30 ccm Wasser zu. Es kristallisiert ein Produkt :aus, das man absaugt, mit Wasser wäscht und im Vakuum über Schwefelsäure trocknet. Man erhält so 0,073 g DL-threo-i-(4'-Nitrophenyl-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = 135 bis i36°.

Beispiel 8 Man löst 3 g L-threo-2-Dichlormethyl-4-[(4'-nitrophenyl)-oxymethyl]-oxazolin-(2) vom F. = 14i° und [a]2' = -f- I73° (c = 0,570/0 in Athylacetat) in 30 ccm Dioxan, das 13% trockene Chlorwasserstoffsäure enthält, wobei man derart kühlt, daß die Temperatur 28° nicht übersteigt. Man läßt 1/2 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur stehen, dann verjagt man das Dioxan in der Kälte im Vakuum. Man nimmt in Wasser auf. Nach dem Impfen kristallisiert das Produkt in kleinen Nadeln aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Schwefelsäure. Man erhält so 2,1 gL-threo-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = 13o bis 13i° und l 23 = -a] D 2i,8° (c - 4,6% in Essigsäureäthylester). Beispiel g

Wenn man wie im Beispiel 8 arbeitet, jedoch aus-

gehend von 3 g D-threo-2-Dichlormethyl-4-[(4'-nitro-

phenyl)-oxymethyl]-oxazolin-(2) vom F. = 141 bis

142° und [a] ö = -178° (c = o,60/, in Essigsäure-

äthylester), so erhält man 1,5 g D-threo-i-(4'-Nitro-

phenyl) - 2 - dichloracetylamino - 3 - chlorpropanol - (i),

F. = 13o bis i31°; [a] ö = -E- 2o,7° (c = 40/, in Essig-

säureäthylester).

Beispiel io

Man gibt 5 g DL-erythro-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = 133 bis 134° in kleinen Portionen und unter Kühlen in 2o ccm Schwefelsäure von 66° Be. Man erhitzt 2o Minuten auf 45°, kühlt ab und gießt auf 8o g zerkleinertes Eis. Man gibt 65 ccm Methylalkohol zu, um den. gebildeten dicken Niederschlag aufzulösen. Man gibt unter sehr gutem Kühlen 88 ccm Ammoniak von 22° B6 zu. Man läßt auskristallisieren, saugt dann ab, wäscht mit destilliertem Wasser und trocknet im Vakuum über Schwefelsäure. Man erhält 4,3 g DL -threo - i - (4' -Nitrophenyl) - 2 - dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = 135 bis 136°.

Beispiel ii

o,7o g L-erythro-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = 114 bis 116° und [a] = - D 12,36° (c = 4% in Methanol), werden bei etwa o° in 2,8 ccm Schwefelsäure von 66° B6 gelöst. Man erwärmt die erhaltene Lösung 25 Minuten auf 45°, dann gießt man sie auf 2o g zerkleinertes Eis. Man gibt io ccm Methanol zu, um die Auflösung des ausfallenden sauren Sulfats des i-(4'-Nitrophenyl)-i-dichloracetoxy-2-amino-3-chlorpropans zu erleichtern. Man macht die erhaltene Lösung mit Ammoniak von 22° B6 alkalisch. Das auskristallisierende Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator über Schwefelsäure getrocknet. Man erhält so 0155 g rohes D-threo-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = 126 bis 127°, 1a126 = -18,65° (c = 40/, in Essigsäureäthylester), ö das nach der Reinigung folgende Eigenschaften zeigt: F. = 13o bis 131°; [a] D = + 2o,7° (c = 4% in Essigsäureäthylester).

Beispiel m o,ig g rohes D-erythro-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = 7g° und [a] D = + 10,400 (c = 4% in Methanol) werden wie im Beispiel ii behandelt, wobei man die Mengenverhältnisse beachtet. Man erhält o,iz g rohes L-threoi-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol (i) vom F. = 125 bis i28° und [a]' = - i8,8° (c = 2% in Essigsäureäthylester), das nach der Reinigung folgende Eigenschaften zeigt; F. = 13o bis 13z°; [ 23 = a] D -21,8° (c = 4,60/0 in Essigsäureäthylester).

Beispiel 13

3,6 g D-threo-z-Dichlormethyl-4-chlormethyl-5-(4'-nitrophenyl)-oxazolin-(2), [a]ö = + 17,3° (c = 5% in F-ssigsäureäthylester), werden in 12 ccm Dioxan gelöst. Man gibt 33 ccm n-Salzsäure und 18 ccm Wasser zu. Man macht mit überschüssigem Ammoniak alkalisch, wobei man im Eisbad kühlt. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man absaugt, mit Wasser wäscht und im Vakuum trocknet. Man erhält 3,1 g rohes D-threoi-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol-(i) vom F. = 127°, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol die folgenden Eigenschaften zeigt: F. --- 131°; [a] ö = + 20,39' (c = 4°/o in Essigsäureätlhylester). Beispiel 14 Wenn man wie im, Beispiel 13 angegeben arbeitet, nur mit o,36 g DL-threo-2-Dichlormethyl-4-chlormethyl-5-(4'-nitrophenyl)-oxazolin-(2) vom F. = 94,5 bis g7° und mit entsprechenden Mengen Dioxan, Salzsäure und Ammoniak, so erhält man das DL-threoi-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol (i) vom F. = i36°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung der racemischen und optisch aktiven erythro-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanole-(i),dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende a-Dichloracetylamino-ß-chlor-p-nitropropiophenon nach der Methode von Meerwein reduziert, wobei man ein Aluminiumalkoholat und insbesondere Aluminiumisopropylat verwendet.
2. Verfahren zur Herstellung der racemischen und optisch aktiven erythro- und threo-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanole-(i), dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes erythro- oder threo-2-Dichlormethyl-4-[4'-nitröphenyl)-oxymethyl]-oxazolin-(2) mit Chlorwasserstoffsäure unter wasserfreien Bedingungen behandelt, wobei man zur Erzielung der threo-Derivate in der Nachbarschaft von Zimmertemperatur und zur Erzielung der erythro-Derivate bei Temperaturen bis zu ioo° arbeitet.
3. Verfahren zur Herstellung der racemischen und optisch aktiven threo-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanole-(i),dadurch gekemizeichnet, daß man ein erythro-i-(4'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanol mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt, das Reaktionsgemisch auf Eis gießt und mit einer Base, wie Ammoniak, bei etwa o° neutralisiert.
4. Verfahren zur Herstellung der racemischen und optisch aktiven threo-i-(q.'-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-3-chlorpropanole-(i),dadurch gekennzeichnet, daß man racemisches oder optisch aktives threo-2-Dichlormethyl-4-chlormethyl-5-(4'-nitrophenyl)-oxazolin-(2) mit einer verdünnten Mineralsäure, wie verdünnter Salzsäure, behandelt und anschließend mit einer Base, wie Ammoniak, neutralisiert.