DE1202277B - Verfahren zur Herstellung neuer Ester des (Piperidyl-2)-phenyl-carbinols - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Ester des (Piperidyl-2)-phenyl-carbinols

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DE1202277B
DE1202277B DES55045A DES0055045A DE1202277B DE 1202277 B DE1202277 B DE 1202277B DE S55045 A DES55045 A DE S55045A DE S0055045 A DES0055045 A DE S0055045A DE 1202277 B DE1202277 B DE 1202277B
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phenyl
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Rhone Poulenc SA
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Description

  • Verfahren zur Herstellung neuer Ester des (Piperidyl-2)-phenyl-carbinols Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des (Piperidyl-2)-phenyl-carbinols und deren Salzen.
  • Diese Ester entsprechen der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet.
  • Das (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und kann daher in zwei racemischen stereoisomeren Formen A und B [vgl. K. E. C r o o k und S. H. M c E 1 v a i n, J. Am. Chem. Soc. 52, 4006 (1930)] vorliegen. Diese beiden Formen besitzen die folgenden Merkmale:
    A ( Base, F. = 141 bis 142C (Kapillare)
    l Hydrochlorid, F. = 200 bis 202'C (Kapillare)
    Base, F. = 176 bis 178'C (Kapillare)
    B (Crook und McElvain geben 171
    bis 173'C an)
    Hydrochlorid, F. = 120 bis 122°C (Kapillare)
    Die vorliegende Erfindung betrifft nur ein Verfahren zur Herstellung der Ester der Form Bin Form der racemischen Produkte oder ihrer optisch aktiven Isomeren.
  • Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 1. racemische oder optisch aktive (Piperidyl-2)-phenylcarbinole, Form B, nach an sich bekannten Methoden durch Einwirkung eines Halogenids oder eines Anhydrids einer Säure RCOOH, woring R die oben angegebene Bedeutung besitzt, auf ein Hydrohalogenid des Aminoalkohols verestert oder 2. das Chlorderivat des (Piperidyl-2)-phenyl-earbinols durch Einwirkung eines Metallsalzes einer Säure RSOOH, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in den gewünschten Ester der oben angegebenen Formel Form B überführt oder 3. eine aus einer starken Säure und einem racemischen oder optisch aktiven Alkohol der Form A oder B der allgemeinen Formel in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, gebildete Additionsverbindung, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb von Zimmertemperatur, beispielsweise bei etwa 100°C, umlagert oder 4. einen den Pyridinring enthaltenden Ester der allgemeinen Formel in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise auf katalytischem Wege, reduziert.
  • Das bei Verfahren 2 als Ausgangsstoff dienende Chlorderivat entspricht der allgemeinen Formel und kann durch Chlorierung des (Piperidyl-2)-phenylcarbinols, Form A (oder Mischung aus A -(- B), erhalten werden. Dieses Chlorderivat kann dann weiter durch Hydrolyse, beispielsweise mittels Silbernitrat in wäßriger Lösung oder mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure in wäßriger oder alkoholischer Lösung, in das (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B, übergeführt werden, welches das Ausgangsmaterial für die Veresterung gemäß Verfahren 1 darstellt.
  • Die nach diesem Verfahren erhaltenen racemischen Ester können durch an sich übliche direkte optische Spaltung in ihre optisch aktiven Isomeren getrennt werden.
  • Die neuen Verbindungen besitzen sehr interessante zentralstimulierende Eigenschaften, die sich beim Tier (Ratte) insbesondere durch motorische Hyperaktivität und Steigerung der psychischen Befähigung, gewisse Teste auszuführen, bemerkbar machen. Die Essigsäureester sind in dieser Hinsicht die aktivsten. Die entsprechenden Alkohole sowohl von der Form B als auch von der Form A und die Ester der Form A sind praktisch in therapeutisch anwendbaren Dosen auf diesem Gebiet unwirksam.
  • Die optisch aktiven Ester der Form B besitzen qualitativ analoge Eigenschaften wie die racemischen Produkte. Sie unterscheiden sich jedoch quantitativ durch die Intensität ihrer Wirksamkeit, die ihnen auf Grund der beträchtlichen Unterschiede ihrer Sekundärwirkungen eine vorteilhaftere Verwendung verleihen kann. Besonders wichtig ist das linksdrehende 1-Acetoxy-1-phenyl-1-(piperidyl-2')-methan-hydrochlorid, Form B.
  • Es sei betont, daß bei diesen Estern die Excitationsperiode nicht von einer Depressionsperiode gefolgt ist, wie dies bei gewissen anderen Stimulantien der Fall ist.
  • Die Ester der Form B sind auf Grund ihrer besonderen Aktivität therapeutisch bei der Behandlung von Ermüdungs- und Depressionszuständen verwendbar. Beispiel 1 Man führt 2 g (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B, vom F. (Kapillare) = 177 bis 178°C durch Auflösen in wasserfreiem Äther und Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung in das Hydrochlorid über. Nach Abtrennen des Hydrochlorids versetzt man dieses mit einem Gemisch von 20 ccm Acetylchlorid und 4,5 ccm Essigsäureanhydrid und erhitzt 4 Stunden auf dem Wasserbad. Man dampft im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit einem Gemisch aus 30 ccm Aceton und 60 ccm Äther. Nach Absaugen wäscht man mit Aceton, mit siedendem Methyläthylketon und dann mit Äther. Man erhält so 2,5 g 1-Acetoxy-1- phenyl -1- (piperidyl - 2') - methan - hydrochlorid, Form B, vom F. = 229 bis 230°C (Kapillare). Beispiel 2 Man erhitzt ein Gemisch aus 2,14 g (Piperidyl-2)-phenylcarbinol-hydrochlorid, Form B, vom F. = 121 bis 122°C (Kapillare) und 25 ccm Propionylchlorid 30 Minuten auf 80°C. Es findet zuerst Auflösung und dann Ausfällung statt. Man dampft im Vakuum ein und arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält so 2,4g1-Propionyloxy-l-phenyl-1-(piperidyl-2')-methan-hydrochlorid vom F. = 207 bis 207,5°C nach Umkristallisieren aus Isopropanol. Beispiel 3 Man setzt einer in Eis gekühlten Lösung von 300 ccm Thionylchlorid in 300 cem Chloroform nach und nach unter Rühren und Aufrechterhalten einer Temperatur unterhalb 5°C 150 g Piperidyl-(2)-phenylcarbinol-hydrochlorid, Form A, zu. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur auf 20°C ansteigen und rührt noch 1 Stunde weiter. Bei Zugabe von 1,51 Äther bildet sich ein reichlicher kristalliner Niederschlag zwischen der wäßrigen und der organischen Phase. Man mischt und läßt über Nacht in Eis stehen. Dann saugt man ab und erhält so 155 g 1-Chlor-l-phenyl-l-piperidyl-2')-methan-hydrochlorid vom F. = 213'C.
  • 5 g dieses 1-Chlor-l-phenyl-1-(piperidyl-2')-methanhydrochlorids werden in 50 ccm lauwarmem Wasser gelöst. Man versetzt mit 50 ccm einer 17°/oigen Silbernitratlösung. Es bildet sich ein reichlicher Niederschlag. Nach 14stündigem Erhitzen zum Sieden läßt man abkühlen, fällt den Überschuß an Silber durch Zugabe von Salzsäure aus, filtriert und macht die Mutterlaugen alkalisch. Man erhält so 3,3 g (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B. Durch Acetylierung, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, erhält man das gleiche Produkt wie gemäß Beispiel 1. Beispiel 4 Man versetzt eine in Eis gekühlte Lösung von 40 ccm Thionylchlorid in 40 ccm Chloroform nach und nach unter Rühren mit 20 g (Piperidyl-2)-phenylcarbinol-hydrochlorid, Form A. Man rührt noch 1 Stunde bei 20°C weiter und gießt dann nach und nach unter Rühren auf 270 g gestoßenes Eis. Man erhitzt, um das Chloroform zu verdampfen, und hält noch 2 Stunden im Rückfluß. Nach Entfärben mit Aktivkohle, Filtrieren und Alkalischmachen des Filtrats erhält man 17 g (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B.
  • Durch Acetylierung von dessen Hydrochlorid erhält man das gleiche Produkt, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist. Beispiel s Man reduziert 50g (Pyridyl-2)-phenylketon mit Adams-Platin in Eisessig und erhält 50 g (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, das aus einem Gemisch der Formen A und B besteht (F. = 136 bis 137°C, Kofler-Block). Dieses Produkt wird in 500 ccm Chloroform mit 65,5 ccm einer 15°/oigen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther gelöst. Man gießt diese Lösung in ein Gemisch aus 120 ccm Thionylehlorid und 150 ccm Chloroform und hält die Temperatur zwischen 0 und -1-5°C. Nach 15minutigem Rühren bei dieser Temperatur läßt man innerhalb 1 Stunde auf gewöhnliche Temperatur kommen. Man gießt dann die so erhaltene Masse auf 600 g gestoßenes Eis und 200 ccm Wasser. Man läßt dann wieder auf gewöhnliche Temperatur kommen und erhitzt 1 Stunde zum Sieden, wobei das Chloroform abdestilliert. Dann entfärbt man die zurückbleibende wäßrige Lösung mit Aktivkohle, filtriert in der Wärme, kühlt das Filtrat auf etwa O' C ab und macht in der Kälte durch Zugabe von 400 ccm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch. Es fällt ein weißes Produkt aus, das man absaugt, mit Wasser wäscht und im Vakuum bei etwa 60°C trocknet. Man erhält so 48,5 g eines Produkts vom F. = 172°C, das die praktisch reine Form B des (Piperidyl-2)-phenyl-carbinols darstellt. Durch Acetylierung von dessen Hydrochlorid, wie im Beispiel 1 beschrieben, führt man es in 1-Acetoxy-1-phenyl-1-(piperidyl-2')-methan-hydrochlorid, Form B, über.
  • Beispiel 6 Man erhitzt eine Suspension von 2 g 1-Chlor-1-phenyl-1-(piperidyl-2')-methan-hydrochlorid und 6 g Silberacetat in 50 ccm Essigsäure 5 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Nach Stehenlassen über Nacht saugt man ab und engt im Vakuum ein. Man löst das zurückbleibende Öl in einer 4°/oigen Lösung von Salzsäure in Äthanol, entfärbt mit Tierkohle und fällt durch Versetzen der Lösung mit Äther. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 0,92 g 1-Acetoxy-l-phenyl-1-(piperidyl-2')-methan-hydrochlorid, Form B.
  • Beispiel ? Man führt 1,25 g linksdrehendes (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B, in das Hydrochlorid über, das man mit einem Gemisch aus 1,25 ccm Acetylchlorid und 3,75 ccm Essigsäureanhydrid behandelt. Man läßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand verreibt man mit 10 ccm Aceton und 70 ccm wasserfreiem Äther. Nach Umkristallisieren der Festsubstanz aus einem Gemisch von 20 ccm Methanol und 60 ccm Äther erhält man 1,5 g linksdrehendes 1-Acetoxy-l-phenyl-1-(piperidyl-2')-methan-hydrochlorid, Form B, vom F. = 232°C (Kapillare); [x]ö = -60°C (c = 0,4°/o in Chloroform).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete linksdrehende (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B, vom F. = 149 bis 150°C und [a] ö = -45°C (c = 3,50/, in Chloroform) kann aus dem rechtsdrehenden (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol-hydrochlorid, Form A, vom F. = 219 bis 220°C (Kapillare) und [a]ö = +7°C (c = 3,5°/o in Chloroform) erhalten werden, wobei man wie im Beispiel 3 oder 4 beschrieben arbeitet.
  • Das zuletzt genannte Carbinol kann seinerseits durch Hydrieren von rechtsdrehendem (Pyridyl-2)-phenyl-carbinol vom F. = 64°C (Kapillare) und [x] ö _ +108'C (c = 4,20/, in Chloroform) in Essigsäure in Gegenwart von Adams-Platin hergestellt werden. Das Pyridylderivat kann durch optische Spaltung von (Pyridyl-2)-phenyl-carbinol mittels d-Weinsäure in Äthanol hergestellt werden.
  • Das linksdrehende (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B, kann ebenfalls durch optische Spaltung des Racemats mittels D (-)-Dibenzoylweinsäure erhalten werden: Man löst unter ganz schwachem Erwärmen 19,1 g racemisches (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B., vom F. = 173°C und 35,8 g D(-)-Dibenzoylweinsäure in 174 ccm n-Propanol. Man läßt das Gemisch unter ganz langsamem Rühren 21 Stunden bei 20°C stehen. Dann saugt man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn dreimal mit je 10 ccm Propanol und trocknet. Man erhält so 18,3 g (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol-dibenzoyltartrat, das bei 143'C schmilzt und ein Drehvermögen von [x] ö = -31'C (c = 1°/o in Chloroform) aufweist. Nach Umkristallisieren aus Propanol schmilzt die Substanz bei 150°C und besitzt ein Drehvermögen von [a] ö = -35'C (c = 1°/o in Chloroform).
  • Aus diesem Dibenzoyltartrat gelangt man zu dem linksdrehenden (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B, das bei 150°C schmilzt und ein Drehvermögen von [cx]ö = -37°C (c = 3,5°/o in Chloroform) aufweist. Beispiel 8 Man arbeitet wie im Beispiel 7 beschrieben und erhält aus rechtsdrehendem (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B, rechtsdrehendes 1-Acetoxy-l-phenyl-1-(piperidyl-2')-methan-hydrochlorid, Form B, vom F. = 232'C (Kapillare) und [x] ö° _ +71'C (c = 0,30/, in Chloroform).
  • Das rechtsdrehende (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B, kann seinerseits aus linksdrehendem (Pyridyl-2)-phenyl-carbinolvom F. = 64° C und [oc] ö =-108'C (c = 4,4°/o in Chloroform) erhalten werden.
  • Beispiel 9 Man löst 191 g (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form B, in 1 1 Essigsäure. Wenn die Lösung klar ist, versetzt man mit 250 ccm einer 15°/pigen Salzsäurelösung in Äther und 210 ccm Essigsäureanhydrid. Man bringt die Temperatur in 30 Minuten von 20 auf 50°C und läßt dann abkühlen. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man absaugt, mit Essigsäure wäscht und unter vermindertem Druck trocknet. Man erhält so 218 g 1-Acetoxy-l-phenyl-1-(piperidyl-2')-methan-hydrochchlorid, Form B, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
  • Beispiel 10 Man löst 5 g (1-Acetyl-piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form A, in 60 ccm wasserfreiem Benzol und versetzt mit 60 ccm einer 4°/oigen Lösung von Salzsäure in Äther. Den so erhaltenen Niederschlag wäscht man mit Äther und trocknet. 1,5 g dieses Produkts werden 11/2 Stunden auf 115'C erhitzt, wobei zuerst Schmelzen und anschießend wieder Kristallisation auftritt. Die so erhaltene Masse wird mit Methanol und anschließend mit wasserfreiem Äther gewaschen. Man erhält 0,625 g 1-Acetoxy-l-phenyl-1-(piperidyl-2')-methan-hydrochlorid, Form B.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete [1-Acetyl-(piperidyl-2)]-phenyl-carbinol, Form A, kann erhalten werden, indem man ein Gemisch aus 19,1 g (Piperidyl-2)-phenyl-carbinol, Form A, und 24 ccm Essigsäureanhydrid 10 Minuten auf 70°C erwärmt. Man kühlt ab, behandelt mit Wasser und versetzt nach und nach mit Natriumbicarbonat bis zu einem pH-Wert von 6,5. Dann extrahiert man das gebildete Amid mit Chloroform, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Benzol auf und versetzt mit Petroläther. Man erhält 17,g g [(1-Acetyl-piperidyl-2)]-phenyl-carbinol, Form A, vom F = 148°C. Beispiel 11 Man löst 2 g [(1-Acetyl-piperidyl-2)]-phenyl-carbinol, Form B, vom F. = 145°C in 30 ccm Benzol und versetzt mit 6 ccm einer 150/,i,-en Lösung von Salzsäure in Äther. Man wäscht den so erhaltenen Niederschlag mit Äther, trocknet und erhitzt 11/2 Stunden auf 120°C. Man erhält 2,2 g 1-Acetoxy-1 - phenyl -1- (piperidyl - 2') - methan - hydrochlorid, Form B.
  • Beispiel 12 Man löst 1 g [(1-Acetyl-piperidyl-2)]-phenyl-carbinol, Form B, in einem Gemisch aus 10 ccm Aceton und 0,5 ccm konzentrierter Salzsäure. Man läßt 2 Stunden stehen und erhält 0,684g 1-Acetoxy-1- phenyl - 1 - (piperidyl - 2') - methan - hydrochlorid, Form B.
  • Beispiel 13 Man arbeitet wie im Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 12 g [(1-Formyl-piperidyl-2)]-phenyl-carbinol, Form B, vom F. = 129°C, aus und erhält 7,7 g 1-Formyloxy-l-phenyl-1-(piperidyl-2')-methanhydrochlorid, Form B, vom F. = 168 bis 169°C. Beispiel 14 Man hydriert 5 g 1-Phenyl-l-acetoxy-l-(pyridyl-2')-methan, gelöst in 50 ccm reiner Essigsäure, bei gewöhnlicher Temperatur und gewöhnlichem Druck in Gegenwart von 0,5 g Adams-Platin. Man filtriert den Katalysator ab, versetzt mit 5 ccm einer ätherischen Salzsäurelösung mit einem Gehalt von 160 g HCl/1 und dampft im Vakuum ein. Den öligen Rückstand nimmt man in 12 ccm warmem Methyläthylketon auf. Es fällt ein kristallines, ungefärbtes Produkt aus, das man absaugt, mit Methyläthylketon und dann mit wasserfreiem Äther wäscht und trocknet.
  • Man erhält 1 g 1-Acetoxy-l-phenyl-1-(piperidyl-2')-methan-hydrochlorid, Form B, vom F. = 229 bis 230e C (Kapillare).
  • Das 1 - Phenyl - 1 - acetoxy -1- (pyridyl-2')-methan vom Kp.j = 148 bis 150°C kann durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid auf festes Pyridyl-(2)-phenylcarbinol vom F. = 76' C erhalten werden.
  • Für die Herstellung der Ausganasstoffe und Zwischenprodukte für die erfindungsgemäß erhältliehen (Piperidyl-2)-phenyl-carbinolester, Form und deren Salze wird hier kein Schutz begehrt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung neuer Ester des (Piperidyl-2)-phenyl-carbinols, Form B, der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, sowie deren Salzen, d a -durch gekennzeichnet, daß man 1. racemische oder optisch aktive (Piperidyl-2)-phenylcarbinole, Form B, nach an sich bekannten Methoden durch Einwirkung eines Halogenids oder eines Anhydrids einer Säure RCOOH, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, auf ein Hydrohalogenid des Aminoalkohols verestert oder 2. das Chlorderivat des (Piperidyl-2)-phenyl-carbinols durch Einwirkung eines Metallsalzes einer Säure RCOOH, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in den gewünschten Ester der oben angegebenen Formel, Form B, überführt oder 3. eine aus einer starken Säure und einem racemischen oder optisch aktiven Alkohol der Form A oder B der allgemeinen Formel in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, gebildete Additionsverbindung, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb von Zimmertemperatur, umlagert oder 4. einen den Pyridinring enthaltenden Ester der allgemeinen Formel in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise auf katalytischem Wege, reduziert. In Betracht gezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. 1119 228; Toura2. Am. Chem. Soc., Bd.52, S.4010 (l930).
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