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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen oder optisch aktiven Piperidyl- (2)-arylmethanol- estern sowie von deren Salzen.
Diese Ester entsprechen der allgemeinen Formel I :
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(bezüglich der Bezeichnung "Form B" vgl. die nachfolgenden Ausführungen), in der R Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Ar einen Phenylrest, der einen oder mehrere Substituenten, wie beispielsweise Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Methylendioxy-, Cyano-,
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Amino-, Acylaminoreste u. dgl. trägt, bedeutet.
Die Piperidyl- (2)-arylmethanole der allgemeinen Formel II :
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besitzen 2 asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in 2 stereoisomeren Formen vorliegen, die als Form A und Form B bezeichnet werden sollen. Die Form A wird im allgemeinen in überwiegender Menge durch katalytische Reduktion von 2-Benzoylpyridinen, die im Benzolring geeignet substituiert sind, erhalten. Wenn man die eine oder die andere der beiden Formen oder ihr Gemisch mit Thionylchlorid in der Kälte behandelt und das so gebildete Chlorderivat beispielsweise mittels einer wässerigen Lösung einer Mineralsäure oder mit Silbernitrat hydrolysiert, so erhält man eine einzige Form, die übereinkunftsgemäss als Form B bezeichnet wird.
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durch systematische Unterschiede in ihren Infrarotspektren.
Die vorliegende Erfindung betrifft nur die Herstellung der Ester der Form B, in Form der racemischen Produkte oder ihrer optisch aktiven Isomeren.
Erfindungsgemäss können die racemischen oder optisch aktiven neuen Ester der Form B, ausgehend von racemischen oder optisch aktiven Ausgangsmaterialien, erhalten werden, indem man Piperidyl- (2)-arylmethanole, Form B, der allgemeinen Formel II :
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in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Derivat einer Säure R-COOH verestert, oder dass man ein Chlorderivat der allgemeinen Formel III :
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mit einem Metallsalz einer Säure R-COOH behandelt, gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen, gleichzeitig oder anschliessend, durch Umwandlung eines oder mehrerer Substituenten des Phenylrings in andere Verbindungen der gleichen allgemeinen Formel überführt und dass man die Verbindungen der Formel I erforderlichenfalls in ihre Salze umwandelt.
Die Veresterung kann z. B. durch Einwirkung eines Säurehalogenids auf ein Hydrohalogenid des Aminoalkohols der Formel II erfolgen. Zur
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Umsetzung mit dem Chlorderivat gemäss Formel III wird vorzugsweise ein Silbersalz einer Säure R-COOH verwendet.
Die Überführung des Chlorderivats (For- mel III) in den gewünschten Ester der Form B kann beispielsweise auch mit Hilfe von Silbernitrat in wässeriger Lösung oder mit einer Säure, z. B. Salzsäure, in wässeriger oder alkoholischer Lösung und anschliessender Veresterung des Alkohols der Form B der Formel II, wie oben beschrieben, ausgeführt werden.
Die erhaltenen racemischen Ester können gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Isomeren durch direkte optische Spaltung gespalten werden.
Die Ester der allgemeinen Formel I besitzen sehr interessante zentralstimultierende Eigenschaften, die sich beim Tier (Ratte) insbesondere durch eine motorische Hyperaktivität und durch eine Steigerung der psychischen Bereitschaft, gewisse Teste auszuführen, auswirkt.
Die optisch aktiven Verbindungen besitzen qualitativ analoge Eigenschaften wie die racemischen Produkte. Sie unterscheiden sich jedoch quantitativ durch die Intensität ihrer Wirksamkeit, die eine vorteilhaftere Verwendung erzielbar machen kann, da sie mit merklichen Unterschieden in den Sekundärwirkungen verbunden ist.
Auf Grund ihrer besonderen Wirksamkeit sind die Ester der Form B daher therapeutisch bei der Behandlung von Ermüdungs- und Depressionszuständen verwendbar. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : Man mischt 22, 4 g (4-Methyl- phenyl) - [piperidyl- (2') ] - metbanolhydrochlorid, Form B, vom F. = 144-145 C mit 50 cm3 Essigsäureanhydrid und 200 cmAcetylchlorid und erhitzt eine halbe Stunde unter Rückfluss. Man beobachtet ein Auflösen und eine anschliessende Fällung zu Beginn des Erhitzens. Man saugt dann den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äther, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so 18, 1 g Acetoxy- (4-methylphenyl)- [piperidyl- (2')]-methan-hydro- chlorid, Form B, vom F. = 221-223 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Hydrochlorid kann durch Zugabe einer Lösung von Salzsäure in Äthanol zu einer äthanolischen Lösung des (4-Methylphenyl) -[piperidyl- (2') ]- methanols, Form B, Eindampfen zur Trockne und Behandlung mit Methyläthylketon erhalten werden.
Das (4-Methylphenyl)- [piperidyl- (2')]- methanol, Form B, vom F. = 156, 5--158, 50 C kann seinerseits durch Hydrolyse von (4-Methyl- phenyl)- [piperidyl- (2')]-chlormethan-hydro- chlorid vom F. = 200-2010 C mit Silbernitrat hergestellt werden, welch letzteres Hydrochlorid seinerseits durch Umsetzung von Thionylchlorid in Chloroform mit (4-Methylphenyl)- [piperidyl- (2')]-methanol, Gemisch der Formen A und B, zugänglich ist. Dieses Gemisch entsteht bei der Hydrierung von 2- (4'-Methylbenzoyl)-pyridin (Pikrat F. = 171-173"C) in Essigsäure in Gegenwart von Adams-Platin.
Beispiel 2 : Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 21, 7 g (3-Methyl- phenyl) - [piperidyl - (2') ] - methanol - hydro- chlorid, Form B, vom F. = 187-189 C aus, beschränkt die Zeit des Rückflusssiedens auf eine Viertelstunde und erhält so, ohne ein Auflösen zu beobachten, in 86% iger Ausbeute Acetoxy- (3-methylphenyl)- [piperidyl- (2')]- methan-hydrochlorid, Form B, das, nach Umkristallisieren aus Äthanol, bei 206, 5-208 C schmilzt. Das als Ausgangssubstanz verwendete Hydrochlorid kann durch Zugabe einer Salzsäurelösung in Äther zu einer äthanolischen Lösung von (3-Methylphenyl)- [piperidyl- (2')]-me- thanol, Form B, Eindampfen zur Trockne und Behandlung mit Äther hergestellt werden.
Wie in Beispiel 1 wird das (3-Methylphenyl) - [piperidyl- (2')]-methanol, Form B, vom F. =
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C202 C hergestellt. Letzteres erhält man durch Hydrierung und nachfolgende Chlorierung von 2- (3'-Methylbenzoyl)-pyridin (Pikrat F. = 140 bis 142 C).
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:beschrieben, geht jedoch von 19, 9 g (2-Methylphenyl)- [piperidyl-(2')]-methanol-hydrochlorid, Form B, vom F. = 208-2090 C aus und erhält so 22, 1 g Acetoxy- (2-methylphenyl)- [piperidyl-(2')]-methan-hydrochlorid, Form B, das, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Methanol/Äther (3 : 1), bei 229-231 C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Hydrochlorid kann durch Zugabe einer Salzsäure- lösung in Äther zu einer Acetonlösung von (2-Methylphenyl) - [piperidyl- (2')]-methanol, Form B, erhalten werden.
Wie in den vorhergehenden Beispielen wird das (2-Methylphenyl)- [piperidyl- (2')]-me- : thanol, Form B, vom F.-118-120 C aus (2-Methylphenyl)- [piperidyl- (2')]-chlor- methan-hydrochlorid vom F. = 205-207'C hergestellt. Letzteres wird durch Hydrierung und nachfolgende Chlorierung von 2-(2'-Methyl- benzoyl)-pyridin vom F. = 69-71 C gewonnen.
Beispiel 4 : Man erhitzt eine Lösung von 18, 2 g (4-Methoxyphenyl) - [piperidy1- (2') ]-me- thanol-hydrochlorid, Form B, vom F. = 153 bis 1550 C, 135 cm3 Acetylchlorid und 45 cm3 Essigsäureanhydrid in 130 cm3 Chloroform P/2 Stunden zum Sieden. Man erhält so 10, 7 g Acetoxy - (4 - methoxyphenyl) - [piperidyl - (2') ]- methan-hydrochlorid, Form B, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Methanol' Äther (l : l) bei 1910 C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Hydrochlorid kann nach einer der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Das (4-Methoxyphenyl) [piperidyl- (2')]- methanol, Form B, vom F. = 180" C wird aus (4-Methaoxyphenyl)-[piperidyl-(2')]-chlor-
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methan-hydrochlorid vom F. = 206-208 C hergestellt, welch letzteres durch Hydrierung und anschliessende Chlorierung von 2-(4'-Meth- oxybenzoyl)-pyridin vom F. =-96'C erhalten wird.
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hält nur 30 Minuten im Sieden. Auf diese Weise erhält man in 93%iger Ausbeute Acetoxy- (4-chlorphenyl)- [piperidyl- (2')]-methan- hydrochlorid, Form B, das, nach Umkristallisieren
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fällt direkt aus der Flüssigkeit bei Hydrolyse des (4-Chlorphenyl)-[piperidyl-(2')]-chlor-methanhydrochlorids mit siedender Salzsäure aus.
Dieses wird seinerseits durch Einwirkung von Thionylchlorid auf das Gemisch der Alkohole der Formen A und B, das durch katalytische Reduktion von 2- (4'-Chlorbenzoyl)-pyridin erhalten wird, hergestellt.
Beispiel 6 : Man bringt ein Gemisch von 31 cm3 Essigsäureanhydrid, 155 cm3 Acetylchlorid und 15, 5 g (4-Nitrophenyl)- [piperidyl- (2')]-methanol-hydrochlorid, Form B, vom F. = 254 C 3 Stunden zum Sieden. Man erhält so 7 g Acetoxy-(4-nitrophenyl)-[piperidyl)-(2')]methan-hydrochlorid in Form B vom F. = 252 C nach Umkristallisieren aus Wasser.
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genannten Verbindungen werden durch direkte Nitrierung von Phenyl-acetoxy-[1-acetyl-piperidyl- (2)]-methan und anschliessender saurer Hydro-
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:chlorid, Form B, vom F. = 179-180 C in einem Gemisch von 120 cm3 Acetylchlorid und 24 cm3 Essigsäureanhydrid. Dann erhitzt man auf dem Wasserbad unter Rückfluss. Innerhalb von 5 Minuten erfolgt Auflösung, dann beginnt bald danach die Ausfällung des Reaktionsprodukts.
Man setzt das Erhitzen noch 25 Minuten fort, kühlt ab, saugt den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht diesen zunächst dreimal
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wasserfreiem180 C wird aus der entsprechenden Base vom F. = 146 C erhalten, welch letztere ihrerseits aus (3'-Chlorphenyl)- [piperidyl- (2')]-chlor- methan hergestellt wird, dessen Hydrochlorid bei 214-2150 C schmilzt. Dieses Chlorderivat wird durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die Carbinole hergestellt, die bei der katalytischen
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F. = 153 C) erhalten werden.
Beispiel 8 : Man löst 13, 4 (4-Bromphenyl)- [piperidyl-(2')]-methanol, Form B, vom F.
157 C in 134 cm3 wasserfreiem Chloroform. Dann setzt man nach und nach unter Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb 200 C 13, 4 cm3 einer 20%igen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther zu. Man erhält so eine klare Lösung, die man nach und nach unter Rühren mit 28 cm3 Essigsäureanhydrid und dann mit 115 cm3 Acetylchlorid versetzt. Nach fünfminutiger Einwirkung trübt sich die Lösung und es beginnt sich ein ungefärbter kristalliner Niederscblag zu bilden ; den man nach 2 Stunden Einwirkung bei 20 C absaugt. Das abgesaugte Produkt wird zuerst zweimal mit je 50 cm3 wasserfreiem Aceton und dann dreimal mit je 50 cm wasserfreiem Äther gewaschen. Man trocknet bei 40 C unter einem Druck von 05 mm Hg.
Auf diese Weise erhält man 16, 2 g Acetoxy- (4-bromphenyl)- [piperidyl- (2')]-methan- hydrochlorid, Form B, vom F. = 218-219 C.
Das (4-Bromphenyl)- [piperidyl- (2')]- methanol-hydrochlorid, Form B, vom F. = 242 bis 244 C fällt direkt aus der Reaktionsflüssigkeit bei der Hydrolyse von (4-Bromphenyl)- [piperidyl- (2')]-chlormethan vom F. = 248-249 C mit siedender 2n-Salzsäure aus. Das letztgenannte Chlorderivat wird durch Einwirkung von Thionylchlorid auf das Produkt der katalytischen Reduktion von 2- (4'-Brombenzoyl)-pyridin vom Kip0, = 140-145'C und F. 30-31 C erhalten. Das Pikrat der letztgenannten Verbindung schmilzt bei 149-150 C, das Phenylhydrazon bei 194-195 C.
Beispiel 9 : Man löst 17, 5 g (3, 4-Dimethyl- phenyl)- [piperidyl-(2')]-methanol-hydrochlorid, Form B, vom F. 162 C in 30 cm3 Essigsäureanhydrid, indem man ganz schwach erwärmt. Dann setzt man 150 cm3 Acetylchlorid zu und erhitzt 30 Minuten unter Rückfluss. Es scheidet sich nach und nach eine ungefärbte kristalline Festsubstanz ab, deren Ausfällung man nach Abkühlen durch Zugabe von 250 cm3 wasserfreiem Aceton vervollständigt.
Nach Absaugen des Niederschlags, Waschen mit wasserfreiem Aceton und anschliessend mit wasserfreiem Äther und Trocknen bei 500 C unter einem Druck von 0, 5 mm Hg erhält man 17, 7 g Acetoxy - (3, 4 - dimethylphenyl) - [pi- peridy1 - (2') ] - methan - hydrochlorid vom F. =218-220 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete (3, 4-
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- [piDimethylphenyl)-[piperidyl-(2')]-chlormethan-hydrochlorid, Form B, vom F. = 221 bis 2220 C. Die letztgenannte Verbindung wird ihrerseits durch Einwirkung von Thionylchlorid auf das Produkt der katalytischen Reduktion von 2-(3',4'-Diemthylbenzoyl)-pyidin vom F. = 64 C (Pikrat F. = 188 C, Phenylhydrazon F. = 180 ù C) erhalten.
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260 cm3 Acetylchlorid, 40 cm3 Essigsäure- anhydrid und 200 cm3 Chloroform. Man erhitzt das heterogene Gemisch der Reaktionskomponenten zum Sieden. Nach 15 Minuten Erhitzen beobachtet man die Auflösung, wonach man das Erhitzen noch 45 Minuten fortsetzt.
Man erhält so 15, 1 g Acetoxy- (4-benzyloxy- phenyl)- [piperidyl-(2')]-methan-hydrochlorid, Form B, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 191-1920 C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Hydrochlorid kann durch Hydrolyse des (4-Benzyl- oxyphenyl)- [piperidyl- (2')]-chlor-methan- hydrochlorids in saurem wässerigen Medium erhalten werden Die letztgenannte Verbindung wird ihrerseits durch Einwirkung von Thionylchlorid in Chloroform auf (4-Benzyloxyphenyl)- [piperidyl- (2')]-methanol, Gemiscn der Formen A und B, hergestellt. Das Gemisch wird durch Hydrierung von 2- (4'-Benzyloxybenzoyl)-pyridin vom F. = 90-91 C in Essigsäure in Gegenwart von Adams-Platin erhalten.
Beispiel 11 : Man erhitzt das homogene Gemisch von 9, 5 g des Produkts aus der Entbenzylierung (Essigsäure in Gegenwart von Palladiumschwarz) von Acetoxy (4- benzyloxy- phenyl)- [piperidyl- (2')]-methan-hydro- chlorid, Form B, vom F. = 191-192 C mit 95 cm3 Acetylchlorid und 25 cm3 Essigsäureanhydrid 8 Stunden zum Sieden. Man erhält
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das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Äthanol/Äther bei 198-199" C schmilzt.
Beispiel 12 : Man erhitzt das homogene Gemisch von 115 cm3 Acetylchlorid, 30 cm3 Essigsäureanhydrid und 11, 5 g (3, 4-Methylendioxyphenyl- [piperidyl-(2')]-methanol-hydrochlorid, Form B, vom F. = 190-192 C in Gegenwart von Aceton eine halbe Stunde zum Sieden und erhält so 14 g Acetoxy- (3, 4-methylen- dioxyphenyl)- [piperidyl- (2')]-methan-hydro- chlorid, Form B, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 212-213 C schmilzt.
Das zur Herstellung des entsprechenden Hydro-
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und B, hergestellt wird. Das genannte Gemisch entsteht durch Hydrierung des 2- (3', 4'- Methylendioxvbenzoyl)-pridins vom F. 139 C (Pikrat F. = 177--178'C) oder des (3, 4-Methy-
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Beispiel 13 :
Man erhitzt das homogene Gemisch von 50 cm3 Acetylchlorid, 18 cm3 Essigsäureanhydrid, 25 cm3 Chloroform und 5 g (4- Äthoxyphenyl)- [piperidyl-(2')]-methanol hydrochlorid, Form B, dessen Base bei 157 bis
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erhält so 3, 6 g Acetoxy-(4-äthoxyphenyl)-[piperidyl-(2')]-methan-hydrochlorid, Form B, das, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Isopropanol/ Isopropyläther, bei 199-201 C schmilzt.
Das (4-Äthoxyphenyl)-[piperidyl-(2')]methanol, Form B, dessen Hydrochlorid als Ausgangssubstarz dient, wird aus (4-Äthoxyphenyl) - [piperidyl- (2')]-chlor-methan hergestellt, dessen Hydrochlorid seinerseits durch Einwirkung von Thionylchlorid in Chloroform auf (4-Äthoxyphenyl)-[piperidyl-(2')]-methanol, Gemisch der Formen A und B, erhalten wird.
Das Gemisch entsteht bei der katalytischen Hydrierung von 2- (4'-Äthoxybenzoyl) -pyridin vom F. = 900 C in Gegenwart von Adams-Platin.
Beispiel 14 : Man erhitzt ein Gemisch von 7, 8 g (4-Amino-phenyl)- [piperidyl- (2')]-methanol- hydrochlorid, Form B, 50 cm3 Acetylchlorid und 100 cm3 Chloroform eine Stunde zum Sieden und erhält so 8, 05 g Acetoxy- (4-acetamido- phenyl)- [piperidyl- (2')] methan-hydrochlorid, Form B, das, umkristallisiert aus einem Gemisch Methanol/Äther, bei 192-194'C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Hydrochlorid kann durch Zugabe einer Salzsäurelösung in Äther zu einer Chloroformlösung des (4-Aminophenyl)-[piperidyl-(2')]-methanols, Form B, vom F. = 148 C hergestellt werden, welch letzteres durch katalytische Reduktion von (4-Nitrophenyl)- [piperidyl- (2')]-methanol, Form B, vom F.-134 C in Gegenwart von Adams-Platin erhalten wird.