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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, in -Stellung durch einen Indolyl- (3)-Rest substituierter niedriger aliphatischer Säuren, die einen am Stickstoffatom des Indolringes gebundenen Benzylrest besitzen, sowie von Salzen und Estern derartiger Verbindungen.
Seit vielen Jahren wird die Behandlung von arthritischen und damit verwandten Zuständen mit Steroiden, wie Cortison, Prednison u. dgl., durchgeführt. Diese Substanzen sind wirksam, doch weisen sie in wechselndem Grade den Nachteil auf, gewisse unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Die bis jetzt bekannten nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittel waren nicht voll befriedigend, da sie ebenfalls dazu neigen, in vielen Fällen unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen.
Es wurde nun gefunden, dass in -Stellung durch einen Indolyl- (3) -Rest substituierte niedrige aliphatische Säuren der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen und die Bildung von Granulationsgewebe wirksam hemmen oder verhüten. Gewisse der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen einen hohen Grad dieser Wirksamkeit und sind bei der Behandlung von arthritischen und Hauterkrankungen u. ähnl. Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Gewisse der Verbindungen zeigen zusätzlich eine starke antipyretische Wirkung.
Die neuen, in (x-Stellung durch einen Indolyl- (3)-Rest substituierten niedrigen aliphatischen Säuren sind auch als Sonnenschutzmittel sowie als Zwischenprodukte für Synthesen substituierter Tryptamine und Tryptaminderivate wertvoll, die der pressorischen Wirkung des Serotonins entgegenwirken. Ferner sind sie auch als Zwischenprodukte für Synthesen von Derivaten und Analogen des Reserpins brauchbar.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Säuren besitzen die allgemeine Strukturformel I :
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in der R. und R3 Wasserstoff, niedrige Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen und niedrige Alkenylreste bis zu 4 C-Atomen, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl- oder Vinylrest,
Ru Wasserstoff, Alkyl, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Amyl- oder Hexylrest, einen Cycloalkylrest, beispielsweise den Cyclohexylrest, einen Alkenylrest, beispielsweise den Allyl- oder Vinylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest, beispielsweise den Phenyl-, Naphthyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenpropylrest, oder einen Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenphenyl- oder Alkoxyphenylrest mit nicht mehr als 12 C-Atomen, R4 einen Alkylrest, beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl,
einen Cycloalkylrest, einen Alkenylrest, beispielsweise Allyl, Vinyl, einen Aralkylrest, z. B. Benzyl, Halogenbenzyl oder Alkoxybenzyl, einen Arylrest, beispielsweise Phenyl, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, wie beispiels-
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stens einer der Stellungen 4,5, 6 oder 7, Rg Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder tert.-Butyl, Alkenyl, beispielsweise Allyl, Methallyl und Vinyl, Aryl oder Aralkyl, z. B. Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenäthyl, Halogenbenzyl oder Alkoxybenzyl,
R6 Wasserstoff oder einen Alkoxyrest, wie beispielsweise einen Methoxy-, Äthoxy-, tert.-Butoxy-, Isopropoxyrest, einen Cycloalkoxyrest, einen Alkenyloxyrest, z. B. Allyloxy, einen Aryloxyrest, z. B.
Phenoxy, oder einen Aralkyloxyrest, beispielsweise einen Benzyloxyrest, a einen Wert von 1 bis 4, und b einen Wert von 0 bis 3 bedeuten.
Wie die oben angegebene Strukturformel I zeigt, enthält der 6-gliedrige Ring der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zumindest einen funktionellen Substituenten des oben beschriebenen Typs (RJ und kann bis zu vier derartiger Substituenten enthalten. Falls der aromatische Ring polysubstituiert ist, können die Substituenten untereinander gleich oder voneinander verschieden sein.
Zur Herstellung der neuen, in Cl-Stellung durch einen l-Benzylindolyl- (3)-Rest substituierten niedrigen aliphatischen Säuren geht man erfindungsgemäss von einer in Cl-Stellung durch einen Indolyl- (3)-Rest substituierten aliphatischen Säure oder einen Ester derselben mit der allgemeinen Formel II :
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in der R2, R3, R4, R6 und a die obige Bedeutung haben und Y Wasserstoff, nied.-Alkyl bis zu 4 C-Atomen, Benzyl-, Halogenbenzyl oder Naphthyl ist, aus, und setzt diese Verbindung zwecks Aralkylierung mit einem Benzylester der allgemeinen Formel III :
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an Benzylhalogenid verwendet.
In denjenigen Fällen, in denen als Verbindung der Formel II die freie Säure aralkyliert wird, werden jedoch 2 Mol Kondensationsmittel je Mol Indolylsäure verwendet, da in dem Reaktionsgemisch ein Säure-Salz gebildet wird.
Die Temperatur, bei welcher die Aralkylierung durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Es ist zweckmässig, das Verfahren bei etwa Zimmertemperatur auszuführen, wobei dann die Umsetzung gewöhnlich in etwa 1 h praktisch beendet ist. Längere Reaktionszeiten schaden nicht und können gewünschtenfalls angewendet werden.
Bei der Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 einen basischen Rest bedeutet, können sich bei der Alkylierung Komplikationen ergeben. Es wird daher bevorzugt, einen solchen Substituenten erst nach der Aralkylierung einzuführen. So ist es bei der Synthese einer in -Stellung durch einen l-Benzyl-5-aminoindolyl-(3)-Rest substituierten niedrigen aliphatischen Säure vorteilhaft, zuerst erfindungsgemäss die entsprechende, in -Stellung durch einen l-Benzyl-5-nitroindolyl-(3)-Rest substituierte niedrige aliphatische Säure herzustellen und nachträglich diese Substanz katalytisch zu der entsprechenden Aminoverbindung zu reduzieren.
Die Aralkylierungsreaktion kann in folgender Weise formelmässig dargestellt werden :
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In diesen Formeln besitzen R1-R6, a, b, Y und X die oben angegebenen Bedeutungen. Stellt Y Wasserstoff dar, so wird unter den Reaktionsbedingungen ein Metallsalz gebildet.
Die erfindungsgemäss hergestellten, in -Stellung durch einen l-Benzylindolyl- (3)-Rest substituierten niedrigen aliphatischen Säuren zeigen unterschiedliche physiologische Wirksamkeit ; bevorzugt werden diejenigen, für welche R2 in der Formel I einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise den Methyl- oder Äthylrest, und R3 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten. Ebenso sind diejenigen Produkte bevorzugt, die einen niedrigen Alkylsubstituenten im Benzylrest (rus) und einen Kohlenwasserstoffrest in 5-Stellung des Indolkerns (R4) besitzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen aliphatischen Säuren sind in Wasser verhältnismässig unlöslich. Zur Erzielung von Wasserlöslichkeit kann man Salze wählen, wie beispielsweise die Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze. Andere Salze, z. B. Glucosamin-, Morpholin-, Diäthylamin- oder Cholinsalze, sind ebenfalls brauchbar und können nach an sich bekannten Arbeitsweisen leicht hergestellt werden.
Die niedrigen Alkylester, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl- oder Propylester, Benzyl-, Halogenbenzyl- und Naphthylester der oben genannten aliphatischen Säuren der Formel I stellen wichtige Zwischenprodukte bei der Synthese der freien Säuren dar und besitzen in einigen Fällen auch die physiologische Wirkung der Säuren.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten indolylsubstituierten aliphatischen Säuren der allgemeinen Formel II, in der R2, R3, R4, R6, a und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können auf verschiedenen Wegen synthetisiert werden. Bedeutet R2 Wasserstoff oder einen Methyl-, Aryl- oder Aralkylrest, so ist es zu bevorzugen, derartige Verbindungen durch Umsetzung eines geeignet substituierten Phenylhydrazins (IV) mit einer Verbindung der Formel V unter Bildung eines als Zwischenprodukt auftretenden Phenylhydrazons umzusetzen, das unter den Reaktionsbedingungen zu der Indolverbindung cyclisiert :
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In diesem Schema besitzen R, Rg, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen und R,, bedeutet Wasserstoff oder einen Methyl-, Aryl- oder Aralkylrest.
Die Umsetzung wird normalerweise in einem niedrigen Alkanol durchgeführt, das eine Säure enthält. Die Säure dient als Katalysator bei den zu der Indolverbindung II führenden Kondensations- und Ringschlussreaktionen. Ist die Verbindung V ein Ester, so wird vorzugsweise ein niedriger Alkylester, z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Isobutylester, verwendet. Zur Vermeidung der Möglichkeit einer Umesterung wird als Lösungsmittel vorzugsweise der gleiche Alkohol verwendet, der den Alkoholrest des Esters bildet. Ist R2 Wasserstoff, so ist es zweckmässig, den Aldehyd in Form eines Acetals, z. B. Methyl-y, y-dimethoxybutyrat, zu verwenden.
Aus praktischen Gründen wird eine Säureadditionsverbindung der ss-MethoxyphenylhydrazinReaktionskomponente, beispielsweise das Hydrochlorid, der freien Base vorgezogen.
Die Bildung der in oc-SteIlung durch einen Indolyl- (3) -Rest substituierten aliphatischen Säuren oder deren Ester wird bei erhöhten Temperaturen vorgenommen. Die gewünschte Verbindung wird aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und bzw. oder Destillation gereinigt. Da die Ester der Formel II niederschmelzende Festsubstanzen sind, werden sie zweckmässig durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Sie werden durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd verseift.
Die als eines der Ausgangsmaterialien bei diesen Synthesen verwendeten substituierten Phenylhydrazine werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Eine zweckmässige Methode besteht in der Diazotierung des geeignet substituierten Anilins unter Bildung der Diazoverbindung, Behandlung der letzteren mit Stannochlorid unter Bildung eines Zinnkomplexes und Zersetzung dieses Komplexes mit Natriumhydroxyd zu dem Phenylhydrazin.
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säuregruppe in der 3-Stellung vor der oben erörterten N-l-Aralkylierungsstufe einzuführen.
Dies wird erzielt, indem man das Indol der Formel VI unter den Bedingungen der Mannich-Reaktion mit Formal- dehyd-Dialkylamin unter Bildung eines substituierten Gramins behandelt, die letztere Verbindung anschliessend mit einem Alkalicyanid in einem niedrigen Alkanol umsetzt und schliesslich'mit einer starken Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, hydrolysiert.
Diese Methode der Einführung der aliphatischen Säuregruppe in der 3-Stellung nach Bildung des Indolrings ist zwar bei Verbindungen der oben gezeigten Struktur allgemein anwendbar, doch ist sie ganz besonders für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung wertvoll, bei denen R2 einen andern Alkylrest als den Methylrest bedeutet, wie beispielsweise für die Herstellung der 2-Äthyl-, 2-Propyl-, 2-Allyl- u. ähnl. Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel VI lassen sich leicht nach den in den Spalten 2 und 3 der USA-Patent- schrift Nr. 2, 825, 734 beschriebenen Verfahren herstellen, wobei die Produkte, bei welchen R4 einen Acyloxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Nitrorest bedeutet, nach der Synthese, ausgehend von einem substituierten 2-Nitrobenzaldehyd oder 2-Nitrotoluol, hergestellt werden.
Beispiel 1 : oc- [1-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-7-chlorindolyl- (3) j-propionsäure.
Man setzt eine Lösung von 6, 2 g (0, 021 Mol) a-[2-Methyl-5-methoxy-7-chlorindoly1- (3) ]-propion- säureäthylester in 20 ml Dimethylformamid tropfenweise zu einer kalten Suspension von 1, 0 g (0, 022 Mol) Natriumhydrid (52%ige Dispersion in Mineralöl) und 25 ml Dimethylformamid zu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 20 min gerührt, abgekühlt und mit 2, 54 ml (0, 0222 Mol) Benzylchlorid behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 16 h gerührt und dann in 260 ml Eiswasser gegossen. Das wässerige Gemisch wird dreimal mit je 250 ml Äther extrahiert. Man wäscht den Ätherextrakt mit 100 ml Kaliumbicarbonatlösung und dreimal mit je 100 ml Wasser. Die Ätherschicht wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6, 9 g Rohprodukt erhält. Durch Kristal-
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lisieren dieses Öls aus Petroläther (Siedebereich 60-80 C) erhält man 5, 7 g α-[1-Benzyl-2-methyl-5- methoxy-7-chlorindolyl-(3)]-propionsäureäthylester vom F. = 95-96 C.
Zur Herstellung der freien Säure erhitzt man eine Lösung von 5, 0 g α-[1-Benzyl-2-methyl-5-methoxy- 7-chlorindolyl-(3)]-propionsäureäthylester, 16 ml 34% iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und 80 ml Äthanol 2 h unter Rückfluss. Man engt die Lösung bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 25 ml ein und verdünnt mit 150 ml Wasser. Die wässerige Lösung wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, angesäuert und filtriert. Das so erhaltene kristalline Produkt wird getrocknet und aus 20 ml Benzol umkristallisiert, wobei man 3, 9 g α-[1-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-7-chlorindolyl-(3)]-propion- säure vom F. = 169-173 0 Cerhält.
Der als Ausgangsmaterial verwendete (x- [2-Methyl-5-methoxy-7-chlorindolyl- (3)]-propionsäureäthyl- ester kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 22, 1 g (0, 106 Mol) 2-Chlor-4-methoxyphenyl-hydrazinhydrochlorid, 16, 7 g (0, 106 Mol) α-Methyllävulinsäureäthylester und 210 ml äthanolischer 2 n-Salzsäure wird 45 min unter Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von 50 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält einen Rückstand von 25, 7 g eines Öls.
Das Öl wird in Benzol/Cyclohexan (1 : 2) gelöst und an 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Elution mit Benzol/Cyclohexan (1 : 2) ergibt insgesamt 16, 0 g Produkt. Durch Umkristallisieren aus 100 ml Cyclohexan erhält man 9, 9 g α-[7-Chlor-5-methoxy-2-methylindolyl-(3)]-
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Eine Lösung von 6, 8 g (0, 0262 Mol) α-[2,5,7-Trimethylindolyl-(3)]-propionsäureäthylester in 25 ml Dimethylformamid wird tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten Suspension von 1, 26 g (0, 0276 Mol) einer 52,7%gen Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 25 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur i h gerührt, auf 0 C abgekühlt und mit 3, 2 g (0, 0278 Mol) Benzylchlorid behandelt.
Man rührt 16 h weiter, wonach man das Reaktionsgemisch in 270 ml Eiswasser giesst. Man extrahiert das wässerige Gemisch dreimal mit je 250 ml Äther und wäscht die Ätherextrakte mit Kaliumbicarbonatlösung und Wasser. Nach Trocknen engt man die vereinigten Extrakte zur Trockne ein und kristallisiert den öligen Rückstand aus Petroläther. Man erhält so insgesamt 3, 3 g < x- [l-Benzyl- 2,5,7-trimethylindolyl-(3)]-propionsäureäthylester vom F. = 93-99 C.
Zur Herstellung der freien Säure erhitzt man eine Lösung von 3, 0 g (8, 57 Mol) cx : [1-Benzyl-2, 5, 7- trimethylindolyl- (3)]-propionsäureäthylester in 10 ml 34%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und 50 ml Äthanol 2 h unter Rückfluss. Die Lösung wird bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, mit 150 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Produkt fällt aus und kristallisiert. Durch
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C)li h unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck zur Entfernung der Hauptmenge des Äthanols eingeengt.
Das zurückbleibende Öl verteilt man zwischen Wasser und Äther, wobei man die wässerige Phase mit insgesamt drei 150 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet und bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Produkt, α-[2,5,7-Trimethylinodolyl-(3)]- propionsäureäthylester vom F. = 129-136 C, kristallisiert aus dem Äther. Man engt das Filtrat zur Trockne ein und löst den Rückstand in Cyclohexan, wobei man eine zweite Fraktion des kristallinen Produkts vom F. = 129-136 C erhält. Durch Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man gereinigten
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chlorid tropfenweise innerhalb etwa 5 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h gerührt und in 75 ml Wasser gegossen.
Man extrahiert das wässerige Gemisch dreimal mit je 50 ml Äther und wäscht die Extrakte mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Die Ätherlösungen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Dann löst man das zurückbleibende Öl in 3 ml Cyclohexan und chromatographiert an einer Säule von 30 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd. Eine Menge von insgesamt 200 ml Cyclohexaneluat ergibt beim Einengen etwa 70 mg Mineralöl. Durch Elution mit Benzol erhält man aus 70 ml Eluat 1, 0 g α-[1-Benzyl-2,7-dimethyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester vom F. = 102 bis 107 C.
Zur Herstellung der freien Säure wird eine Lösung von 1, 0 g α-[1-Benzyl-2,7-dimethyl-5-methoxy- indolyl- (3)]-propionsäureäthylester in 20 ml Äthanol und 4 ml 30%iger Natriumhydroxydlösung 2 h
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unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt und mit 25 ml Wasser versetzt. Man wäscht das wässerige Gemisch mit Äther und säuert mit konz. Salzsäure an. Das sich abscheidende Öl kristallisiert nach Kühlen. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert, wobei man 590 mg (x- [1-Benzyl-2, 7- dimethyl-5-methoxyindolyl (3) ]-propionsäure vom F. = 163-168 C erhält.
Der als Ausgangsmaterial verwendete α-[2,7-Dimethyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester kann wie folgt erhalten werden :
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mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird destilliert und das Destillat aus einem Gemisch von Äther und Petrol- äther kristallisiert. Man erhält so 1, 28 g K- [2, 7-Dimethyl-5-methoxyindolyl- (3)]-propionsäureäthylester vom F=93-95 C.
Das als Ausgangsmaterial für die Synthese des K- [2, 7-Dimethyl-5-methoxyindolyl- (3)]-propionsäure- äthylesters verwendete Hydrazin wird durch Behandlung einer Suspension von 137g 4-Methoxy-2-methylanilin in 750 ml Wasser mit 980 ml konz. Salzsäure hergestellt. Man kühlt die Suspension des Hydrochlorids auf-3 C und setzt tropfenweise eine kalte Lösung von 70 g Natriumnitrit in 300 ml Wasser unterhalb der Oberfläche des gerührten Reaktionsgemisches zu. Die Zugabe erfordert etwa 10 min, wonach das Reaktionsgemisch bei-5 C etwa 40 min gerührt wird.
Die Diazoniumsalzlösung wird dann unter Rühren zu einer kalten Lösung von 590 g Stannochloriddihydrat in 550 ml konz. Salzsäure zugesetzt. Man rührt die Suspension bei-10 C etwa 1 h und filtriert. Man wäscht die Festsubstanz mit Wasser und setzt den feuchten Kuchen zu einem Gemisch von 542 g
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Durch Behandlung von 0, 01 Mol α-[2,5-Dimethylindolyl-(3)]-propionsäureäthylester mit 0, 01 Mol Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid, anschliessende Umsetzung des erhaltenen Natriumderivats mit 0, 012 Mol p-Methylbenzylchlorid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man < x- [l-p- Methlbenzyl-2,5-dimethylindolyl-(3)]-propionsäureäthylester.
Die Behandlung dieses letztgenannten Esters mit äthanolischer Kalilauge und Isolierung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ergibt α-[1-p-Methylbenzyl-2,5-dimethylindolyl-(3)]-propionsäure.
Der als Ausgangsmaterial verwendete α-[2,5-Dimethylindolyl-(3)]-propionsäureäthylester kann wie folgt erhalten werden :
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Rückflusskühlungund dann im Vakuum auf etwa ? r des Volumens eingeengt. Man setzt 400 ml Wasser zu und extrahiert die wässerige Lösung mit Äther. Die Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und über mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert (0, 45 kg Alu-
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säureäthylester zu. Nach weiterem 20-minütigem Rühren bei Zimmertemperatur setzt man eine Lösung von 0, 8 g Benzylchlorid in 5 ml Dimethylformamid tropfenweise zu und rührt das Reaktionsgemisch 18 h bei Zimmertemperatur.
Zur Zerstörung jeglichen Überschusses an Natriumhydrid gibt man einige Tropfen Äthanol zu und verdünnt das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser. Man extrahiert das Produkt mit Äther, wäscht die Ätherlösung gründlich mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und
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Der in analoger Weise hergestellte [l-Benzyl-2, 5-dimethylindolyl- (3)]-essigsäureäthylester schmilzt bei 65 C.
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Zur Gewinnung der freien Säure erhitzt man eine Lösung von 1, 1 g < x- [l-Benzyl-2, 5-dimethylindolyl- (3)]-propionsäureäthylester in 100 ml Äthanol und 10 ml 34%iger Natriumhydroxydlösung unter Stickstoff 17 hunter Rückflusskühlung. Die Lösung wird dann mit 100 ml Wasser verdünnt, im Vakuum zur Entfernung des Äthanols eingeengt und mit Äther extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Die α-[1-Benzyl-2,5-dimethylindolyl-(3)]-propionsäure fällt aus der Lösung aus.
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Methylbenzylchlorid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wobei K- [l-p-Methylbenzyl- 2-methyl-5-nitroindolyl-(3)]-propionsäureäthylester gebildet wird ; diesen Ester kann man mit äthanolischer Natriumhydroxydlösung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhitzen. Man erhält so α-[1-p-Methylbenzyl-2-methyl-5-nitroindolyl-(3)]-propionsäure.
Zur Herstellung der entsprechenden 5-Aminoverbindung kann so vorgegangen werden, dass man 0, 05 Mol α-[1-p-Methoxybenzyl-2-methyl-5-nitroindolyl-(3)]-propionsäure in 200 ml Äthanol in Gegenwart von 250 mg 10%igem Palladium auf Kohlekatalysator bei 2, 8 at bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 0, 15 Mol Wasserstoff bricht man die Hydrierung ab und filtriert die Lösung zur Entfernung des Katalysators. Das Fihrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei man < x- [l-p-Methoxybenzyl- 2-methyl-5-aminoindolyl- (3)]-propionsäure erhält.
Zur Herstellung der 5-Aminoverbindung des entsprechenden Propionsäureäthylesters kann man so vorgehen, dass man 0,025 Mol α-1-p-Methylbenzyl-2-methyl-5-nitroindolyl-(3)]-propionsäureäthylester in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 120 mg 10%igem Palladium auf Kohlekatalysator bei 2, 8 at bei Zimmertemperatur hydriert. Nachdem 0, 0075 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, bricht man die Hydrierung ab und filtriert die Lösung zur Entfernung des Katalysators. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei man α-[1-p-Methylbenzyl-2-methyl-5-aminoindolyl-(3)]-propionsäureäthylester erhält.
Die 5-Acetamidoverbindung erhält man, indem man 0, 01 Mol des wie oben angegeben hergestellten 5-Aminoäthylesters zu 20 ml trockenem Pyridin zusetzt und diese Lösung mit 2 g Essigsäureanhydrid etwa 18 h bei Zimmertemperatur behandelt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in 100 ml kaltes Wasser.
Es bildet sich sofort ein Niederschlag von α-[1-p-Methylbenzyl-2-methyl-5-acetamidiondolyl-(3)]-propion- säureäthylester, der durch Filtrieren gewonnen und durch Umkristallisieren aus Äthylacetat-Benzol gereinigt werden kann.
Aus dem erhaltenen Äthylester kann man durch 3-stündiges Erhitzen unter Rückfluss (0, 01 Mol Ester mit 200 ml 0, 1 n-Natriumhydroxyd in 90%igem Äthanol) die freie Säure erhalten. Die so erhaltene Lösung
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carbonat, filtriert und engt zur Trockne ein, wobei man das gewünschte Produkt praktisch rein erhält.
Das Hydrochlorid der entsprechenden Säure kann durch Erhitzen von 0, 02 Mol des letztgenannten Esters, gelöst in 200 ml 3 n-Salzsäure, unter Stickstoff und Rückflusskühlung innerhalb von 18 h erhalten werden. Danach wird die Lösung abgekühlt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 m1 eingeengt. Das Konzentrat wird mit 200 ml Äthanol versetzt und die Lösung erneut und diesmal zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstandes aus einer kleinen Menge Äthanol erhält man praktisch reines 1X-[I-p-Methylbenzyl-2-methyl-
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unter Stickstoff 12 h unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml 2, 5 n-Salzsäure verdünnt und dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung extrahiert man zweimal mit je 100 ml 5% iger Natriumbicarbonatlösung, säuert die vereinigten wässerigen Lösungen mit 2, 5 n-Salzsäure an und extrahiert erneut dreimal mit je 150 ml Äther. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zu einem Sirup eingeengt und mit 200 ml äthanolischer 1 n-Salzsäure 8 h bei Rückflusstemperatur behandelt. Die äthanolische Lösung wird im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt, mit 250 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit 50 ml gesättigter
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(3) ]-propionsäureäthylester erhält.
Beispiel7 :1-Benzyl-2-methyl-5-chlorindolyl-(3)-essigsäure-(äthylester).
Durch Behandlung von 0, 1 Mol 2-Methyl-5-chlorindolyl- (3)-essigsäureäthylester mit 0, 11 Mol einer Dispersion von 51% Natriumhydrid in Mineralöl in 200 ml Dimethylformamid und anschliessende Zugabe
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112-methyl-5-methoxyindolyl- (3)-essigsäure verseift wird.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-5-chlorindolyl- (3)-essigsäureäthylester kann wie
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des Reaktionsgemisches durch Säulenchromatographie an 0, 45 kg mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Vol./Vol. 1: 9) als Elutionsmittel 2-Methyl-5-chlorindolyl- (3)-essigsäureäthylester vom F. =85 C nach Umkristallisieren aus Skellysolve B.
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