AT266116B

AT266116B - Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen α-(3-Indolyl)-carbonsäuren und ihren Salzen

Info

Publication number: AT266116B
Application number: AT369767A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-02-01
Filing date: 1964-01-28
Publication date: 1968-11-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen cx ; - (3-Indolyl) -carbons uren und ihren
Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen oc- (3- Indolyl) - carbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin Rl einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest, Rs ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl-oder substituierten Arylrest, R ein Wasserstonatom oder einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest und Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Dialkylamin-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylsulfonamid- oder Benzylmercaptorest bedeuten, und von deren Salzen.

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und Naphthoylgruppen. Die aromatischen Ringe (Ar) solcher Gruppen können zumindest einen funktionellen Substituenten enthalten und enthalten bei den bevorzugten Verbindungen einen solchen. Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein.

Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt sein können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-A1kylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substituierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind. Ausserdem kann dieser funktionelle Substituent ein Mercapto- oder substituierter Mercaptorest, der durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio und Propylthio, und Arylthio-oder Aralkylthiogruppen, z. B. Benzylthio und Phenyl- thio, veranschaulichten Art sein.

Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert, beispielsweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ss-Chloräthyl-od. dgl.-Substituenten halogen-

alkyliert, oder acyliert, beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trifluoracetylu. dgl. -Acylgruppen acyliert sein, oder er kann einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthiosubstituenten enthalten. Ausserdem umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen, in welchen der Aroylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamidorest enthüllt.

Ausserdem kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalisalz oder einen niedrigen Alkylester des Carbonsäurerestes, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, ein Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten. In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-Aroylrest ein Benzoylrest und der funktionelle Substituent be-
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solche Reste sind Furryl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl-und Isoxazolylringe. Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein.

Der Rest R2, der sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 KohIenstoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl-, und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Halogen-, Amino-, substituierten Amino-und Nitroresten substituierten Derivate hievon erfindungsgemäss herstellbar, ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättugten aliphatischen Rest, z. B. Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen.

Die saure Hälfte der erfindungsgemäss erhldichen, in &alpha;-Stellung einen N-1-acylierten 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren leitet sich beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 3-Butensäure, 4-Pentensäure u. dgl. Säuren ab. Demzufolge kann Rg in der obigen Formel I ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., oder einen niedrigen Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, Allyl u. dgl., bedeuten.

Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhählichen Verbindungen ist Rs eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-, Dialkylamino-oder Dialkylaminomethylgruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkylund Alkoxyreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- u. dgl.

Reste. Beispiele für die dialkylsubstituierten Aminoreste sind diejenigen Reste, die sich von Diäthylamin, Äthyl-sec.-butylamin, Diisopropylamin u. dgl., ableiten, z. B. der Dimethylaminorest.

Die Salze der neuen < x- (l-Aroyl- oder Heteroaroyl-3-indolyl)-carbonsäuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weise können Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium-oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, erhalten werden. Salze mit organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehört ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemässe Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen 5-ständigen Substituenten aufweisen, der ein an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenes Stick- stoffatomaufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die anschliessend in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Dialkylamingruppen. Eine Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raney-Nickel und Wasserstoff, durchgeführt werden.

Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die nach den hier erörterten erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen :&alpha;-(1-p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolyl)-essigsäure, &alpha;-(1-p-
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weisenden aliphatischen Säuren besitzen in hohem Grade entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nütz-

liche antipyretische Wirksamkeit.

Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere derzu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.

Erfindungsgemäss werden die vorstehenden, in -Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die in der N-l-Stellung des Indolkerns mit einem Aroyl- oder Heteroaroylrest, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen acyliert sind, hergestellt, indem man in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R -RgundRgdie oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel mit Silberoxyd oder Sauerstoff über Platinoxyd, oxydiert und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in ein Salz überführt.

Als inertes Lösungsmittel kann man bei der Oxydation mit Silberoxyd zweckmässig Benzol, bei der Oxydation mit Sauerstoff über Platinoxyd vorteilhaft wasserfreies Dioxan verwenden.

Beispiel für beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbare Verbindungen sind folgende :
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(l-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionaldehyd,l-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetaldehyd, l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolylacetaldehyd, 1- Methylbenzimidazol-2-carboxy-2-methyl-S-methoxy- 3-indolylacetaldehyd, 5-Fluor-2-thenoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetaldehyd, 3-Thenoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetaldehyd,
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Benzylmercaptothiazol-4-carboxy- 2-methyl-5-methoxy- 3-indolylacetaldehyd,p-Acetylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetaldehyd, N, N-Dimethyl-p-carboxamidobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetaldchyd, p-Cyanobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetaldehyd, p-Carbomethoxybenzoyl-2-methyl-5-metoxy-3-indolylacetaldehyd,

p-Formylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetaldehyd,
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Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde der allgemeinen Formel II können wie folgt hergestellt werden :
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Bedeutungen : R"R"R"und R, besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.
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Ky <SEP> = <SEP> Alkyl, <SEP> Alkenyl, <SEP> Aralkyl, <SEP> Cycloalkyl, <SEP> substituiertes <SEP> Alkyl, <SEP> vorzugsweise <SEP> niedrig-Alkyl.
<tb>

A <SEP> = <SEP> Rückfluss <SEP> unter <SEP> Stickstoff <SEP> in <SEP> einem <SEP> inerten <SEP> Lösungsmittel, <SEP> wie <SEP> tert.-Butanol.
<tb>

B <SEP> = <SEP> Erhitzen <SEP> in <SEP> einem <SEP> inerten <SEP> Lösungsmittel <SEP> mit <SEP> NaH, <SEP> anschliessendes <SEP> Abkühlen <SEP> unter <SEP> Zimmertemperatur <SEP> und <SEP> Zugabe <SEP> eines <SEP> Säurehalogenids <SEP> von <SEP> RiCOOH.
<tb>

C <SEP> = <SEP> Hydrolyse <SEP> in <SEP> verdünnter <SEP> Säure <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur.
<tb>

Beispiel : a) Zu einer Lösung von 2, 82 g l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetaldehyd in 10 ml Benzol werden 2, 4 g Silberoxyd in Anteilen zugegeben, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung bei 35-40 C gehalten wird. Nach einer 3-stündigen Zeitspanne der Alterung wird das Silbersalz der Verbindung abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die freie Säure wird aus der wässerigen Lösung des Silbersalzes durch Zugabe von Essigsäure freigesetzt. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus tert.- Butanol gereinigt.

Es ist identisch mit einer Standardprobe der l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl-essigsäure, F. = l53-1540 C ; Ausbeute : 70%. b) Zu einer Lösung von 2, 82 g l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetaldehyd in 5 ml wasserfreiem Dioxan werden 0, 5 g hydrierte Platinkohle zugegeben. Das Gemisch wird auf 40 C erhitzt und in Sauerstoffatmosphäre geschüttelt, bis die theoretische Menge Sauerstoff aufgenommen ist (etwa 2 h).

Nach Abfiltrieren des Katalysators im Vakuum wird der Rückstand aus tert.-Butanol kristallisiert ; Aus- bute : 75%.

Das Produkt besitzt einen F. von 1650 C und zeigt keine Depression mit einer Probe von 1-p-Chlor- benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure. Das I. R.-Spektrum und das U. V.-Spektrum sind mit denjenigen einer Standardprobe identisch.
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werden 19, 1 g 2-Methyl-5-methoxyindolylacetaldehyddimethylacetal zugegeben. Das Gemisch wird bei 80 C 30 min lang erhitzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch auf 8 C abgekühlt und 16, 8 g p-Chlorbenzoylchlorid werden innerhalb von 30 min bei 8-12 C zugegeben. Nach

einstündiger Alterung bei 10 C werden 7, 2 ml Essigsäure tropfenweise bei 10 C während 30 min zugesetzt. Natriumchlorid wird abfiltriert und die Benzollösung auf ein kleines Volumen eingeengt.

Durch Zugabe von Petroläther wird das Produkt ausgefällt, das abfiltriert und mit Benzol-Petroläther und Petrol- äther gewaschen wird. Durch Trocknen im Vakuum bei 450 C erhält man 22, 6 g I-p-Chlorbenzoyl-2-
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n g* C16%.

C) 3, 0 g rohes 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetaldehyddiäthylacetal werden mit 60 ml Wasser-Alkohol (l : l) und 3 ml konz. Salzsäure 4 h bei 250 C verrührt, wobei man den entsprechenden freien Aldehyd erhält, der durch Verdünnen mit 300 ml Wasser und Extraktion mit Äther isoliert wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt das Produkt im Rückstand ; F. 117-119 C ; Aus- bute : 90%.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen < x- (3-Indolyl)-carbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin Rl einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl-oder substituierten Arylrest, Ra ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-oder niedrigen Alkenylrest und Rs ein Wasserstoff, oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Dialkylamino-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylsulfonamid- oder Benzylmercaptorest bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel
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worin RI-Ra und Rus dite oben angegebene Bedeutung haben, oxydiert und gewünschtenfalls die erhaltene Säure a) falls sie in 5-Stellung eine Nitrogruppe aufweist, in die entsprechende 5-Dia1kylaminoverbindung umwandelt, und/oder b) in ein Salz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation in einem inerten Lösungsmittel mit Silberoxyd oder Sauerstoff über Platinoxyd vornimmt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der allgemeinen Formel (II) 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacctaldehyd einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der allgemeinenFormel (II)1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolylacetaldehydeinsetzt.