DE2224338A1

DE2224338A1 - Oxadiazol Derivate

Info

Publication number: DE2224338A1
Application number: DE19722224338
Authority: DE
Inventors: Gordon lan Chalfo St Peter Buckinghamshire Wa burton William Kingston Seale Peter William Pinner Middlesex Gregory, (Großbritannien) C07d51 04
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1971-05-19
Filing date: 1972-05-18
Publication date: 1972-11-30
Also published as: FR2138079A1; BE783653A; NL7206759A; FR2138079B1; ZA723387B; GB1397073A

Description

Dr. F. Zumsfein sen. - Dr. E. Assmann 2224338

»r.R.Koeni-£.^!i«rr:i3r - Dipl. Fh ys. R. Holzhauer

I··. F. -durvistain pn. P r. » α η t α η w ä I » e

β Mönchen 2, Bröuhausstroöe 4/IH

12/10/me
Antivirais 20

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex, England

Oxadiazol-Derivate

Die Erfindung betrifft neue Oxadiazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Oxadiazol-Derivate enthalten.

Es wurde gefunden, daß eine Gruppe von J>- und/oder 5-substituierteh 1,2,4-Oxadiazol-Verbindungen eine interessante physiologische Wirksamkeit, besonders antimikrobiell Aktivität, einschließlich antiviraler, antiparasitärer und antibakterieller Aktivität zeigt.

In einer Hinsicht schafft die Erfindung neue 1,2,4-Oxadiazol-Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R R darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, oycloaliphatische, araliphatische, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist; oder eine Carbamoy!gruppe der Formel

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12 12

-CONR R bedeutet, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder Arylgruppen oder zusammen mit dem dazwischen liegenden N einen heterocyclischen Ring darstellen; und R' R bedeutet, wobei R wie vorstehend definiert ist oder eine Carbamoyl-

3 h -χ 2i

gruppe der Formel -CONR^R darstellt, worin Br und R die gleiche

1 ?
Bedeutung wie R und R besitzen, vorausgesetzt, daß zumindest einer der Reste R und R eine N-substituierte Carbamoylgruppe ist.

So kann R beispielsweise eine Arylgruppe darstellen, die vorzugsweise mono- oder blcyclisch ist, wie eine Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe; oder eine araliphatische Gruppe, wie eine Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylgruppe, z.B. eine Benzyl-, Phenetyl-, Phenyläthinyl- oder Styrylgruppe. R kann alternativ eine heterocyclische Gruppe darstellen, z.B. eine 5- oder 6-gliedrige Gruppe, wie eine Puryl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe. Solche Aryl-, araliphatische und heterocyclische Gruppen können einen oder mehrere Ringsubstituenten tragen, wie niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, niedrig-AlkyIthio-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Amino-, Acylamino-, Cyano-, Thiocyanate-oder Nitrogruppen oder Halogenatome, beispielsweise eine ToIy1-, p-Methoxyphenyl-, p-Mitrophenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Methylthiostyryl-, p-Methylsulfinylstyryl- oder p-Methoxystyrylgruppe. Die Acylreste der Acy!aminogruppen können beispielsweise gerad- oder verzvreigtkettige niedrige Alkanoylgruppen sein. Wenn ein Amino-Ring-Sübstituent anwesend ist, können die Verbindungen Salze bilden, z. B. mit starken Säuren, wie Chlorwasserstoff- oder Salpetersäure. Wenn R eine aliphatische Gruppe darstellt, kann diese beispielsweise eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein, wie eine Methyl- oder Ä'thylgruppe, eine Allylgruppe, eine Ä'thinylgruppe oder eine Propargylgruppe, die heterocyclische Gruppen als Substituenten tragen können, z. B. 5- oder 6-gliedrige Gruppen, wie Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppen, die selbst Substituenten tragen können.

Wenn R eine aliphatische Gruppe ist, so ist diese vorzugsweise gesättigt. Ist R eine heterocyclische Gruppe oder trägt es einen heterocyclischen Substituenten, so ist das Heteroatom vorzugsweise S und/oder N und die Gruppe ist bevorzugt keine Nitrofuryl-Gruppe.

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Wenn R eine cycloaliphatische Gruppe ist, kann diese beispielsweise eine Cycloalkylgruppe.mit 3 - 10 Kohlenstoffatomen sein, z. B. eine Cyclohexylgruppe.

1 P "5 h
R , R , Br und R können beispielsweise aliphatische Gruppen darstellen, die durch funktionelle Gruppen substituiert sein können, wie Hydroxygruppen, besonders niedrig-Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, η-Butyl-, t-Butyl- oder 2-Hydroxyäthy1-gruppen, Alkenylgruppen, wie Allylgruppen oder Alkiny!gruppen, wie eine Propargylgruppej Arylgruppen, besonders monocyclische Arylgruppen, wie Phenylgruppen, die einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten,tragen können; Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkiny!gruppen, besonders monocyclische Gruppen, wie Benzylgruppen oder cycloaliphatische Gruppen, besonders monocyclische Cycloalkylgruppen, wie Cyclohexylgruppen oder käfig-

' 1 2 artige Cycloalkylgruppen, wie Adamantylgruppen. R und R oder

"5 4 ■

Br und R können zusammen mit dem dazwischen liegenden N eine substituierte oder unsubstituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe darstellen, die ein weiteres Heteroatom enthalten kann, wie Sauerstoff oder Stickstoff, z.B. eine Piperidino*·, Morpholino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-niedrig-Alkylpiperazin-1-yl- oder 3-Azabicyclo-(3,2,2)-nonan-3-ylgruppe. Diese heterocyclischen Gruppen können substituiert sein, z. B. durch die vorstehend für heterocyclische R-Gruppen beschriebenen Substituenten.

Im allgemeinen hat jeder der Substituenten R, R , R , R^ und

4
R vorzugsweise weniger als 20 Kohlenstoffatome; aliphatische Gruppen haben vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Anteile von Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylgruppen haben vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome. Heterocyclische Gruppen besitzen vorzugsweise 5-10 Ringglieder. Cycloalkylgruppen besitzen vorzugsweise 3-10, besonders 3-7 Kohlenstoffatome.

Besonders bevorzugt sind wegen ihrer physiologischen Aktivität solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Ary!gruppe, besonders eine bicyclische und/oder substituierte

Arylgruppe oder eine araliphatisch^ Gruppe, die auch substituiert sein.können, darstellt. Die bevorzugten Gruppen R besitzen so zumindest 7 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Beispiele für Substituenten, die sich an Aryl- oder araliphatischen Gruppen befinden können, sind Alkyl- (ζ. B. C^g Alkyl), Alkoxy- (ζ. Β. C^g Alkoxy), Alkylsulfinyl- oder Alkylthio- (z. B. C_1-^ Alkyl) oder Nitrogruppen und Halogenatome. Beispiele für solche Gruppen R sind Tolyl-, 06-Naphthyl-, Biphenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Methylsulfinylstyryl- oder ρ-Methylthiostyrylgruppen oder ein Wasserstoffatom. Carbamoylgruppen von besonderem Inter-

1 2 "5 4 esse sind solche, worin R , R, , W oder R eine Adamantylgruppe

1 ο ■?, ä darstellt oder worin R und R oder R- und R beide Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppen sind oder zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom Piperidinogruppen darstellen.

Die Verbindungen der Formel I können nach jeder üblichen Methode hergestellt werden, besonders durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

II

(worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, R

1 ? wie vorstehend definiert, eine Gruppe der Formel -CONR R oder -CONR R wie vorstehend definiert oder eine Carbonsäuregruppe oder ein reaktives Derivat davon darstellen, wobei zumindest eine

8 Q
der Gruppen R und R^ eine Carbonsäuregruppe oder ein reaktives Derivat davon darstellt) mit einer Stickstoffbase der Formel R¹R²NH oder R^NH (worin R¹, R², R^ und R^ wie vorstehend definiert sind) oder wenn eine Carbonsäure der Formel II verwendet

1 "5 wird, mit einem Isocyanat der Formel R NCO oder R^NCO.

Das reaktive Derivat kann beispielsweise ein Ester oder ein Säurehalogenid, z. B. -Chlorid, symmetrisches oder gemischtes

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Anhydrid oder Azid sein. Am zweckmäßigsten sind die reaktiven Derivate Alkylester mit 1-6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyrest, z. B. der Methyl- oder Äthylesterj araliphatische Ester, z. B. der Benzylesterj oder Arylester, ζ. B. p-Nitrophenyl- oder p-Chlorphenylester.

Wenn die Verbindung der Formel II basenempfindlich ist, z. B.

O Q

wenn R oder V/ Wasserstoff ist, so wird bevorzugt ein Säureazid oder -halogenid, z. B. -chlorid, als reaktives Derivat verwendet. Solche Säurechloride oder -azide können zweckmäßig aus den entsprechenden Estern über die Hydrazide hergestellt werden. Wenn das reaktive Derivat ein Ester ist, wird dieser zweckmäßig mit einem Überschuß der Stickstoffbase entweder allein oder in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, wie einem Alkohol, z. B. Ä'thanol oder Methanol, oder einem cyclischen Äther, wie Dioxan, einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie-Toluol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Chloroform. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Systems durchgeführt.

Die Umsetzung des Säureazids oder -halogenids wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Chloroform/ oder in einem Ester, wie Äthylacetat. Wird ein Säurehalogenid verwendet, so ist vorzugsweise ein säurebindendes Mittel vorhanden, z. B. Pyridin, Propylenoxid oder Triäthylamin.

Die Bildung des Amids kann auch durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel II mit der Stickstoffbase in Anwesenheit eines wasserentziehenden Mittels, z. B. eines Diimids, wie Dicyclohexylcarbonyldiimid oder Carbonyldiimidazol, erzielt werden; oder alternativ mit einem Isocyanat R NCO oder R-^NCO, wobei sich ein Produkt bildet, in dem R⁶ und/oder R⁷ -CONHR¹ bzw. -CONHR^ darstellen.

Das 1,2,4-Oxadiazol-Ringsystem selbst kann unter Anwendung jeder üblichen Methode hergestellt werden.

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Besonders können die Verbindungen der Formel II und gewisse Produkte der Formel I aus entsprechend substituierten Amidoximen unter Anwendung der O-Acylierung und nachfolgender Cyclisierung, beispielsweise unter Verwendung von Säurehalogeniden, -anhydriden, -aziden, -amiden, -estern oder -orthoestern hergestellt werden. Falls dies notwendig ist, kann die Acylierung in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, Propylenoxid oder Triäthylamin, durchgeführt werden.

Bei einer Ausführungsform dieser Methode wird ein Amidoxim der Formel

.R¹⁰

III Il

(worin R die Bedeutung des vorstehend definierten Restes R besitzt) mit einem Oxalsäurederivat der Formel HaICOX umgesetzt, worin Hai ein Halogenatom, besonders Chlor darstellt und X eine

3 4
Gruppe -CONR^R oder eine veresterte Carbonsäuregruppe darstellt, wie sie unter Bezugnahme auf R und R^y beschrieben wurde, beispielsweise eine niedrig-(C_;,_g)-Alkoxycarbonylgruppe, z. B. eine A'thoxycarbonylgruppe, .wobei entweder (a) ein Produkt der Formel I

/T t-r

erhalten wird, worin R die Bedeutung von R besitzt und R' eine

Gruppe der Formel CONR^R darstellt oder (b) ein Zwischenprodukt

der Formel II erhalten wird, worin R die Gruppe R darstellt und

R·^ eine veresterte Carbonsäuregruppe darstellt.

Nach einer anderen Ausführungsform der Methode wird ein Amid-

10
oxim der Formel III, worin R eine veresterte Carbonsäuregruppe bedeutet, mit dem Derivat der vorstehend definierten Formel HaICOX umgesetzt, wobei ein Ester der Formel II erhalten wird,

8 Q

worin R eine veresterte Carbonsäuregruppe und R^ eine veresterte

3 4 Carbonsäuregruppe oder eine Gruppe der Formel -CONR"\R darstellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, Propylenoxid oder Diäthylamin, durchgeführt.

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In e.iner weiteren Aus führungs form wird ein Amidoxim der Formel

Io
III, worin R eine veresterte Carbonsäuregruppe darstellt, mit einem Säurehalogenid der Carbonsäure RCOpH umgesetzt, worin R die vorstehend definierten Bedeutungen besitzt; dabei ergibt

sich ein Ester der Formel II, worin R eine veresterte Carbonsäuregruppe darstellt und R^ die Bedeutung des vorstehend definierten Restes R besitzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, Propylenoxid oder Triäthylamin, durchgeführt.

10

Alternativ wird das Amidoxim der Formel III, worin R die Bedeutung R, einer veresterten Carbonsäuregruppe oder einer Gruppe

1 P
-CONR R besitzt, mit einem Glyoxylsäurederivat der Formel HCOX umgesetzt, worin X wie vorstehend definiert ist\ wobei man ein Oxadiazolin der Formel

R¹⁰

erhält, das unter Bildung des entsprechenden Öxadiazols der Formel II oxidiert werden kann, oder wenn X und/oder R eine veresterte Carbonsäuregruppe darstellen., mit einem Amin HNR^R umgesetzt werden kann, wobei sich ein Oxadiazolin der Formel

R⁸

HN

Il ν

bildet, worin R die vorstehend definierte Bedeutung von R be

12 Q

sitzt oder eine Gruppe -CONR R darstellt und R^ eine Gruppe

"5 4
R , wie vorstehend definiert wurde, darstellt. Wenn

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sowohl R als auch X eine veresterte Carbonsäuregruppe dar-

stellen, so bedeutet R in dem gebildeten Produkt der Formel V eine CONR¹R²-Gruppe, worin R¹ und R² identisch mit R-⁵ und R in r9 sind. Diese Oxadiazoline (und solche, worin r" die Bedeutung von R hat) können unter Bildung eines Produkts der Formel I oxidiert.werden und sind selbst interessante Zwischenprodukte und stellen somit ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.

Verbindungen der Formel II (worin r" ein Wasserstoffatom darstellt und R eine veresterte Carbonsäuregruppe ist) oder Verbindungen der Formel.I (worin r" ein Wasserstoffatom darstellt und R eine -CONR¹R²-Gruppe bedeutet) können durch Umsetzung

10

eines Amidoxims der Formel III, worin R eine veresterte Carboxylgruppe oder eine -CONR R²-Gruppe darstellt, mit einem Orthoformiat, z. B. Triäthyl- oder Trimethyl-ortho-formiat, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid oder sein A'therat, hergestellt werden; oder durch Umsetzung mit Formylfluorid, zweckmäßig bei einer erniedrigten Temperatur, z. B. -78° bis Raumtemperatur. Alternativ kann diese Umsetzung mit einem Meerwein-Reagens (z. B. einem Dialkylacetal von Dimethylformamid) oder dem Wilsmeier-Haach-Reagens (PhosphoroxyChlorid und Dimethylformamid) durchgeführt werden.

Im allgemeinen kann die Herstellung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II, die in 5-Stellung substituiert oder unsubstituiert sind, aus einem Amidoxim der Formel III in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Alternativ kann ein Überschuß des Reagens verwendet werden, beispielsweise wenn ein Orthoformiat als Reagens verwendet wird. Wenn die Säurehalogenide verwendet werden, sind halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Chloroform, besonders geeignet und vorzugsweise ist ein säurebindendes Mittel vorhanden, wie beispielsweise Pyridin, Propylenoxid oder Triäthylamin.

Die Umsetzung mit dem Amidoxim wird zweckmäßig bei Raumtemperatur oder einer leicht erhöhten Temperatur, z. B. der Rückfluß-

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temperatur des Systems, durchgeführt.

Die Oxidation eines Oxadiazolins zu einem Oxadiazol wird zweck-, mäßig beispielsweise unter Verwendung von Mangandioxid, Kaliumoder Natriumpermanganat, Natriumnitrit, Eisen-III-Chlorid, paladinisierter Aktivkohle und Luft, Chloranil oder verwandten Chinonen durchgeführt. Diese Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt, dessen Natur von dem verwendeten Oxidationsmittel abhängig ist. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Methanol, Chloroform und Äthylacetat.

Die Temperatur, bei der die Oxidation durchgeführt wird, hängt auch von dem verwendeten Oxidationsmittel ab, wird jedoch im allgemeinen von 0 bis 100⁰C betragen.

Es ist ersichtlich, daß es für Verbindungen der Formel I, worin R eine Aryl- oder araliphatische Gruppe mit einem Substituenten bedeutet, vorteilhaft sein kann, zuerst eine Verbindung der Formel I mit einem unterschiedlichen Substituenten nach einer der vorstehenden Methoden herzustellen, worauf dieser Substituent in den gewünschten Substituenten umgewandelt wird. So ist es beispielsweise zweckmäßig, falls der gewünschte Substituent R eine Aminophenyl- oder eine Cyanophenylgruppe ist, zuerst eine Verbindung herzustellen, worin R Nitrophenyl ist, worauf die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert wird, die anschließend, falls dies gewünscht wird, beispielsweise durch eine Sandmeyer-Reaktion in beispielsweise eine Cyanogruppe oder ein Halogenatom umgewandelt werden kann. Darüber hinaus können Verbindungen, die Alkylsulfinyl- und Alkylsulfony!gruppen in der Gruppe R tragen, vorteilhaft aus den entsprechenden Alkylthiο-Verbindungen durch Oxidation, beispielsweise unter Verwendung von Peressigsäure oder wässrigem Wasserstoffperoxid, hergestellt werden; wenn die Bildung einer Alkylsulflnylgruppe gewünscht wird, so wird im allgemeinen etwa 1 Äquivalent des Oxidationsmittels verwendet.

Es soll ferner festgestellt werden, daß die Oxidation solcher Substituenten in der Gruppe R in einem entsprechenden Oxadiazolinring zur Bildung des Oxadiazolprodukts der Formel I führen kann,

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was eine Variante der vorstehend beschriebenen Oxidationsmethode darstellt.

Wie vorstehend festgestellt wurde, zeigt die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine interessante antivirale Aktivität, in erster Linie gegen Rhinovirus-Stämme, besonders Rhinovirus Ml und Rhinovirus H9. ^5-Adamantylcarbamoyl-l,2,4-oxadiazol zeigt eine bemerkenswerte Aktivität gegen Influenza A2 und Herpessimplex-Viren.

In der folgenden Tabelle I ist eine Anzahl von Verbindungen aufgeführt, die unter Bezugnahme auf die Formel I bezeichnet wurden und die eine besonders hohe Aktivität gegen Rhinovirus zeigen, besonders gegen die Stämme Ml und H9j die als RMl und RH9 bezeichnet werden:

Tabelle I

R⁶	R⁷	At₂NCO	Rhinovirus- Stämme
C₁₀H₇(OC)	At₂NCO	RMl
p-MeO-Phenyl	p-Cl-phenyl	RMl
CONMe₂	C₁₀H₇(CO)	RMl
CONMe₂	Me₂NCO	RMl
trans-ρ-MeS- Styryl	Piperidinocarbonyl	RMl, RH9
ρ-MeO-Phenyl	Piperidinocarbonyl	RMl, RH9
C₁₀H₇(O^.)	Me₂NCO	RMl, RH9
p-MeO-Phenyl	Me₂NCO	RMl
C₁₀H₇(oC)	η»Pr₂NC0	RMl, RH9
C₁₀H₇(OC)	p-Tolyl	RH9
CONMe₂	At₂NCO	RMl
trans-p-MeS- Styryl	At₂NCO	RMl, RH9
Biphenylyl	RMl, RH9

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Die antiviralen Verbindungen können, falls dies gewünscht wird, zur Verabreichung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Trägern oder Exzipienten formuliert werden, die beispielsweise zur oralen, topischen,"rektalen/ intravaginalen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind. Die so erhaltenen pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzungen können weitere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, z. B. entzündungswidrige (antiinflammatorische) Mittel, wie Steroide, ζ. B. Betamethason-2!-phosphat, oder Antibiotika, wie Tetracycline.

5-Diäthylcarbamoyl-3-o(,-naphtyl-l,2,4-oxadiazol und 3-Biphenylyl-5-diäthylcarbamoyl-l,2,4-oxadiazol haben sich als besonders geeignet zur Formulierung für topische Verabreichung erwiesen.

Feste Präparate zum oralen Gebrauch werden gewöhnlich in Dosis-Einheitsformen verwendet und umfassen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pastillen, Kaugummi und mit Medikamenten versetzte Süßigkeiten.

Jede Dosis-Einheit enthält vorzugsweise 0,05 bis 4 g des aktiven antiviralen Materials, vorteilhaft 0,1 bis 1,0 g. Das Material kann beispielsweise ein-bis dreimal täglich verabreicht werden, Jedoch sollte die tägliche Gesamtdosis im Bereich von 0,1 bis 7 g liegen. Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen besonders interessant sind.

Übliche Träger für solche Präparate können Zucker, Stärken, Zuckeralkohole, Gelatine, ChicIe-Gummi, Kakaobutter usw. sein, zusammen mit anderen erforderlichen Compoundierungsmitteln, wie Bindemitteln, Schmiermitteln, Stabilisatoren, Überzügen, Aromastoffen und Farbstoffen. Die Zusammensetzungen können auch in Form von flüssigen oralen Präparaten zur Einnahme vorliegen, wie Lösungen, Suspensionen, Sirups, Elixiere, Emulsionen, Granulaten zur Wiederherstellung vor der Verwendung usw., die suspendierende oder emulgierende, stabilisierende und konservierende Mittel sowie auch verträgliche Süßstoffe, Aroma- oder Farbstoffe enthalten

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können. Die Verbindungen können zur lokalen Verabreichung auf den mukösen Membranen der Nase und des Rachens präpariert werden und können in der Form von flüssigen Sprays oder Pulvereinblasungen, Nasentropfen oder Salben, Rachenpinselungen, Gurgelmitteln oder ähnlichen Präparaten vorliegen. Topische Formulierungen zur Behandlung von Augen und Ohren und für äußerliche Anwendungszwecke können in öligen, wässrigen oder pulverförmigen Medien hergestellt werden, in der Form von üblichen ophthalmischen Präparaten und Collyria, Hautpinselungen, Lotionen, Cremes, Salben, Stäubepudern, medizinischen Verbänden, Augentropfen und -lotionen usw. Präparate in der Form von Aerosolen können auch zur lokalen Anwendung vorteilhaft sein. Supposltorien und Pessare können eine übliche Grundlage enthalten, z. B. Theobroma-Öl, Polyglykole, Glyco-Gelatine-Grundlagen, zusammen mit oberflächenaktiven Mitteln, falls dies erforderlich ist. Die injizierbaren Präparate können in Form von wässrigen oder öligen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Feststoffen zur Zubereitung vor der Anwendung vorliegen. Geeignete Träger umfassen beispielsweise steriles, pyrogen-freies-Wasser, parenteral verträgliche öle, ölige Ester oder andere nichtwässrige Medien, wie Propylenglykol, die - falls dies gewünscht . wird - suspendierende, dispergierende, stabilisierende, konservierende, löslichmachende, emulgierende Mittel und Puffermittel enthalten.

Wie vorstehend festgestellt wurde, wurde in der Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine antiparasitäre Wirksamkeit festgestellt, insbesondere gegen Entamoeba histolytica. Von hoher Aktivität gegen diesen Parasiten erwies sich 5-Diäthylcarbamoyl-5-p~methylsulfinylstyryl-l,2,4-oxadiazol. Andere Verbindungen, die eine Aktivität gegen diesen Parasiten zeigten, sind 5-Dimethylcarbamoyl-;5-niethyl-l,2,4-oxadiazol, S-Methylcarbamoyl-^-methyl-1,2,4-oxadiazol, 5-DiäthyIcarbamoyl-3-p-methoxyphenyl-1,2,4-oxadiazol und trans-5-Diäthylcarbamoyl-3-p-methylthiostyryl~l,2,4-oxadiazol.

Es wurde auch eine Aktivität gegen den Eingeweidewurm Nematospiroides dubius gefunden,besonders bei 5-Dimethylcarbamoyl-3-phenyl-1,2,4-oxadiazol.

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Trans-5-Diäthylcarbamoyl-3-(5-nltrofuryl~2-ylvinyl)-l,2,4-oxadiazol zeigte auch eine Wirksamkeit gegen S. aureus, E. coli, B.C.G. S. typhinurium. Es erwies sich auch als wirksam gegen M. canis.

Die Verbindungen können zur antiparasitären und antibakteriellen Verabreichung nach den vorstehend beschriebenen Methoden formuliert werden. Wenn sie in Dosis-Einheitsformen präsentiert werden, so kann im allgemeinen jede Dosierung 2 - 500 mg, vorzugsweise 2 - 250 mg, des aktiven Bestandteils enthalten. Das Material kann bei einer täglichen Dosis von 0,5 bis 100 mg/kg vorzugsweise 1 - 60 mg/kg und besonders bevorzugt 1-20 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Herstellung gewisser neuer Ausgangsmaterialien wird in der folgenden Reihe von Herstellungsverfahren beschrieben. Die Produkte dieser Herstellungsverfahren werden anschließend in den Beispielen verwendet.

Herstellungsverfahren 1 ^-Ä'thoxycarbonyl-^-methyl-l^^-oxadiazol

Zu einer gerührten Suspension von 5*2 g Acetamidoxim in 25 ml Chloroform (frei von Äthanol), das 10 ml Pyridin enthielt, wurden 8,7 g Ä'thyloxalylchlorid unter Kühlung zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß erwärmt, anschließend gekühlt und mit 30 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure und darauf mit 25 ml Wasser geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei sich ein gelbes öl ergab. Durch Destillation im Vakuum erhielt man 4,36 g der Titelverbindung vom Kp. 57 - 61° bei 0,4· mm; v_mov (CHBr,) 1750 cm"¹ (-CO₀At).

Herstellungsverfahren 2

^-Äthoxycarbonyl-5-^i:-^-naphthyl-l,2,4-oxadiazol

Eine Lösung von 24 ml Äthoxalylchlorid in 25 ml Chloroform

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(frei von Äthanol) wurde während 30 Minuten tropfenweise unter Kühlung zu einer Suspension von 34,78 g ©(,-Naphthylcarbonamidoxim in 120 ml Chloroform (frei von Äthanol) gefügt, das 3,0 ml Pyridin enthielt. Die Mischung wurde eine Stunde unter Rückfluß erwärmt und gekühlt. Die Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Die Chloroform-Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein blaßgelbes öl hinterblieb, das mit wässrigem Methanol.gerührt wurde, wobei sich 31,8 g der Titelverbindung vom Fp. 68 - 70° ergab; \_mav (XtOH) 302 nm ( f 8,420).

Auf ähnliche Weise wurde hergestellt: Herstellungsverfahren 3

^-Biphenylyl-5-XthoxyGarbonyl-l,2,4-oxadiazol in 98,6 $-iger Ausbeute vom Pp. 81 - 82° (MeOH) JL·, ' (XtOH) 272 nrn ( £ 26 400),

λ "max.

Vraax. <^CHBr3) ¹^O cm""¹ (CO₂St).

Herstellungsverfahren 4 5-A*thoxycarbonyl-3^>-trans-p-methylthiostyryl-l,2,4-oxadiazol

8,7 g Äthoxalylchlorid in 50 ml Chloroform (frei von Äthanol) wurden während 1 Stunde zu einer gerührten Suspension von 11,6 g p-Methylthiozimtsäureamidoxim in 600 ml Chloroform und 5*15 ml Pyridin bei -3° zugefügt. Nach 16 Stunden bei -20° wurde die Lösung filtriert und 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, wobei das Wasser azeotrop entfernt wurde. Die Lösung wurde gekühlt und nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Nätriumhydrogencarbonat-Lösung und V/asser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus wässrigem Aceton (Aktivkohle) kristallisiert, wobei sich 12,7 g der Titelverbindung vom Fp. 88 - 89° ergaben; \_m„_v (XtOH) 237, 326 nm

(ε 12 400 und 29 500), ν _mav (CHBr,) 1752, 1648 und 973 cm"¹.

max« j

Herstellungsverfahren 5

^-Äthoxycarbonyl^-P-methoxyphenyl-l^^-oxadiazol

11 ml Äthoxalylchlorid in 5,6 ml Chloroform (frei von Äthanol)

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2 2 2 A3 3 8

wurden bei 0° während 45 Minuten zu einer gerührten Lösung von 13*45 g p-Methoxybenzamidoxim in 73 ml Chloroform gefügt, welches 6,5 ml Pyridin enthielt. Es wurde weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Chloroform wurde zugefügt und die Lösung nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Beim Eindampfen hinterblieb ein Rückstand, der auf Siliciumdioxid (1 kg) in Benzol-Äthylacetat (9:1 vol/vol) chromatographiert wurde, wobei sich 11*73 g des Oxadiazols in Form eines Öls ergaben, das langsam kristallisierte. Durch Umkristallisation aus wässrigem Aceton erhielt man die Titelverbindung vom Fp.. 59 - 6o°j \_mov (ÄtOH) 252 nm (£ 21 200).

Herstellungsverfahren 6 ^-trans-p-Chlor^styryl-S-äthoxycarbonyl-l^^-oxadiazol

25*74 g wasserfreies p-Chlorzimtsäureamidoxim wurden in 300 ml Chloroform gelöst, das 10,34 g Pyridin enthielt. 16,5 g Äthyloxalylchlorid in 15 ml Chloroform wurden tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Es wurde eine weitere Stunde gerührt, worauf die Mischung filtriert wurde und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus wässrigem Äthanol unter Bildung von 9*76 g der Titelverbindung vom Fp. 94 - 95° umkristallisiert; λ „ ' (ÄtOH) 228, 285 nm

i * λ 12 990, 31 450) V_max# (CHBr₅) 975 cm"·¹ (trans-CH=CH)

Herstellungsverfahren 7 ^,5"Bis-äthoxycarbonyl-l,2,4-oxadiazol

10 ml Äthyloxalylchlorid wurden tropfenweise unter Kühlen zu einer Lösung von 10 g Ä'thoxycarbonyl-formamidoxim in 100 ml Chloroform (frei von Äthanol), das 10 ml Pyridin enthielt, gefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, gekühlt und mit 50 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man 6,5 g der Titelverbindung, n^¹ 1.4571.

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" ¹⁶ " 222A338

Herstellungsverfahren 8 S-Hydrazinooarbonyl-^- d-naphthyl-1,2,4-o.xadiazol

10,0 g 5-Ä^;hoxycarboiiyl-3-<rf."-naphtyl-l,2,4-oxadiazol wurden in I50 ml Methanol-gelöst und 10,0 g Hydrazinhydrat wurden unter Kühlung tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit 10 ml Methanol gevraschen und getrocknet, wobei sich 7,08 g der Titelverbindung vom Fp. 211 - 212° (Zers.) ergaben; λ. _{w w} (ÄtOH)

4 max.

302 nm (P 10 100) V _mov (Nujol) 1680 cm" (-CONH-).

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Auf ähnliche Weise hergestellt wurde:
Herstellungsverfahren 9

S-Hydrazincarbonyl-^-methyl-l,2,4-oxadiazol in 54,7 $-iger . Ausbeute, Pp. I50 - 151°, V _m ' (NuJoI) 1672 cm"¹ (-CONH-).

Herstellungsverfahren 10

trans-5-Hydrazinocarbonyl-3-P-methylthiostyry1-1,2,4-oxadiazol

In 92,4^-iger Ausbeute vom Fp. 207° (Zers.) λ _Mnv (ÄtOH) 2^8, 326 nm ( £15 300, 31 000), V _mQY (NuJoI) I67O cm"¹ (-CONH-) (d^D DMSO) 7,47 (CH₃S-) 2,73 (Dublett, J 16 Hz) und 2,24 (Dublett,

J 16 Hz) -CH=CH- (trans)·.

Herstellungsverfahren 11 5-Azidocarbonyl-3-<*· -naphthy 1-1,2,4-oxadiazol

6,47 g S-Hydrazinocarbonyl^-^-naphthyl-l,2,4-oxadiazol wurden in 125 ml Essigsäure und 75 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure gelöst. Eine Lösung von 2,0 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser wurde bei 0° unter Rühren zugefügt. Nach 15 Minuten wurde der Niederschlag abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSOh). Durch Eindampfen zur Trockne erhielt man 5,82 g der Titelverbindung vom

209849/1189

Pp. ,114° (Zers.)i *-_maX4 (XtOH) 300-ntn (fc8 250), V _max# (CHBr^) 1710 (C=O), 2150 und 2190 cm"¹ (N-^). ■ ■ ".

Auf ähnliche Weise hergestellt wurde:

Herstellungsverfahren 12

trans~5-Azidooarbonyl-3-P-raethylthiostyryl~l,2,4-oxadiazol

in 73,7#-iger Ausbeute vom Pp. 125° (Zers.); Λ _m ' (XtOH) 237, 325 nm ( £, 12 400, 24 300), ν _mav (CHBr,) 1715 (C=O), 2l60 und 2202 cm (N^), die T (dg-DMSO) Werte umfassen 2,21 (Dublett, J 16 Hz) und 2,68 (Dublett, J 16 Hz, trans CH=CH).

Herstellungsverfahren 13

5-Azidocarbonyl-^-methyl«-l,2,4--oxadiazol in 33,4#-iger Ausbeute vom PP. 71 - 72°; V _mov (CHBrO 1710 (C=O), 2150 und 2192 cm" (N,).

Herstellungsverfahren 14 ^~Äthoxycarbonyl-5-P~tolyi-l,2,4-oxadiazol

46,0 g A'thoxycarbonylformamidoxim wurden in '450 ml Chloroform und 32,5 ml Pyridin gerührt und eine Lösung von 54 g p-Tolylchlorid in 50 ml Chloroform wurde während 1 Stunde zugesetzt; es wurde eine weitere Stunde gerührt. Der Feststoff, der sich ausschied, wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei sich 63,5 g (72 %) des O-acylierten Amidoxims vom Fp. 188 - I90⁰ ergaben. Ein Teil dieses Produkts (5*0 g) wurde 4 Stunden unter Rückfluß in 100 ml Xylol erwärmt, wobei das Wasser azeotrop entfernt wurde; das Xylol wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei sich 4,4 g der Titelverbindung vom Fp. 76 - 77° ergaben; λ _„„ (XtOH) 263 nm ( £ 19 620) V (CHBr,) 1750, 1210 crrf¹

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222Λ338

Herstellungsverfahren 15 5~P-Chlorphenyl-3-äthoxycarbonyl-l,2_J4-oxadiazol

9*5 g p-Chlorbenzoylchlorid in 20 ml Chloroform wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 7*21 g Äthoxycarbonylformamidoxim in 60 ml Chloroform und 18 ml Pyridin gefügt. Nach einer Stunde wurde der Feststoff (12,32 g) abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Ein Teil dieses Feststoffs (10,0 g) wurde 20 Stunden unter Rückfluß in 250 ml Xylol erwärmt, wobei das Wasser azeotrop entfernt wurde. Das Xylol wurde unter vermindertem 'Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert , wobei sich 8,11 g der Titelverbindung vom Fp. 93*5° ergaben; X_mnv (ÄtOH) 261 - 262 nm (f, 2 5^0),

max.4 ν *

(CHBr-j) I745 und 1210 em"¹ (CO₂At).

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt: Herstellungsverfahren 16 g-Äthoxycarbonyl-5"-p-nitrophenyl-l,2,4-oxadlazol

in 88^-iger Ausbeute vom Fp. 144 - 145°J λ _m&x (ÄtOH) 274 nm ( 8 21 200) V _max (CHBr₃) I75O und 1218 (CO₂At), I536 und I350 cm"¹ (NO₂)". " .

Herstellungsverfahren 17 _i3-Äthoxycarbonyl-5-(2-thienyl) -1,2,4-oxadiazol _;

in 43^-iger Ausbeute vom Fp. 76°; A_max< (ÄtOH) 263 - 264, 289 nm ( £.10 96Ο, 16 28Ο), ν ™_QV (CHBr,) I2l0 und 1745 cm"¹ (CO₀Xt).

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Herstellungsverfahren 18 3-Äthoxycarbony1-1,2,4-oxadiazol

39*6 g (300 mMol) Äthoxycarbonylformamidoxim wurden zu I80 ml Triäthyl-ortho-formiat gefügt, das 0,9 ml Bortifluorid-ätherat enthielt, und die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt

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und anschließend gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSOj^). Bei Entfernung des Lösungsmittels hinterblieben 37*2 g eines Öls, das teilweise kristallisierte. Das restliche öl wurde abgesaugt, wobei 33*94 g des Oxadiazole hinterblieben; Pp. 41 - 43°, Kp. 80 -90° (Badtemperatur)/0,6 mm,

Herstellungsverfahren 19 ^-Hydrazidocarbonyl-l,2,4-oxadiazol

3,15 ml Hydrazinhydrat (98 %) wurden bei < 15° in 3 Portionen während 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von 5*96 g 3-ftthoxycarbonyl-l,2,4-oxadiazol in 29 ml trockenem Äthanol gefügt. Die Mischung wurde 50 Minuten bei 0° gerührt und anschließend filtriert, wobei sich 5,26 g der Titelverbindung vom Fp. 112° (Zers.) ergaben; λ _max# 242 - 243 nm (£,3 950).

Herstellungsverfahren 20

3-Azidocarbonyl-l,2,4-oxadiazol

2,70 g Natriumnitrit in 7*5 ml Wasser wurden bei 0° unter Rühren während 40 Minuten zu einer Lösung von 4,48 g 3-Hydrazidocarbonyl-1,2,4-oxadiazol in 50 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Eisessig gefügt. Nach einer Stunde wurde Wasser zugesetzt und das Produkt wurde in Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen des Lösungsmittels und Entfernen der restlichen Essigsäure im Vakuum erhielt man 3,17 g des Azids vom Fp. 89 - 90°; λ „,„_v

max.

(A'tOH) 241 nm (£ 4 580).

Herstellungsverfahren 21

^-Chlorcarbonyl-l^^-oxadiazol

Trockener Chlorwasserstoff wurde 2 Stunden durch eine Lösung von 11,96 g (93,7 mMol) 3-Hydrazidocarbony1-1,2,4-oxadiazol

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-so- 7224338

in 6^0 ml trockenem Methanol geleitet, worauf die Lösung zur Trockne eingedampft wurde. 30 ml trockenes Nitromethan wurden zugefügt, worauf nochmals eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 200 ml Nitromethan gelöst und Chlorwasserstoff wurde nochmals während 45 Minuten in die Lösung geleitet. Anschließend wurde 1 Stunde Chlor eingeleitet, wenn,die Stickstoffentwicklung beendet war. Das restliche Chlor wurde durch Einleiten von Stickstoff entfernt, die Suspension wurde filtriert und das Piltrat wurde eingedampft, wobei sich 10,2 g des rohen Säurechlorids ergaben. Durch Destillation erhielt man die Titelverbindung vom Kp. 47 - 47,5°/2,5 mmj \? _max< (CS₂) 1785 (COCl), cm"¹ (CH).

Herstellungsverfahren 22 5-Äthoxycarbonyl-3-^o0-naphthyl-l,2,4-oxadiazol

149,5 g σΟ-Naphthylcarbonamidoxim wurden in 510 ml trockenem Äthylacetat und 153 ml Propylenoxid suspendiert. Eine Lösung von 97 ml Äthyloxalylchlorid in lOO ml trockenem Äthylacetat wurde zu der gerührten Lösung während 1 Stunde bei 0-5° gefügt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden unter. Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit 2n-Natriumcarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 237,9 g eines braunen Öls, das heftig mit I3I ml Methanol-Wasser (7 : vol/vol) gerührt wurde und getrocknet wurde, worauf sich 193,1 g (89,7 %) des Esters vom Pp. 72 - 73° ergaben.

Herstellungsverfahren 2^5 ^-Äthoxyca.rbonyl-3-p-methoxystyryl-l,2,4-oxadiazol

1*25 g p-Methoxy-zimtsäureamidoxim wurden in 20 ml trockenem Äthylacetat gerührt und 0,9 ml Propylenoxid wurden zugesetzt. Eine Lösung von 0,84 ml Äthyloxalylchlorid in 5 ml Äthylacetat wurde während 30 Minuten unter Rühren bei 0-5° tropfenweise

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zugesetzt. Die Suspension konnte sich auf 18° erwärmen und wurde 90 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt, mit 2n-Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Durch Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Methanol erhielt man S (86 %) des Oxadiazols vom Fp. 115 - 116°; λ ._mev (ÄtOH)

225,5* 200 (infl,), und 308,5 nm ( ι 14 500, 2β 000 und 26-600), V _max< (CHBr₅) 820 (C₆H₂J), 970 (trans-CH=CH), 1752 (C=O), cm"¹.

Herstellungsverfahren 24 .

trans-5-Äthoxycarbonyl-3-(5-nitrofur-2-ylvinyl)-l,2^4-oxadiazol

2,0 g trans~5-Nitrofur-2-ylacrylamidoxim wurden in 40 ml Chloroform (frei von Äthanol), das 1,6 ml Pyridin enthielt, suspendiert, 2,5 ml Äthoxalylchlorid wurden tropfenweise zugesetzt und die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 100 ml V/asser gegossen und mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der getrocknete (MgSOjj) Extrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 90 ml Methanol kristallisiert, wobei sich 2,3 g (80 %) der Titelverbindung vom Fp. I58 - 139°· ergaben; V _mcsv (CHBr-,) 1755 (CO₀At), I508 und I550 (NO₂), 959 cm"*¹ (trans CH=CH).

Herstellungsverfahren 25

^-Benzy1-5-äthoxycarbony1-1 _f 2,4-oxadiazol

1,75 ml Ä'thoxalylchlorid in 10 ml trockenem Ä'thylacetat wurden während 10 Minuten bei 0 - 5° zu einer gerührten Lösung von 1j5 g Phenylacetamidoxim in 10 ml Äthylacetat gefügt. Nach 90-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt.' Die Lösung wurde mit 2n-Natriumcarbonat und V/asser gewaschen, getrocknet urti eingedampft, wobei sich ein gelbes öl ergab, das an 100 g Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (3 : 1) ergaben sich 2,25 g des Oxadiazols, welches anschließend destilliert.wurde; Kp I70 - 180° bei 1,3 mm; V __v (CHBr-,) 1750 cm"¹ . max. j

(Ester).

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Beispiel 1 5"Diäthylcarbamoyl~^"oL-naphthyl-l,2,4-oxadiazol

30,9 g 5-Äthoxycarbonyl-3-°^-napthyl-i₄2,4-oxadiazol wurden unter Rückfluß in einem Überschuß von 35,6 g Diäthylamin während.1,5 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich ein Peststoff ergab, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei man 29,3 g der Titelverbindung vom Fp. 101,5 - 102,5° erhielt; λ _mav (XtOH) 302 nm ( e 9 700), V_max# (CHBr₃) 1662 cm"^x (CONR₂).

Beispiel 2

trans-S-pimethylcarbamoyl^-P-methylthiostyryl-l,2,4-oxadiazol

600 mg trans-S-Äthoxycarbonyl^-p-methylthiostyry1-1,2,4-oxadiazol wurden in einer äthanolischen Lösung von 10 ml Dimethyl*- amin während 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand aus 8 ml Methanol,kristallisiert, wobei sich 544 mg der Titelverbindung vom Pp. 119 - 120° ergaben; Λ (ÄtOH) 238, 3I5

(infl.), 327 nm ( £I5 800; 26 000, 30 950) ο ^ (CHBr,) 1668

λ max· j

(-CONMe₂) und 978 cm (trans CH=CH). Beispiel 3

trans-5-Diäthylcarbamoyl-3-p-methylthiostyryl-l,2,4-oxadiazol

13j3 g trans-5-Äthoxycarbonyl-3-P-methylthiostyryl-l,2,4-oxadiazol wurden unter Rückfluß mit einer Mischung von 80 ml Diäthylamin und 20 ml Methanol während 1 Stunde erwärmt. Die ge kühlte Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei sich 11,5 g des Titelamids vom Fp. 78 - 79° ergaben; \ _m_ (ÄtOH) 237, 311

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(infl.), 326 nm (£. 16 100; 23 000; 32 000) V _mQY (CHBr,) I663 (CONÄto) und 972 em (trans CH=CH).

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Beispiel 4

5 -Dimethy lc ar batnoy 1 -3- ώ* -naphthy 1 -1,2 _f 4 -oxadi azo I

6l8 mg 5-Ä'thoxycarbonyl-3-<*—naphthy1-1,2,4-oxadiazol wurden in einer äthanolischen Lösung von Dimethylamin (lO ml, 33 % vol/vol) gelöst. Nach 1 Stunde wurde die Lösung eingedampft, wobei ein Rückstand hinterblieb., der aus 3*5. ml Methanol unter Bildung von 424 mg der Titelverbindung vom Fp. 109 - HO⁰ umkristallisiert wurde; λ. „ ' (KtOH) 302,5 nm (i 9 400) V „'

λ max. max.

₅) Ι6βθ cm (CONMe₂).

Beispiel 5

^-Adamant-1-ylc arbamoy1-1,2,4-oxadiazol r

350 mg 3-Azidocarbonyl-l,2,4-oxydiazol \vurden zu einer Lösung von 378 mg 1-Aminoadamantan in 15 ml Chloroform gefügt und die Mischung wurde 24 Stunden gerührt. Die Chloroform-Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Methanol unter Bildung von 167 mg der Titelverbindung vom Pp. 141 - 142° umkristallisiert; λ _mo,_r (A'tOH) 230 nm
(CONH).

max. 230 nm ( £ 3 910), V_mQV (Nujol) 3392 (-NH-) I692 und 1515 cm"¹

Weitere Beispiele, die" in Tabelle 2 aufgeführt sind, wurden nach den folgenden allgemeinen Methoden hergestellt:

Methode A

Das geeignete 3- oder 5-Alkoxycarbonyl-l,2,4-oxadiazol wurde mit einem Überschuß des primären oder sekundären Amins (1-10 Äquivalente) bei einer geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt behandelt. Überschüssiges Amin wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt wurde umkristallisiert.

Methode B

Diese Methode entspricht der Methode A, wobei Jedoch ein Lösungs-

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.■nittel wie Äthanol oder Methanol als Verdünnungsmittel verwendet wurde.

Methode C

Das geeignete J5- oder 5-Azidocarbonyl—1,2,4-oxadiazol wurde mit dem primären oder sekundären Amin (1-2 Äquivalente) bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Chloroform) behandelt und das Produkt wurde durch Eindampfen und Umkristallisieren isoliert.

Methode D

Diese Methode entspricht der Methode'C, wobei Jedoch das ~5~ oder 5-Chlorcarbonyl-l,2,4-oxadiazol zur Acylierung des Amins verwendet wurde.

Die Beispiele 6 - 40 beziehen sich auf die Formel

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/^- COR² Die Beispiele 40 - 51 beziehen sich auf die Formel

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Beispiel 52

5-Diäthylcarbamoyl-3-trans-p-methylsulfinylstyryl-1,2,4-

— —^

oxadiazol

1 ml Peressigsäure (etwa 40 fo-lge Mischung) wurde mit 5 ml Methylenchlorid extrahiert und ein Teil von 3,5 ml dieses Extrakts wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 1,00 g S-Diäthylcarbamoyl-^-trans-p-methylthiostyryl-l^^- oxadiazol in 50 ml Methylenchlorid während 70 Minuten gefügt. Die Lösung wurde mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit 20 ml Wasser geschüttelt und getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermidertem-Druck erhielt man einen fast weißen Peststoff, der mit 50 ml Petroläther (Kp 40 - 60°) gerührt wurde, abfiltriert und im Vakuum.getrocknet wurde, wobei sich 1,00 g der Titelverbindung vom Pp. 101,5 - 102° ergaben; λ _mov (ÄtOH) 288,5 nm (f 32 000),

(CHBr-.) 1650 (CONAt₀) und 970 cm (trans CH=CH), die X ^/ t—

(CDCL₅) Werte umfassen 2,19, 2,82 (Quartett J 16,5 Hz, trans CH=CH) und 7.25 (SOMe).

Beispiel 53

ß-Diäth?/ Ic arbamoyl-^-trans-p-me thy lsulf ony !styryl-1,2,4-oxadiazol

3 ml Peressigsäure (etwa 40 #-lge Mischung) wurden mit 15 ml Methylenchlorid extrahiert und ein Teil von 9,0 ml dieses Extrakts wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 0,961 g 5-Diäthylcarbamoyl-3-trans-p-methylthiostyryl 1,2,4-oxadiazol in 50 ml Methylenchlorid während 100 Minuten gefügt. Die Lösung wurde mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit 20 ml Wasser geschüttelt und getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 1,01 g der Titelverbindung vom Fp. 123 - 124°; λ _max# (ÄtOH) 284,5 nm ( 634 900),

(CHBr₃) I65O (CONAt₂) und 952 cm"¹ (trans CH=CH),

Werte umfassen 2,17, 2,77 (Quartett J 16,5 Hz, trans CH=CH) und 6,90 (SO₂Me).

2 0 9 8 U 9 / Π 8 9

Beispiel 54 ^-Dimethylcarbampyl-3"P"^me^hy^-^suli'^j-ⁿyl^s^y^ryl"^J²J^

700 mg 5-Dimethylcarbamoyl-3-p-*methylthiostyryl-l_i2,4-oxadiazol wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. 2,8 ml einer Lösung von etwa 4o ^-iger Peressigsäure in Methylenchlorid (6,7$ gew/VoI) wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt;.die Reaktion wurde durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der feste Rückstand mit Leichtpetroläther (Kp 40 - 6o°) gerührt, wobei 670 mg (90,7 fo) des Sulfoxids vom Fp.' I36 - 137° hinterblieben. Eine aus Toluol umkrista-llisierte Probe hatte einen Fp. von I37 - I38^oj X_max (ÄtOH) 226, 288,5 und 305 nm ( L I3 900, 33 200- und 21 500) V _mQV (CHBr,) 317 (C₆H₂,), 972 (trans-

CH=CH), 1043 (S-* 0), 1660 cm"¹ (CON <Z. ).

Beispiel 55 5-Diäthylcarbamoyl-3~p-^Q^hoxystyryl-l,2,4-oxadiazol·

1>25 g 5-Äthoxycarbonyl-3-p-me'thoxystyryl-l,2,4-oxadiazol wurden in 5 ml trockenem Methanol suspendiert und 7*25 ml Diäthylamin wurden zugesetzt. Yienn die Auflösung eingetreten war, wurde die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und mit Aktivkohle behandelt. Durch Eindampfen des Filtrats hinterblieb ein öl, das aus wässrigem Methanol unter Bildung von 1,199 g (87,4 %) des Amids vom Fp. . 69 - 70° umkristallisiert wurde; λ ' (ÄtOH) 225,5.300 (infl.) und 308 nm, ( {. 15 400, 24 400 und 25 000), V _ (CHBr-,) 820

max. s

, 970 (trans-CH=CH), I65O (CO.N <L ).

Beispiel 5.6

trans-5-Diäthylca.rbamoy 1-3-(^-ni.trofur-2-y !vinyl)-1,2,4·^· oxadiazol

332 mg trans-5-Kthoxycarbonyl-3-(5-nitrofur-2-ylvinyI)-I,2,4-

209849/1189

oxadiazol wurden 30 Minuten unter Rückfluß mit 5 ml Diäthylamin erwärmt, wobei sich eine tiefrote Lösung ergab. Durch Eindampfen erhielt man einen roten Feststoff; beim Umkristallisieren aus 3 ml Methanol ergaben sich 208 mg (57 %) trans-5-Diäthy1-carbamoyl-3-(5-nitrofur-2-ylvinyl)-l,2,4-oxadiazol vom Fp. 118 119°; λ_ (ÄtOH) 240 und 3^9 nm (t 18 βΟΟ und 19 900),

max. ι

V_mQV (CHBr,) 1665 (CONÄto), 1510, 1352 (NO₀) und 960 cm (trans CH=CH).

Beispiel 57 Tablette

3-e<i-Napthyl-5-diäthylcarbamoyl-l,2,4-oxadiazol

Lactose

Akaziengummi

Magnesiumstearat

Der aktive Bestandteil wurde in ausreichend Wasser zur Bildung einer Granulationsflüssigkeit aufgenommen und der pH-Wert mit Zitronensäure auf etwa 5,0 eingestellt. Der Akaziengummi wurde in der gleichen Lösung aufgelöst und diese Lösung wurde zur Granulation der Lactose verwendet. Die Körner wurden durch ein 20 mesh (B.S.)-Sieb (lichte Maschenweite = ca.0,8 mm) geführt, getrocknet und mit dem Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und gepreßt.

Beispiel 58 Tablette

Die Tabletten wurden wie in Beispiel 5I beschrieben hergestellt, wobei die halbe Menge der Exzipienten verwendet wurde und pro Tablette 250 mg 3-p-Methylthiostyryl-5-diäthylcarbamoyl-l,2,4-oxadiazol als aktiver Bestandteil verwendet wurden.

500	mg
βο	mg
30	mg
10	mg

209849/ 1 1 89

Beispiel 59 ■

Harte Gelatinekapseln

3-i<r.Na0tftyl-5-diäthylcarbamoyl-l,2,4-

oxadiazol 250 mg

Lactose 4? mg.

Magnesiumstear.at 5 mg.

Der aktive Bestandteil und die Lactose wurden homogen miteinander vermischt. Das Magnesiumstearat wurde ebenfalls eingemischt, um gute Plußeigenschaften zu verleihen, und das Pulver wurde in harte Gelatinekapseln verteilt,.so daß jede Kapsel 250 mg des aktiven Bestandteils enthielt.

Beispiel 60 Augentropfen (ölig)

oxadiazol . 0,1 % gew/vol

Rizinusöl . ad 100 %

Der aktive Bestandteil wurde durch Aufteilung auf eine Partikelgröße von weniger als 10 μ fein zerkleinert. Das Rizinusöl wurde.durch Erwärmen in einem Heißluftofen auf l6o°C sterilisiert. Der aktive Bestandteil wurde sterilisiert und in dem sterilen Rizinusöl unter Bildung einer homogenen Mischung dispergiert.

Beispiel 61 Augentropfen (wässrig)

S-Diäthylcarbamoyl-jJ-biphenylyl-

1,2,4-oxadiazol 0,1 %

Natriumchlorid 0,9 %

Phenyläthanol 0,4 %

Benzalkonium-chlorid 0,002 %

■ Wasser (zur Injektion) ad 100 %

209849/ 1189'

11Δ k j

Me thy !.cellulose ausreichende Menge, um

dem Endprodukt eine Viskosität von nicht weniger als 3> 000 Centistokes zu verleihen.

Die Methy!cellulose, das Natriumchlorid, Phenyläthanol und das Benzalkoniumchlorid wurden in dem Wasser gelöst und durch Erwärmen in einem verschlossenen Behälter in einem Autoklaven sterilisiert. Der sterile mikrofeine (Teilchengröße < 10 μ) aktive Bestandteil wurde anschließend in dem sterilen Vehiculum suspendiert»

Beispiel 62 Augensalbe

3-oC -Naphthyl-S-diäthylcarbamoyl-

1,2,4-oxadiazol 0,1 fo

Neomycinsulfat 0,5 %

flüssiges Paraffin 20,0 %

weiches Paraffin ad 100,0 f>.

Die Paraffine wurden vermischt, geschmolzen und filtriert und wurden anschließend durch Erwärmen auf 16o°C in einem Heißluftofen sterilisiert. Der sterile mikrofeine (Korngröße 4.10 μ) aktive Bestandteil und das Neomycinsulfat wurden anschließend suspendiert und in dem Paraffin homogen dispergiert.

Beispiel 6j> Nasenspray

oxadiazol 0,1 $

Methylcellulose 0,5 %

Glycerin 30,0 fo

Natriumchlorid 0,5 %

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Nipa 82I2I ' 0,05 % destilliertes Wasser ad 100,0 #·

Das Nipa-82I2I, das eine Mischung der Methyl-,Äthyl-, Propyl- und Butylester von p-Hydroxybenzoesäure ist, wurde in heißem Wasser gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Methylcellulose, das Glycerin und das Natriumchlorid wurden anschließend darin gelöst. Die Lösung wurde durch Filtration geklärt und der mikrofeine aktive Bestandteil (Korngröße < 10 μ) darin suspendiert.

Beispiel 64

Tabletten

5-Diäthylcarbamoyl-3-trans-p-methyl-

sulfinylstyryl-l,2,4-oxadiazol 250 mg

Polyäthylenglycol 6000 7,5 mg

Magnesiums te ar at -2,5 mg.

Der aktive Bestandteil wird zu einem Pulver mit einer Teilchengröße zwischen 1 und 10 Mikron vermählen. Er wird dann mit Hilfe einer Chloroform-Lösung des Polyäthylenglykols granuliert, wobei ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (British Standardsieb Nr. 12 mesh) durchlaufen wird, und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite von 1,0 mm (No. 16 mesh British Standard) geführt. Das Granulat wird anschließend mit dem Magnesiumstearat vermischt, das als Gleitmittel dient, und in 8 mm Formen gepresst, die vorzugsweise eine Bruchlinie besitzen. Jede Tablette wiegt 260 mg. Diese Tabletten können gegebenenfalls in üblicher Weise mit einem Film beschichtet werden.

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Claims

Patentansprüche

Iy5 ·1,2,4-Oxadiazol-Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R die Bedeutung von R hat und R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatischen Aryl- oder heterocyclische Gruppe darstellt; oder eine Carbamoyl-

IP Ip

gruppe der Formel -CONR R bedeutet, worin R und R , die gleicn oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder aiiphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder Arylgruppen darstellen oder zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden; und R die Bedeutung von R hat, wobei R wie vorstehend definiert ist, oder eine Carbamoylgruppe

der Formel -CONR-⁵R⁴ darstellt, worin R-⁵ und R die vorstehend

1 2
definierten Bedeutungen von R und R besitzen, wobei zumindest eine der Gruppen R und R eine N-substituierte Carbamoylgruppe darstellt.

2.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine mono- oder bicyclische Arylgruppe oder eine Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylgruppe ist, wobei die Arylreste dieser Gruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind durch eine oder mehrere C, g Alkyl-, C, g Alkoxy-, C^_g Alkylthio-, C_1-^ Alkylsulfinyl-, C₁^ Alkylsulfonyl-, Amino-, Acylamino-, Cyano-, Thiocyanato- oder Nitrogruppen oder Halogenatome; oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe darstellt; oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt..

209849/ 1189

- 57 -

5.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine ToIy 1-, d-Naphthyl-, Biphenylyl-, ρ-Me th oxy phenyl-., ■ p-Chlorphenyl-, p-Methylsulfiny!styryl- oder p-Methylthiostyrylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist.

4.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Phenyläthinyl-, Styryl-, Naphthyl-, Puryl-, Thienyl-, Pyridyl-, Methyl-, A'thyl-, Allyl-, A'thinyl- oder Propargylgruppe ist.

5·) Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

1 2 "5 4 dadurch gekennzeichnet, daß R , R-, Ir oder R ^i_ß Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, monocyclische oder käfigförmige Cycloalkyl-, monocyclische Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylgruppen

12 "5 4

sind oder daß R und R oder "Rr und R zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit 5-10 Ringgliedern darstellen.

6.) Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

1 2 dadurch gekennzeichnet, daß sowohl R als auch R oder sowohl

Ti 4

R·^ als auch R beide jeweils Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppen sind oder zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick-

1 2 "5 " stoffatom eine Piperidinogruppe darstellen oder daß R , R , R^

4
oder R eine Adamantylgruppe ist.

7.) Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß R , R , Vr oder R eine Methyl-, Ä'thyl-, Propyl-, η-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxyäthyl-, Allyl-, Propargyl-,

1 Phenyl-, Benzyl- oder Cyclohexylgruppe ist oder daß R und R oder R-^ und R zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperazin-l-yl-, 4-(C| *)-Alkylpiperazin-l-yl- oder 3-Azabicyclo-(j5j2,2)-nonan-j5-yl-gruppe sind.

8.) ^-Adamantylcarbamoyl-l^^-oxadiazol.

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10.) 5-Diäthylearbamoyl-;5-\P-niethoxypheny1-1,2,4-oxadiazol

11.) S-p-Chlorphenyl-jJ-dimethylearbamoyl-l,2,4-oxadiazol. 12.) 5-«· -Naphthyl-^-dimethylcarbamoy1-1,2,4-oxadiazol.

oxadiazol.

14.) 5~Piperidinocarbonyl-3-p-methoxyphenyl-l,2,4-oxadiazol.

15.) 5~Piperidinocarbonyl-;3-o^-naphthyl-l,2,4-oxadiazol.

16.) S-Mmethylcarbamoyl-J-p-methoxypheny1-1,2,4-oxadiazol.

17.) S-Dimethylcarbamoyl-^-^-naphthyl-l,2,4-oxadiazol.

18.) 5-Di~n-propylcarbamoy1-3- Ot-naphthy1-1,2,4-oxadiazol.

19·) S-p-Tolyl-J-dimethylcarbamoyl-l^^-oxadiazol.

20.) 5-Diäthylcarbamoyl-3-trans-p-methylthiostyr3/l-l_ί2,4-oxadiazol.

21.) 5-Biphenylyl-5-diäthylcarbamoyl-l,2,4-oxadiazol.

22.) 5-Diäthylcarbamoyl-3-trans-p-methylsulfinylstyr3?l--1,2,4-oxadiazol.

23.) 5-Diäthylcarbamoyl-3-(5-nitrofur-2-ylvinyI)-I,2,4-oxadiazol.

24.) Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Träger oder Exzipienten,

25.) Zusammensetzung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer geeigneten Form zur oralen, topischen oder rektalen Verabreichung vorliegt.

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26.) Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 oder 25* dadurch gekennzeichnet, daß der Exzipient oder Träger ein Peststoff ist und die Zusammensetzung auch ein Bindemittel, schmiermittel, Stabilisator, Überzug, ein Aromamittel oder einen Farbstoff enthält oder daß der Exzipient oder Träger eine Flüssigkeit ist und die Zusammensetzung auch ein suspendierendes, emulgierendes, stabilisierendes, konservierendes, süßendes, aromagebendes, färbendes, dispergierendes, löslichmachendes oder pufferndes Mittel enthält.

27.) Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 - 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosis-Einheitsform vorliegt·

28.) Zusammensetzung nach Anspruch 27* dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosis-Einheitsform 0,05 bis 4 g der Verbindung enthält.

29.) Zusammensetzung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosis-Einheitsform 2 bis 500 mg der Verbindung enthält.

30.) " Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁸

Ii

Q Q

(worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, die

1 2 Bedeutung von R oder von einer Gruppe der Formel -CONR R oder

-CONR^R besitzen, worin R, R , R², R? und R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, oder eine Carbonsäuregruppe oder ein reaktives Derivat davon darstellen, wobei zumindest eine

8 Q
der Gruppen R und R^ eine Carbonsäuregruppe oder ein reaktives Derivat davon sind) umgesetzt wird mit einer Stickstoffbase

209849/-1189

der Formel R¹R²NH oder R-⁵R⁴NH (worin R¹, R², V? und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind) oder, falls eine Carbonsäure der Formel II verwendet wird, mit einem Isocyanat der Formel R NCO oder R NCO umgesetzt wird.

31·) Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktives Derivat ein Ester, ein Säurehalogenid oder ein Azid verwendet wird.

32.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch definierten Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst ein entsprechend substituiertes Amidoxim mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird und anschließend das erhaltene O-Acyloxyamidoxim cyclisiert wird.

33.) Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amidoxim der allgemeinen Formel

R¹⁰

NH₂·

III

HO

(worin R die Bedeutung eines Restes R wie in Anspruch 1 definiert oder einer veresterten Carbonsäuregruppe besitzt) mit einem Oxalsäurederivat der Formel HaICOX umgesetzt wird, worin Hai ein Halogenatom darstellt und X eine Gruppe R oder eine Gruppe -CONR-Tl (wie in Anspruch 1 definiert) oder eine veresterte Carbonsäuregruppe darstellt, wobei

a) eine Verbindung nach Anspruch 1 erhalten wird, worin R die

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Bedeutung von R besitzt und R' eine Gruppe -CONR-TT darstellt

b) eine Verbindung der Formel II nach Anspruch 30 erhalten wird,

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worin. R die Bedeutung von R oder von einer veresterten Carbon-

Q
säuregruppe besitzt und R-⁷ eine veresterte Carbonsauregruppe ■ darstellt, oder

o) eine Verbindung der Formel Il nach Anspruch 30 erhalten ·

wird, worin R eine veresterte Carbonsauregruppe darstellt und Br eine Gruppe R wie in Anspruch 1 definiert bedeutet.

34.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxadiazolin der allgemeinen Formel

worin R die Bedeutung von R, definiert In Anspruch 1, besitzt oder eine Gruppe -CONR R darstellt und r" eine Gruppe -CONR-³R darstellt oder die Bedeutung von R besitzt, wobei R, R , R , R^

und R die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, oxidiert.

yo ·) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

IV

(worin X wie in Anspruch 33 definiert ist und R die Bedeutung von R besitzt oder eine veresterte Carbonsauregruppe oder eine

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Gruppe -CONR R" darstellt und zumindest einer der Reste X und R eine veresterte Carbonsauregruppe bedeutet) mit einem Amin

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der Formel HNR-⁵R⁴, worin R¹, R2, R^ und R⁴ wie in Anspruch l definiert sind, umsetzt.

56.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III nach Anspruch 5>> worin jedoch R die Bedeutung von R nach Anspruch 1 oder einer veresterten Carbon»

12 säuregruppe oder einer Gruppe -CONR R besitzt, mit einem GIyoxylsäurederivät der Formel HCOX umsetzt, worin X die in Anspruch 35 angegebene Bedeutung besitzt.

57.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 (worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine

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Gruppe -CONR R darstellt) oder einer Verbindung der Formel II

(nach Anspruch 50, worin r" ein Wasserstoffatom und R eine veresterte Carbonsäuregruppe bedeuten), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III (nach Anspruch 55, worin

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jedoch R eine veresterte Carbonsäuregruppe oder eine Gruppe -CONR R bedeutet) mit einem ortho-Formiat in Anwesenheit einer Lextfis-Säure oder mit Formylfluorid umsetzt.

58.) Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dialkylacetal von Dimethylformamid oder Dirnethylformamid/Phosphoroxychlorid anstelle eines Orthoformiats oder Formylfluorids verwendet wird.

59.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine Aryl- oder araliphatische Gruppe darstellt, die durch eine Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Alkylthio-Verbindung oxidiert.

40.) Oxadiazolin der allgemeinen Formel V nach Anspruch

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