DE2137523A1 - Oxadiazolderivate - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsieir* Gen. - Dr. E. Dr. R. Kosrvlgsbörgor - Dipl.-Fhys. R. MoL-S^-äuer - Dr. F. Zurnsi&iir» jun,

PATENTANWÄLTE

TELtrO.M. SAMMtTL-NR. 225341

TCLEX 52Σ.Ί79

TCLEGRAMMr- ZUMPAT

FT, .T-SCHFaCKKONTO: MLINCHEIN 9II39

BAtVKKCM TO:
BANKHAUt. H AUF I IÄUSER

8 f/ÜNCHEN S.

Bf «ÄIJHAUESTV.AS&E Λ /III

Case 12272/70
Amoebicide 1

IkLXO LABOiUTORIES LIIuITED, Greenford, Middlesex / England

Oxad ias ο ld ei\i va t e

Die ■ Erfindung betrifft Oxadiazolclerivate, die unter andere;n wertvolle Aktivitäten gegenüber Parasiten (inbesondere Entamoeba histolytica), Fungi und anderen Mikroben und ebenfalls gegenüber verschiedenen Viren besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen· der Formel

XlT R-CY

worm

1 2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, je viasserstoff, eine niedrige (C.-Op.) Alkylgruppe oder

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BAD OFUGINAL

ein Halogenatom bedeuten oder Kusarmaen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden,

R eine substituier fco Phenyl^ruofje bedeutet,

X-und Y beide wasser..; toff bedeuten oder zusai'-r.i-i;; eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden und

R eine substituierte oder nicht-substituiertc Aryl-, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylfrupps, eine priiaü-ro, sekundäre oder tertiäre Amino-, Acylamino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Hydra;?ino~ gruppe oder ein Halosenatom bedeutet.

Verschiedene Verbindungen der Formel I sind ebenfalls wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen der Formel I.

1 2

In der obigen Formel bedeuten R und R" vorzugsweise »/ass-^rstoff. Beispiele für andere Bedeutungen für R und/oder R" sind Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, Chlor, Brom, Jod oder Fluor.

■3

R kann beispielsweise eine Phenylgruppe sein, die durch

ein oder mehrere Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), ^ Azido-, Cyano-, Alkyl- (beispielsweise Methyl, ^thyl, Propyl, Isopropyl), Hydroxy-, Alkoxy- (beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy), irifluoraethy-, Mercapto-, Sulfamoyl-j Alkylsulfamoyl-, SuIfo-, ITitro-, Amino- oder Thiocyanato-Gruppen oder durch eine Gruppe der Formel -SO R^ substituiert sein kann (worin χ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R^ eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe, darstellen), wobei einer der Substituenten vorzugsweise in der 4-Stellung steht.

1 2

Verbindungen, worin R und R zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden (d.h. worin die entstehende Bin-

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chm;$ ;;v;iij'jhen benachbarten Kohlenstoffatomen eine JJreifachbiiiuUii, anstelle einer Zv/e !fachbildung ist) sind ebenfalls eine bevorzugte KJ as se von erfiijdun^u.y^-ai'en Verbindungen. Solche Verbindungen besitzen die Forr.;el

χ IT— C—C---3C-U^

RCY JT

In Verbindungen der Foriiol I oben ist R vorzugsweise eine Arylgrwppe wie eine Phenyl - oder Rapkthyl.'jruppe oder eine Alkyl--, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die eine lange Kette enthalten kann und bis zu beispielsweise 10, 15 oder 20 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder die eine kurze Kette sein kann, die beispielsweise bis zu b Kohlenstoffatome enthält. Jede der zuvor erwähnten Gruppen kann substituiert sein, beispielsweise durch mindestens einen Aeyloxy-, Halogen-, Hydroxy- oder primären, sekundären oder tertiären Arninosubstituenten, wenn R eine Carbalkoxygruppe bedeutet, kann dies eine Gruppe mit langer Kette sein, beispielsweise kann sie bis zu 10, 15 oder 20 Kohlenstoffatome enthalten, oder es kann eine Gruppe mit einer kurzen Kette sein, die bis zu 6 Kohlenstoff atome enthalten kann., Beispiele von besonderen Substituenten R schließen beispielsweise die folgenden Substituenten sein Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Vinyl, Allyl, Äthinyl, Fluor, Chlor, Brom, Chlormethyl, Trifluormethyl, i'richlormethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, Acetoxymethyl, Phenyl, o-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, o-Bromphenyl, o-Tolyl, p-Tolyl, o-Hydroxyphenyl, p-Hydroxyphenyl, Hydroxy, Amino, Acetylamino, Methylamino, Dimethylamino, Äthylamino, Diäthylamino und Carboxyäthyl.

Verbindungen der Formel I, die basische Substituenten ent halten, können beispielsweise in Form der physiologisch an-

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nehmbaren. Säureadditionssalze vorliegen. Geeignete Säuren für die Bildung solcher Salze schließen beispielsweise ein Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure oder Fumarsäure. Ähnlich können Verbindungen der Formel I, die saure Substituenten enthalten, beispielsweise in Form von Salzen mit einer Base vorliegen. Beispiele von solchen Salzen schließen ein Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder Salze, die sich von Ammoniak oder einem Amin, beispielsweise Triethylamin, ableiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gute Y/irkung ' · gegen Entamoeba histolytica. Verschiedene Verbinctungen, beispielsweise solche, die eine reaktive Gruppe^ enthalten, (wie eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom) ',' die^J leicht in eine andere Gruppe überführbar ist, sind ' ·

ebenfalls wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer solcher Verbindungen.

Erfindungsgemäße Verbindungen mit besonders guter Aktivität gegen Entamoeba histolytica sind:

3-p-Methylsulfinylstyryl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol, 3-p-Methylsulfinylstyryl-5-äthyl-1,2,4-oxadiazol, 3-p-Methylthiostyryl-5-äthyl-1,2,4-oxadiazol, 3-p-Methylthiostyryl-5-methyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol, 5-Amino-3-p-methylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadiazol, 3-p-Methylthiostyryl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol, 3-p-Methylthiostyryl-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazol und 3-p-Methylsulfamylstyryl-5-trichlorraethyl-1,2,4-oxadiazol.

Die zuerst erwähnte Verbindung besitzt eine besonders hohe Aktivität.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ebenfalls Aktivität gegen verschiedene Viren, beispielsweise gegen Rhinovirus, Para influenza virus, Herpes virus und Adeno virus

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Erfindungsgemäße Verbindungen, die in dieser Hinsicht besonders von Interesse sind, schließen beispielsweise ein

5-Dimethylamino-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol, 5-Propyl-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol, 5-Isopropyl-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol, 5-Chlormethyl-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol, 3-p-Chlorstyryl-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazol, 3-p-MethyltMostyryl-5-trichlormethyl-i,2,4-oxadiazol, 3-p-Methylthiostyryl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol _f

-i,2,4-oxadiazol, !, Z, 4

Die zuerst genannten vier Verbindungen zeigen eine besonders hohe Aktivität.

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind wegen ihrer antimikrobiellen, beispielsweise antifugalen, antoprotozoonalen und und antibakteriellen Eigenschaften, beispielsweise gegen Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Candida albicans, Triehomonas vaginalis und Staphylococcus aureus,von Interesse. Die erfindungsgemäßen Verbinbindungen, die wegen ihrer antimikrobiellen Eigenschaften von besonderem Interesse sind, schließen beispielsweise ein 5-Äthyl-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol, 3-p-Methylthiostyryl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol und 5-0hlormethyl-3-p-methylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadiazol.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen für die Human- und Veterinärmedi zin,

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die als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im allgemeinen eine niedrige loxizität, bestimmt durch Toxizitätsuntersuchungen in der Maus.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können in bekannter-Weise für die Verwendung in der Medizin und gemäß der bestimmten Verwendung mit Hilfe geeigneter Träger3toffe oder Verdünnungsmittel, beispielsweise for die orale, topisehe, rektale, intravaginale oder parenteraler Verabreichung fojjmulierfc werden* Sie können in Form von FeststqfXen flüssigkeiten vorliegen und bekannte Verfahren mit

können für diesen Zweck verwendet werden. Zweckdienlichen Formen der Zusammensetzung sahließen beispielsweise ein Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, Kaugummi, Süßigkeiten, die Medikamente enthalten, Pulver, Granulate und flüssige Präparat!onen, beispielsweise Suspensionen oder Emulsionen für die orale Verabreichung, Hauttinkturen, Lotionen, Cremes, Salben, stäubende Puder, Verbände, die Medikamente enthalten, Augentropfen und -lotionen und Nasensprays für die topische Anwendung wie auch sterile wäßrige oder ölige Präparat-^ionen für die Injektion.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können andere therapeutisch wirksame Verbindungen, beispielsweise antiinflammatorische Mittel wie Steroide, beispielsweise ß-Methason-21-.phosphat, oder Antibiotika wie Tetracyclin enthalten.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer täglichen Dosis von 0,5 bis 100 mg/kg und vorzugsweise 1 bis 60 mg/kg verabreicht-. Im allgemeinen sind relativ niedrige Dosen von beispielsweise 1 bis 20 mg/kg am geeignetsten·

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Für viele Zwecke sind Dosiseinheitsformulierungen an der Medizin zweckdienlich, besonders in Form von Tabletten und lCai)seln. Jede solche Dosiseinheit enthält zweckdienlich von 2 mg bis 500 mg an aktivem Bestandteil, vorzugsweise 2 bis 250 mg.

Für die antivirale Verabreichung enthält jede Dosiseinheit vorzugsweise 0,05 bis 4 g an aktivem antiviralem Material, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 g. Das Material kann beispielsweise 1 bis 3 Mal pro Tag verabreicht werden, aber die gesamte tägliche Dosis sollte vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 7 g liegen.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können im allgemeinen durch Umsetzung eines Amidoxims der Formel

= CR²R³

Il

mit einem Acylierungsmittel, das sich von der Säure RCOOH ableitet, oder mit einem Aldehyd RGHO oder einer Verbindung, die einen solchen Aldehyd liefert, erhalten werden.

Bei der Umsetzung mit einem Acylierungsmittel erhält man im allgemeinen direkt eine Verbindung der Formel II, worin X und Y zusammen eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, wohingegen in dem entstehenden Produkt X und Y beide Wasserstoff bedeuten, wenn man einen Aldehyd (oder eine Verbindung, die einen Aldehyd liefert) verwendet. In vielen Fällen wird jedoch, ein O-Acylderivat einer Verbindung der Formel III als Zwischenprodukt gebildet, das sich nicht spontan eyclisiert. In solchen Fällen kann man die O-Acylverbindung, die als Zwischenprodukt anfällt, beispielsweise durch Erwärmen am Rückfluß, zweckdienlich in einem Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, cyclisieren.

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Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit einem Acylierungsmittel ist ähnlich wie die klassische Tiemann-Acylierungssynthese, und sie kann gemäß den Verfahren, die man bei diesen Acylierungen verwendet, durchgeführt werden.

So schließen beispielsweise geeignete Acylierungsmittel ein Alkyl-o-acylate, beispielsweise Triäthyl-o-acetat, Iripropyl-o-acetat usw., Alkyl- oder Alkenylester von Carbonsäuren, beispielsweise Äthylacetat, Carbonsäuren, Carbonsäureanhydride oder gemischte Anhydride, z.B. Essigsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Isobuttersäureanhydrid, oder Carbonsäurehalogenide, beispielsweise Acetylchlorid, Chloracetylchlorid, Trichloracetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid oder Äthoxalylchlorid.

Wenn das Acylierungsmittel ein Alkyl-o-acylat, ein Alkyl- oder Alkenylester einer Carbonsäure ist, so wird die Acylierung vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, beispielsweise einer Mineralsäure wie Schwefelsäure, oder einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortrifluorid, Zinn(lV)-. chlorid oder Aluminiumchlorid, durchgeführt. Wenn das Acylierungsmittel ein Carbonsäurehalogenid ist, so wird die Acylierung vorzugsweise in Anwesenheit eines Mittels durchgeführt, das Säure bindet, vorzugsweise einer tertiären organischen Base, beispielsweise Pyridin, Dirnethylanilin oder Irimethylamin. »Venn man bei der Acylierung ein Säureanhydrid verwendet, so ist im allgemeinen kein Katalysator erforderlich, obgleich in einigen Fällen die Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines tertiären Amins, vorteilhaft sein kann.

Die Acylierungsumsetzung kann in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, Toluol, Xylol oder Dioxan, durchgeführt werden, obgleich in vielen Fällen beispielsweise mit Alkyl-o-estern, das Acylierungsmittel als

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Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 60 und 200⁰C durchgeführt, obgleich Acylhalogenide vorzugsweise bei niedrigeren Temperaturen verwendet werden.

Die Herstellung von neuen Verbindungen, worin R eine Hydroxygruppe bedeutet, wird zweckdienlich durch Acylierung unter Verwendung eines Acylierungsmittels durchgeführt, mit dem man eine Acylgruppe einführt, die in die gewünschte Hydroxygruppe überführbar ist. Solche Acylierungsmittel schließen beispielsweise ein Halogenformiate wie Chlorformiate, insbesondere Alkylhalogenformiate (wie ein Äthylhalogenformiat) oder Phosgen. Bin bevorzugtes Acylierungsmittel für diesen Zweck ist Äthylchlorformiat.·

Die Acylierung einer Verbindung der Formel III unter Verwendung eines Alkylhalogenformiats wird zweckdienlich unter basischen Bedingungen geeigneterweise in Anwesenheit eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, durchgeführt.

Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R eine Hydroxygruppe bedeutet, können aus anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R eine andere Bedeutung als eine Hydroxygruppe hat, dargestellt werden, beispielsweise durch Hydrolyse einer hydrolysierbaren Gruppe R wie einer Trichlormethylgruppe, einer -^mino gruppe oder eines Chlor- oder Bromatoms. Die Hydrolyse kann beispielsweise durch bekannte Verfahren zweckdienlich unter Verwendung einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise eines Natriumhydroxyd, oder eines Kaliumhydroxyds, vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur durchgeführt werden,

Verbindungen der Formel I, worin R eine Hydroxygruppe bedeutet, sind geeignete Ausgangsmaterialien für die Herstellung von analogen Verbindungen, worin R ein Halogenatom be-

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deutet. Die Hydroxygruppe kann durcli ein Halogenatom ersetzt werden, "beispielsweise gemäß einem bekannten Verfahren, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels. Geeignete Halogenierungsmittel schließen "beispielsweise ein Phoaphoroxyhalogenide, wobei das "besondere Halogenid so gewählt wird, daß man das gewünschte Halogenatom einführt. Phosphoroxychlorid verwendet man "beispielsweise, wenn man ein Chloratom in 5-Steilung einführen will. Biese Umsetzung wird zweckdienlich in Anwesenheit eines Mittels, das Säure bindet, durchgeführt, beispielsweise eines teriären Amins, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethy!anilin.

Die Herstellung von neuen Verbindungen, worin R eine Amino-, Alkoxy- oder Alkylthiοgruppe bedeutet, wird zweckdienlich so durchgeführt, daß man eine andere Gruppe R, die für diesen Zweck geeignet ist, ersetzt, "beispielsweise eine Trichlormethylgruppe oder ein Halogenatom, oder vorteilhafterweise ein Chloratom. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem Lösungsmittel wie einem Äther, "beispielsweise Diäthyläther oder Dioxan, oder in einem anderen inerten organischen Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Alkohol, beispielsweise Methanol, durchgeführt v/erden.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine primäre Aminogruppe bedeutet, kann zweckdienlich durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R ein Halogenatom oder eine IrichJormethylgruppe bedeutet, mit Ammoniak, beispielsweise in Form von flüssigem Ammoniak, umsetzt,

Die Herstellung von neuen Verbindungen, worin R.eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, kann "beispielsweise erfolgen, indem man die entsprechende Verbindung, worin R ein Halogenatom oder eine Trichlormethylgruppe bedeutet, mit einem primären oder sekundären AmIn umsetzt. Wenn das

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primäre oder sekundäre Ainin unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, kann es gewünschtenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Einige Amine wie Methylamin sind bei Normaldruck und Zimmertemperatur üblicherweise keine Flüssigkeiten. In diesen Fällen kann man die Umsetzung beispielsweise unter Druck, der über Atmosphärendruck oder bei einer Temperatur, die unter Zimmertemperatur liegt, durchführen. Ein üblicherweise gasförmiges Amin kann ebenfalls in Form einer Lösung davon verwendet v/erden.

Verbindungen, worin R eine Alkoxy- oder Alkylthiοgruppe bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung, worin R ein Halogenatom oder eine Trichlormethylgruppe bedeutet, mit einem Alkohol oder einem "J-'hiol oder einem Alkalimetall-, beispielsweise dem Natrium- oder Kaliumderivat davon, hergestellt werden. Wenn die hergestellte Verbindung eine Verbindung ist, worin R eine Alkoxygruppe bedeutet, kann die Umsetzung zweckdienlich in Lösung in dem betreffenden Alkohol oder in dem Alkohol, aus dem dgts Alkalimetallderivat hergestellt wurde, durchgeführt v/erden, iienn eine Verbindung hergestellt wird, worin R eine Methoxygruppe bedeutet, ist das Lösungsmittel vorzugsweise Methanol.

Ein Mittel zum Säurebinden ist im allgemeinen erforderlich, wenn man einen Alkohol oder ein TMoI mit einer Verbindung der Formel I umsetzt, worin R ein Halogenatom oder eine Trichlormethylgruppe bedeutet, und dies kann beispielsweise eine tertiäre organische Base wie Triäthylamin oder Pyridin oder eine anorganische Base wie ein Alkalimetallhydroxyd, ein Alkalimetallcarbonat oder ein Alkalimetallbicarbonat sein.

Die Herstellung der neuen Verbindungen, worin E eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet, wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Mittels zum Binden der Säure durchgeführt.

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In den Fällen, worin R eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, kann man als Mittel zum Säurebinden einen Überschuß .an Ammoniak oder dem entsprechenden primären, oder sekundären AmIn verwenden. Das Mittel zum Säurebinden kann jedoch eine tertiäre organische Base, beispielsweise Triäthylamin oder Pyridin oder eine anorganische Base wie ein Alkalimetallhydroxyd oder ein Alkalimetallcarbonat oder ein Alkalimetallbicarbonat sein.

Verbindungen der Formel I, worin R eine Acyloxyalkylgruppe bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R eine Halogenalkylgruppe (beispielsweise eine Brom- oder vorzugsweise eine Chloralkylgruppe) bedeutet, mit einer Carbonsäure hergestellt werden, vorzugsweise in Anwesenheit eines Alkalimetall-, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalzes der Carbonsäure. Die Umsetzung wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das vorteilhafterweise im Überschuß, bezogen auf die Carbonsäure, verwendet wird, mit der die Halogenalkylverbindung der Formel I umgesetzt wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, kann beispielsweise durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel I durchgeführt werden, worin R eine Acyloxyalkylgruppe darstellt. Die Hydrolyse kann beispielsweise durch bekannte Verfahren unter Verwendung einer Lösung, vorzugsweise einer wäßrigen eines Alkalimetall-, beispielsweise Natriumoder Kaliumhydroxyds durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, worin R eine Acyloxyalkylgruppe bedeutet, können beispielsweise durch Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Hydroxyalkylgruppe dar-

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stellt, hergestellt werden. Die Umsetzung kann gemäß bekannten Verfahren erfolgen, beispielsweise kann man die Hydroxyalkylverbindung der Formel I mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einer Carbonsäure, oder einem aktivierten Derivat davon, beispielsweise einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid, durchführen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Acylaminogruppe bedeutet, kann beispielsweise durch Acylierung der entsprechenden Verbindung der Formel I erfolgen, worin R eine Aminogruppe darstellt. Die Acylierung kann durch bekannte Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Acylierungsiiiittel, beispielsweise einer Carbonsäure oder einem aktivierten Derivat davon, beispielsweise einem Carbonsäurehalogenid, -anhydrid oder -ester, erfolgen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit einem Aldehyd, beispielsweise Acetaldehyd oder Benzaldehyd, wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise v/asser, oder eines niedrigen Alkohols, Dioxan esw., vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C, durchgeführt. Anstelle eines Aldehyds kann man eine Verbindung, die Aldehyd, liefert, beispielsweise ein Acetal, verwenden,,

Verbindungen der Formel I, worin X und Y je Wasserstoff bedeuten, können in Verbindungen, worin X und Y zusammen eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, durch Oxydation beispielsweise unter Verwendung von Mangandioxyd, Kalium- oder Natriumpermanganat, Natriumnitrit, Eisen(lII)-chlorid, Pal1adium-auf-Tierkohle und Luft, Chloranilin oder verwandten Chinonen usw. überführt werden. Diese Umsetzung wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, dessen Art von dem verwendeten Oxydationsmittel abhängt. Geeignete

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-H-

Lösungsmittel schließen beispielsweise ein Methanol, Chloroform und A'thylacetat.

Die Temperatur, hei der die Oxydation durchgeführt wird, hängt ebenfalls von dem Oxydationsmittel ab, sie wird aber im allgemeinen zwischen 0 und 100⁰G liegen.

Es soll bemerkt werden, daß es bei bestimmten Verbindungen der Formel I, die in der Gruppe R bestimmte Substituenten enthalten, bevorzugt sein kann, eine Verbindung der Formel I ■herzustellen, die einen anderen Substituenten enthält, gemäß einem oben angegebenen Verfahren, und diese Substituenten anschließend in den gewünschten Substituenten zu überführen. So ist es beispielsweise zweckdienlich, wenn R eine Aminophenyl-, Azidophenyl-, Ihiocyanatophenyl-, Gyanophenyl- oder Halogenphenylgruppe bedeuten soll, zuerst eine Verbindung herzustellen, worin R eine· Hitrophenylgruppe darstellt. Die Mtrogruppe kann dann zu einer Aminogruppe reduziert werden und letztere kann gewünschtenfalls beispielsweise in eine Cyano-, Ihiocyanato- oder Azidogruppe oder in ein Halogenatom, beispielsweise durch Sandmeyer-Reaktion, überführt werden. Weiterhin können Verbindungen, die Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen in der Gruppe R enthalten, vorzugsweise aus den entsprechenden Alkylthioverbindungen durch Oxydation, beispielsweise durch Verwendung von Persäure, wie Peressigsäure, hergestellt v/erden, yiexxn. es gewünscht ist, eine Alkylsulfinylgruppe zu bilden, muß man im allgemeinen ein Äquivalent Oxydationsmittel verwenden.

Es soll bemerkt werden, daß Umsetzungen an den Substituenten in der Gruppe R , beispielsweise eine Oxydation bei Verbindungen der Oxadiazolinylreihen, die Oxydation des Oxadiazolin-Rings zu einem Oxadiazol-Ring mit sich bringen können.

Verbindungen der Formel I kommen in eis- und trans-Formen vor und beide sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

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Im allgemeinen wird das als Ausgangsmaterial verwendete Amidoxim trans-Konfiguration besitzen, und daher wird das entstehende Oxadiazol im allgemeinen als trans-Form isoliert werden, aus der die cis-Form durch Photoisoinerisation beispielsweise in Lösung in Äthanol erhalten wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

trans-5-Methyl-3-p-meth3rlsulf inylstyrol-1,2,4-oxadiazol

Wasserstoffperoxyd (ca. 29 Gew.-^ig, Gew./V, 0,30 ml) wurde in Portionen während 2,4 Stunden zu einer gerührten Lösung von trans-5-Methyl-3-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol (464 mg) in Eisessig (5 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) bei 5 bis 15 0 zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 16 Stunden aufbewahrt. Während 3 Stunden gab man weiteres Wasserstoffperoxyd (0,1 ml) hinzu. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und V/asser (1O ml) wurden zugefügt, wobei man die Titelverbindung erhielt (403 mg, 81$), Ep. 176 bis 177°C,A max (ItOH) 289 mn, (£ 31 600).

Analyse:	C12H12B	2o2s	2	4,9
Berechnet	: C 58,	Of0 H		4,8
Gefunden	: 57,	75
B e i s ρ	i e 1

11,6 nach der Sublimation.

trans-5-Methyl-3-p-methylthiostyryl-1,24-oxadiazol

p-Methylthiocinnamamidoxim (1,24 g) wurde in Essigsäureanhydrid (10 ml) während 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und v/asser (10 ml) wurde zugefügt. Der Feststoff

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wurde abfiltriert und unter Verwendung von Tierkohle aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt (0,43 g, 31$), Fp. 112 bis 11J⁰C, λ max (ÄtOH)'236, 320 nm ( £ 11 600, 28 400).

Analyse; Q₁₂H₁₉N₂OS

Berechneti C 62,0$ H 5,2$ N 12,1$
Gefunden : 62,0 5,1 12,1

Beispiel 3

trans-5-Äthyl-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine Mischung aus trans-p-Methylthiocinnamamidoxim (2,08 g, 10 mMol) und Propionsäureanhydrid (2,25 ml) wurde während 2 Stunden bei 100⁰C erwärmt und dann in wäßrige 2n Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegossen. Nach ca. 30 Minuten wurde die Mischung mit Chloroform (2 χ 20 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die filtrierte Lösung wurde eingedampft, wobei man ein Rohprodukt (2,32 g, 94$) in Form eines braunen, kristallinen Feststoffs erhielt. Die Chromatographische Reinigung an Siücagel (250 g) unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel lieferte trans-S-Äthyl^-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol (1,65 g, 67$) in Form schwachgelber Nadeln, Fp. 47 bis 48°C.

Analyse; C₁₅H₁₄N₂OS

Berechnet; C 63,4$ H 5,7$ N 11,4$ S 13,0$ Gefunden ; 64,5 5,9 11,7 13,0 an einer sublimierten Probe, Fp. 48⁰C

^max ^{236 und} 323 nm ( £ 11 720 und 27 590), ^ _{n v} 1650, 1590, 972 und 814 cm . Das PMR-Spektrum zeigte (i) Multipletts bei T 2,53 und Γ2,80 (ArH), (ii) Dublette bei T 2,38 und £3,04 (J = I6c/s) (trans-CH=CH), (iii) ein Quartett bei Γ?»⁰⁸ (CH₃-CH₂-), (iv) ein Singlett bei TT 7,51 (CH₅-S) und (v) ein Triplett bei T" 8,58 (CH₃-CH₂-).

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Beispiel 4
trans-5-A'thyl-3-p-methylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadiaaol

Wäßriges Wasserstoffperoxyd (0,15 ml, 27,9$ig, Gew./V., 0,12 mMol) wurde zu einer Lösung von 5-Äthyl-3-p-methyltMostyryl-1,2,4-oxadiazol (246 mg, 1 mMol) in Essigsäureanhydrid (1 ml) und Eisessig (1 ml) gegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde in 2n Natriumbicarbonatlösung (20 ml) unter Rühren gegossen. Nach 30 Minuten wurde der farblose Niederschlag abfiltriert, mit Wasser (2 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man trans-5-Äthyl-3-p-methylsulfinylstyryl~1,2,4-oxadiazol (198 mg, 76$), Fp. 97 bis 99°C, erhielt.

Analyse; C₁₅H₁₄N₂O₂S

Berechnet: C 59,5°/ H 5,4$ N 10,7$ S 12,2$ Gefunden : 5912 5,4 10,7 12,2 an einer sublimierten Probe, Pp. 99 bis 100⁰C).

^A _m_ 290 und 221 mn ( L 31 690 und 12 990), v> 1046 max j max

(SuIfoxyd), 974 und 818 cm"'. Das PMR-Spektrum zeigte (1) ein Multiplett bei ^2,30 (Ar-H), (ii) Dübletts bei T 2,23 und V 2,88 (J = 16 c/s) (trans-CH=CH), (iii) ein Quartett bei Γ"7,02 (OH₅-CH₂-), (iv) ein Singlett bei V7,22 (CH^-S-O), (v) ein Triplett bei "C 8,56 (CH-CH₀-).

Beispiel 5

trans-5-ÄtMyl-3-p-methylsulfonylstyryl-1,2,4-oxadiazol

Wäßriges Wasserstoffperoxyd (0,6 ml, 27,9$ig GeW₀/V, 5 mMol) wurde zu einer Lösung von 5~A'thyl-3-p-methylthiostyryl~1,2,4-oxadiazol (246 mg, 1 mMol) in Essigsäureanhydrid (2 ml) und Eisessig (2 ml) gegeben und die Mischung wurde bei 38⁰C während 15 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in wäßrige 2n Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegossen. Nach 30 Minuten wurde der farblose Niederschlag abfiltriert, mit Wasser

1Q988S/1S70

(5 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man trans— 5-Athyl-3-p-methylsulfonylstyryl-t,2,4-oxadiazol (237 mg, 85$), Fp. 127 bis 128⁰C, erhielt.

Analyse ι C₁₃H₁₄N₂O₃S

Berechnet: C 56,1$ H 5,0$ M 10,1$ S 11,5$ Gefunden : 56,2 4,9 9,6 11,5 an einer sublimierten Probe, Fp. 126 bis 128⁰C

"X _mQY 286 nm ( £ 34 500), V> (cs_p) 1330, 1160 (Sulfon) und 960 cm. Das PMR-Spektrum zeigte (i) Kultipletts bei

T2,03 und 2,33 (Ar-H), (ii) Dubletts bei V 2,27 und 2,85 (trans CH = CH), (iii) ein Singlett bei T 6,91 (GH₅-SO₂-), (iv) ein Quartett bei T 7,02 (CH₃-CH₂-), (v) ein Triplett bei Γ 8,53 (CH₃-)

Beispiel 6

trans-5-Methyl-3-p-methylthiostyryl-4, 5-dihydro-1,2,4-oxadiazol

Frischdestillierter Acetaldehyd (4,0 ml, 70 mMol) wurde zu einer Lösung von p-Methylthiocinnamamidoxim (2,08 g, 10 mMol) in Dioxan (20 ml) und Wasser (20 ml) gegeben und die Mischung wurde bei 90⁰C am Rückfluß während 3 Stunden gerührt, und bei 0 C über Nacht aufbewahrt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol (5 ml) gewaschen und dann getrocknet, wobei man trans-5-Methyl-3-p-methj^rlthiostyryl-4,5~dihydro-1,2,4-oxadiazol (1,80 g, 78$) in Form eines cremefarbenen kristallinen Feststoffs, Fp. 154 his 155⁰C, erhielt.

Analyse: C₁₂H₁.NpOS

Berechnet: C 61,5$ H 6,0$ N 11,9$ S 13,7$ Gefunden : 61,3 6,0 11,4 13,7

*> _Y 236 und 328 mn ( £. 13 140 und 16 700), v> 3300 uictA .. . max r

(NH), 960 und 805 cm . Das PMR-Spektrum (CDCl₃ + DMSO d ) zeige (i) Multipletts bei T*2,60 und 2,82 (Ar-H), (ii) Dubletts bei T2,95 und 3,44 (trans CH=CH), (iii) ein breites

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Singlett bei Γ 4,05 (ITH), (iv) ein Multiplett bei t*4,25 (CH₅-CH-), (v) ein Singlett bei T7,60 (CH₅-S-) und (vi) ein Multiplett bei T8,50 (CH₃-CH-).'

Beispiel 7
trans-^-p-Methylthiostyryl-S-trichlormethyl-i,2,4-oxadiazol

Frischdestilliertes Trichloracetylchlorid (21,2 g, 0,12 Mol) wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur zu einer gerührten Suspension von p-Methylthiocinnamamidoxim (10,4 g, 0,05 Mol) in Chloroform (150 ml) und trockenem Pyridin (10 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Chloroform wurde an Siücagel (400 g) chromatographiert. Das üluat wurde zur Trockene eingedampft und das Rohprodukt wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei man trans-^-p-Methylthiostyryl-S-trichlormethyl-1,2,4-öxadiazol (12,0 g, 71$) in Eorm schwach-goldener Nadeln, Pp. 111 bis 113°C, erhielt.

Analyse; C₁₂H₉Cl₅N₂OS

Berechnet: C 42,9$ H 2,7$ N 8,4$ S 9,6$ Cl 31, Gefunden : 43,0 2,8 8,5 9,6 31,3

240 und 331 nm ( £ 12 280 und 30 600), v> 970 und

max

max

max_ λ max

745 cm (Cl₅C). Das PMR-Spektrum zeigte (i) Multipletts bei

V 2,56 und 2,82 (Ar-H), (ii) Dubletts bei TT2,32 .und (J = 16 c/s) (trans-CH=CH)₉ und (iii) ein Singlett bei T 7,52 (CH₃-S-).

Beispiel 8
trans-3-p-Methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol-5-on

Eine Suspension von 3-p-Methylthiostyryl-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazol (5,0 g, 14,9 mMol) in Methanol (100 ml) wurde mit wäßriger 2n Natriumhydroxydlösung (1O ml) bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die klare Lösung wurde auf

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ca. 50 ml eingedampft und dann in kalte 2n Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gegossen. Der farblose Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man trans-3-p-Methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol-5-on (3,3 g, 91$), Fp. 221 bis 224°C, erhielt.

Analyse: C₁₁H₁₀N₂O₂S

Berechnet: C 56,4$ H 4,3$ N 12,0$ S 13,7$ Gefunden : 56,6 4,2 12,1 13,9 an einer Probe, die zweimal aus Äthanol umlcristallisiert war.

λ. 234 und 323 nm ( £ 11 600 und 17 420), "V> (Nujol), 1775 (C=O) und 970 cm . Das PMR-Spektrum (DMSO d⁶) zeigte (i) Multipletts bei cT2,46 und 2,73 (Ar-H), (ii) Dubletts bei Γ2,67 und 3,20 (j = 16 c/s) (trans CH=CH), und (iii) ein Singlett bei T 7,42 (CH₅-S-).

Beispiel 9

trans-3-p-Methylsulfonylstyryl-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazol

Eine Lösung von trans-3~p-Methylthiostyryl-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazol (1,007 g, 3 mMol) in Eisessig (18 ml) und Essigsäureanhydrid (9 ml) wurde mit 40$iger Peressigsäure (0,70 ml, 9 mMol) bei Zimmertemperatur behandelt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung mit Äthanol verdünnt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und die Lösung wurde erneut zur Trockene eingedampft. Man fügte 5 ml Äthanol hinzu und filtrierte das Produkt ab und trocknete es, wobei man trans-3-p-Methylsulfonylstyryl-5-trichlormethy1-1,2,4-oxadiazol (0,814 g, 74$) in Form eines cremefarbenen Feststoffs, Fp. 147 bis 148°, erhielt.

Berechnet: C 39,2$ H 2,5$ Cl 29,0$ N 7,6$ S 8,7$ Gefunden : 39,3 2,5 28,9 7,3 8,5

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(Nujol) 1305 und 1140 (SuIfon) und 960 cm"¹, Λ 285 mn ( € 33 800). Das PMR-Spektrum (DMSO d⁶) zeigte

fflciX

(i) Multipletts hei £"Ί,82 und 2,06 (Ar-H), (ii) Duhletts hei Z 2,04 und 2,42 (J = 17 c/s) (trans-CH=CH) und (iii) ein Singlett hei Γ 6,70 (CH₃-SO₂).

Beispiel 10

trans-3-p-Methylsulfonylstyryl-1,2,4-oxadiazol-5-on

Eine gerührte Suspension von trans-3-p-Methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol-5-on (234 mg, 1 mMol) in Eisessig (6 ml) und Essigsäureanhydrid (2 ml) wurde mit 40$iger Peressigsäure ™ (0,4 ml, 5,1 mMol) hei Zimmertemperatur "behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Äthanol verdünnt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und die Lösung wurde erneut eingedampft. Äthanol (1,5 ml) wurde zugefügt und das Produkt wurde ahfiltriert und getrocknet, wohei man trans-3-p-Methylsulfonylstyryl-1,2,4-oxadiazol-5-on (202 mg, 76$) als cremefarbenen Feststoff erhielt, Fp. 272 his 274°C (Zers.).

Analyse: C₁₁H₁QN₂O₄S

Berechnet: C 49,6$ H 3,8$ N 10,5$ S 12,0$

Gefunden : 50,0 4,0 10,3 11,6 g

V> _nnv (Nujol) 3100, 1740, 1308 und 1145 (Sulfon, 960 cm~¹,

JlLSLJi.

Λ. _max 282 nm ( £ 22 500).

Das PMR-Spektrum (DMSO d⁶) zeigte (i) ein Singlett hei £"2,02 (Ar-H), (ii) Duhletts hei T 2,43 und 2,83 (J = 16 c/s) · (trans CH=CH)und (iii) ein Singlett hei Γ 6,71 (CH₅-SO₂).

Beispiel 11
5-Äthoxycarhonyl-3-trans-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol

Äthoxalylchlorid (8,7 g? 64 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (50 ml) wurde während 1 Stunde zu einer gerührten

109886/187 0

Suspension von p-Methylthiocinnamamidoxim (11,6 g, 55,5 mMol) in Chloroform (600 ml) und Pyridin (5,15 ml, 50 mMol) "bei ~3 Q gegeben. Each 16 Stunden bei -20⁰C wurde die Lösung filtriert und 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, wobei das Wasser azeotrop entfernt wurde. Die Lösung wurde gekühlt und nacheinander mit 2n Chlorwasserstoff säure, llatriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Aceton (Tierkohle) umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt (12,69 g, 78$), Pp. 88 bis 89⁰C.

Analyse: C₁₄H₁₄N₂O₅S (290,3)

Berechnet: C 57,9$ H 4,9$ N 9,65$ S 11,0$ Gefunden : 57,8 4,8 9,65 10,5 ^Amax ²⁵⁷* 526 nm ( £ 12 400, 29 500) v>_max (CHBr₃) 1752, 1648, 973 cm"¹.

Beispiel 12

5-Äthoxycarbonyl-3-trans-p-methylsulf inylstyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine wäßrige Lösung von V/asserstoffperoxyd (0,57 ml, 29$ Gew./Y 4,87 mMol) wurde in kleinen Anteilen während 3 Tagen zu einer Lösung von 5-Äthoxycprbonyl-3-trans-pmethylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol (1,45 g, 5 mMol) in Eisessig (12 ml) und Essigsäureanhydrid (10 ml) bei ca.10⁰C gegeben. Die Lösung wurde in Eis-liasser gegossen und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. (0,602 g, 39$. Kristallisation aus Aceton-Petroläther lieferte die Titelverbindung, Pp. 99 bis iO2°C.

Analvsei C₁₄H₁₄N₂O₄S (306,3)

Berechnet: C 54,9$ H 4,6$ N 9,1$ S 10,5$ Gefunden ϊ 54,5 4,7 9,1 10,3

109886/1870

- 23 *· __ 288 nm ( £ 30 400), I^ (Nujol) 1035, 1740 cm'¹.

ill d Jl ill et Jl

Beispiel 13

5-Methyl-3-trans-p-raethylsulfonylstyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxyd (0,35 ml, Gew./V, 3 mMol) wurde zu einer Lösung von 5-Methyl-3-transp-methylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadiazol (200 mg, 0,8 mMol) in Eisessig (3 ml) und Essigsäureanhydrid (3 ml) bei Zimmertemperatur gegeben. Nach 43 Stunden wurde die Mischung in V/asser gegossen und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (153 mg, 72$), Fp. 188 bis 190⁰C.

Analyse; C₁₂H₁₂N₂O₃S (264,3)

Errechnet: C 54,5% H 4,656 N 10,6$ Gefunden : 53,9 4,7 10,2

^_mQV 278 (Wendepunkt), 284 nm ( £ 30 700, 32 000), V>

IU el JC λ HlclJT

(Nujol) 1145, 1295 cm"¹.

Beispiel 14
3-trans-p-Methylthiostyryl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol

Eine Mischung aus p-Methylthiocinnamamidoxira (4,5 g, 21,6 mMol) und Benzoylchlorid (20 ml) wurde bei 110⁰C während 2 Stunden erwärmt und dann in Eis-Wasser gegossen,, Die Mischung wurde 16 Stunden aufbewahrt und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit wäßriger 2n Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt wurde aus Petroläther kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (1,1 g, 17$), in Form gelber Nadeln erhielt, Fp. 119 bis 120⁰C.

109886/1870

Analyse: G₁₇H₁₄N₂OS (294,4)

Berechnet: C 69,4$ H 4,8$ N 9,5$ S 10,9$ Gefunden : 69,3 5,0 9,5 10,7

λ 247,· 324 um ( £ 23 650, 30 900), V (CHBr,) 978 cm"¹

maX τη η γ -»'

Beispiel 15

3-trans-p-Methylsulfinylstyryl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol

Peressigsäure (0,19 ml, 40$ V/V, 1 mMol) wurde zu einer Lösung von 5-trans-p-MethyltMostyryl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol (295 mg, 1 mMol) in Eisessig (10 ml) bei O⁰C gegeben. Nach 30 Minuten wurde Äthanol zugefügt und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 3-trans-p-Methylsulfinylstyryl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol (241 mg, 78$) als farblosen Peststoff erhielt, Pp. 145 bis 146°C.

Analyse: C₁₇H₁₄N₂O₂S (310,4)

Berechnet: G 65,8$ H 4,5$ N 9,0$ S 10,3$ Gefunden : 65,6 4,5 9,0 10,5 λ 288 mn ( δ 39 300), V (Nujol) 1040 cnT¹.

XUdJL UIdLJH Beispiel 16

3-trans-p-Methylsulfonylstyryl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol

Peressigsäure (0,57 ml, 40$ V/V, 3 mMol) wurde zu einer Lösung von 3-trans-p-Methylthiostyryl-5-phenyl-1,2,4-oxadi azol (296 mg, 1 mMol) in Eisessig (10 ml) bei Zimmertemperatur gegeben. Nach 2 Stunden wurde Äthanol zugefügt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei man 3-trans-p-Methylsulf onylstyryl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol (280 mg, 86$) als farblose Nadeln erhielt, Pp. 164 bis 165⁰G.

109886/1870

Analyse; G₁₇H₁₄N₂O₅S (326,4)

Berechnet: C 62,5$ H 4,3$ N 8,6/0 S 9,8$ Gefunden : 61,7 4,7 8,4 9,9

*· 279, 304 ma ( £ 41 100, 18 300) V> (UuJoI)I149 cm"¹

1U.CI.A. Iiicau

.Beispiel 17
5-Amino-3-trans-p~methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine Mischung aus 3-trans-p-Meth3rlthiostyryl-5-triehlormethyl-1,2,4-oxadiazol (3,357 g, 10 mMol) und flüssigem Ammoniak (100 ml) wurde 3 Stunden geruhst und dann wurde das Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform (Tierkohle) kristallisiert, wobei man 5-Amino-3-trans~pmethylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol (2,29 g, 98%) als farblose Plättchen erhielt, Fp. 199 bis 20O⁰O. .v?' ■ (Nujol)

_ 1 fc\ max

345.0 cm ' (NH₂). Das NMR-^Spektrum (DMSO d^D) zeigt ein

Singlett (3H)'bei T 7,50 (-S-OH₅), ein Dublett (1H) bei T 2,-55 (J = 16 c/s) (trans CJI=CH)₅ ein Multiplett (4H) bei X 2,38-2,76 (Ar-H) und ein Singlett (2H) bei tT2,25 (NH₂).

Beispiel 18
5-Dimethylamino~3-trans-p~methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine Mischung aus 3-trans~p-Methylthiostyryl-5~triehlormethyl-1,2,4-oxadiazol (36O mg, 1,1 mMol) und einer 33'folgen Lösung aus Dirnethylamin in Äthanol (1,0 ml, 5»9 mMol) wurde in einem geschlossenen Hohr 24 Stunden bei 80° erwärmt. Die entstehende Lösung wurde zur trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, v/obei man das Amin (190 mg, 68$) in Form gelber Nadeln, Fp. 116 bis 117°» erhielte Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol (lierkohle) lieferte farblose Nadeln (116 mg, 40$), Fp. 117,5 bis 118,5°. A_mftY (ÄtOH) 233, 320 nm ( £ 15 800, 26 000)ο

109886/1870

Beispiel 19

5-Amino-3-p-methylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadiazol

Wäßrige Wasserstoffperoxydlösung (1,7 ml, 27,8$ Gew./V, 14 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-Araino-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol (4,00 g, 17,16 mMol) in Eisessig (200 ml) bei Zimmertemperatur gegeben, !fach 6 Stunden wurde die klare Lösung zur Trockene eingedampft xvciö. der Rückstand gut mit Äthanol gewaschen, wobei man die Titelverbindung (3,40 g, 80$), Pp. 270 bis 272°G, erhielt.

Analyse; C₁₁H₁₁EUO₂S

Berechnet: G 53,0$ H 4,45$ $ 16,9$ S 12,9$ Gefunden : 52,5 4,48 17,1 13,0

^Araax £f^t0H) ²⁸⁸ nm ( £ 29 200), ^ _mas. (liujol) 3350, 3250, 1O36^ecnf¹..

Beispiel 20

5-Amino-3"P-methylsuifonylstyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine Mischung aus wäßrigem wasserstoffperoxyd (0,40 ml, 27, Gew./V₉ 3,28 mMol) und 5-Amino~3-p~methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol (233 mg_s 1 mMol) in Eisessig (10 ml) wurde bei Zimmertemperatur während 3 Tagen gerührt und anschließend 10 Minuten bei 40⁰O. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde gut mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbinöung (216 mg, 82$), Fp. 286 bis 287°C, erhielt.

Analyses O^H^N^O^S

Berechnet; G 49,8$ H 4,2$ JST 15,8$ S 12,1$ Gefunden ι 50,0 4,2 15,3 12,1

78 rm ( £ 28 1ö0),V> (lu^oi) 3350, 3270,

109 88"$/1870

1298, 1142 cm"¹

Beispiel 21
trans-5-Methyl-3-p-nitrostyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine Suspension von p-Nitrocinnamamidoxim (20,7 g) in Essigsäureanhydrid (70 ml) wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt, wonach man eine Lösung erhielt. Die gekühlte Lösung wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation des Peststoffs aus Äthanol (1200 ml) lieferte die Titelverbindung in Form gelber Nadeln (13,5 g, 58,5$), Pp. 190 bis 191°, ^X _max (ÄtOH) 226, 310 nm (£ 11 500, 21 000), \>_ (Nujol) 1338 und 1502 (NO₂, 972 cm"¹, (trans CH=CH), T(CP₅CO₂H) Werte; 2,15 1,68 (AB Quartett, J 17, trans CH=CH), 7,15 (CH₅).

Beispiel 22
trans-5-Methyl-3-p-aminostyryl-1, 2 _s 4-oxadiazol

trans-5-Methyl-3-p-n±trostyryl-1,2,4-oxadiazol (6,93 g) wurde in Aceton (400 ml) bei ungefähr 30° gelöst. 15$ige saure Titan(III)-Chloridlösung (250 ml) wurde unter Rühren während 30 Minuten zugefügt, wonach die .Reaktionsmischung purpur gefärbt war. Das Aceton wurde bei vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende Mischung wurde auf 5° abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit kalter 2n Chlorwasserstoffsäure (15 ml) gewaschen. Der Peststoff wurde in Wasser (4OO ml) gelöst und die Lösung wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat neutralisiert. Die Mischung wurde mit Chloroform (400 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Ma gnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde bei vermindertem Druck entfernt, wobei man die Titelverbindung in Porm schwachgelber Nadeln erhielt- (5,61 g, 93%), Pp. 139 bis 140°, Λ (ÄtOH) 231, 335 nm (£ 10 700, 22 000), v> (CHBr,) 3490, 3398 (NH₂), 967 cm ' (trans CH=CH), X (CDCl₅) Werte: 2,39 und 3,18 (äB Quartett, J = 16, trans-CH=CH), 7,42 (CH_x).

1Q88&6/1870

Beispiel 23
trans-5-Methyl-3-p"thiocyanatostyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine Lösung von Natriumnitrit (0,40 g) in Wasser (1,5 ml) wurde während 15 Minuten bei O zu einer gerührten Lösung von trans-5-Methyl-3-p-aminostyryl~1,2,4-oxadiazol (1,01 g) in Eisessig (30 ml) und 2n Schwefelsäure (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 5° 1 Stunde gehalten und dann während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von Kaliumthiocyanat (15g) undKupfer(l)-thiocyanat (1,5 g) in Wasser (15 ml) zugefügt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 18 Stunden gehalten und dann in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen und mit Chloroform (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO-) und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der gelbe Rückstand wurde aus Methanol (8 ml) umkristallisiert und mit Tierkohle entfärbt, wobei man die Titelverbindung erhielt (0,28 g, 23,2%), Fp. 12? bis 128°C, A_mQV (ÄtOH) 222, 290 nm ( £ 13 800, 30 700), V (CHBr-J, 2170 (SON), 970 cm"¹ (trans CH=CH),

IugIjC j

T (CDCl₃) Werte; 2,60 und 2,95 (AB Quartett, J = 16, trans CH=CH) und 7,40 (CH₅).

Beispiel 24
P trans-5-Methyl-3-p~cyanostyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine Lösung von Natriumnitrit (0,80 g) in Wasser (3 ml) wurde während 20 Minuten zu einer gerührten Suspension von trans-5-Methyl-3-p-aminostyryl-1,2,4-oxadiazol (2,01 g) in 2n Schwefelsäure (20 ml) bei 5° gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 10° gehalten und dann fügte man während 30 Minuten diese Lösung zu einer Lösung von Kupfer(l)-cyanid (1,01 g) und Kaliumcyanid (2,28 g) in Wasser (8 ml) bei 35°. Die Mischung wurde dann auf 70° erwärmt, wobei die Stickstoffentwicklung aufhörte, Die gekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde mit siedendem Chloroform

109886/1870

(150 ml) verrieben und die Ohloroformlösung wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen orangegefärbten Feststoff erhielt, der aus Äthanol (15 ml) unter Verwendung von Tierkohle zum Entfärben umkristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung erhielt,(0,62 g, 29,5$, Fp. 162 bis 163°, A. (ÄtOH) 288 nm ( ε 32 300), V (CHBr,) .2250, (CN) 972 cm"' (trans CH=OH), T(CDOl₅) Vierte u.a. 2,27 und 2,87 (AB Quartett, J = 16, trans CH=CH) und 7,36

"B ei spiel 25
3-trans-p-Chlorstyryl-5-trichlormethyl-1,2,4-Qxadiazol

Irichloracetylchlorid (145,5 g) wurde tropfenweise unter Rühren während 1 Stunde zu einer Suspension von p-Ghlorcinnamamidoxim-monohydrat (42,9 g) in trockenem Pyridin (70 ml) und Chloroform (2 l) bei 0 gegeben. Die Mischung wurde während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit gesättigter Natriumhydrogenearbonatlösung (500 ml) und mit Wasser (500 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO.). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei man das Titel-Oxadiazol (28,9 g, 45$) in Form gelber Nadeln, Pp. 124*5 bis 125,5°, erhielt, A _TOOV (ÄtOH) 222, 228, 287, 295 (Wendepunkt),

JiI Qi X

306 (Wendepunkt) um, ( £ 15 600, 12 400, 32 400, 27 600,

18 300) \? _v (CHBr-.) 970 cm™¹ (trans CH=CH) Z (CDCl_x) 2,54 max j j

(aromatisch), 2,30 und 2,97 (trans-CHsOH). Beispiel 26

Ohloracetylchlorid (8,5 ml, 12,1 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von p-Methylthiocinnamamidoxim (10,4 g) in Chloroform (100 ml) und trockenem Pyridin (8,5 ml) bei 0° gegeben. Die entstehende, klare, orange Lösung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt und dann über Nacht aufbewahrt. Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen

109886/1870

- 50 -

klebrigen, gelben Feststoff, der in Chloroform (200 ml) gelöst wurde, und dann wurde die Lösung nacheinander mit V/asser (50 ml), gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 rnl), wäßriger 2n Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und Yfesser (2 χ 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO^). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man das !Titel-Oxadiazol (9,58 g, T2fo) in Form gelber Nadeln, Pp, 95 bis 96,5°, erhielt, ^-_max (ÄtQH) 236, 324 nm (£ 12 500, 29 900) "^_max (CHBr₃) 968 cm"¹ (trans-CH=GH), T (CDOl₃) 2,32 und 3,04 (AB-Quartett, J 16; trans-CH=CH), 2,52 und 2,77 (aromatisch), 5,32 (CH₂), 7,52

Beispiel 27

5-ChlormetJiyl-3~tranB~p-methylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadiazol

Peressigsäure (40$, 1,9 ml") wurde mit Methylenchlorid (20 ml) geschüttelt und die untere Schicht wurde abgetrennt und tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 5-Chlormethyl-3-trans-p-methylthiastyryl-1,2,4-oxadiazol (2,668 g) in Methylenehlorid (30 ml) bei 0° gegeben. Die Lösung wurde nach 3 Sagen zur Srockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das SuIfoxyd als farblose Nadeln erhielt (2,348 g, 855*), Fp. 156 bis 158°, Λ. _v (AtOH)₈ 221, 282, 288, 304 (Wendepunkt) nm ( £ 13 400,

IQ et Jv

30 250, 32 500, 19 900) V> (NUjOl-) 978 (trans-CH=CH), 1047

4 max

(S-O) cm , Z"(Me₂S0-dg) Werte u.A. 2,14 und 2,55 (AB Quartett* J 16, trans-GH=CH). Die Mutterlaugen ergaben eine zweite Charge (230 mg, 8$), Fp. 158 bis 159°.

Beispiel 28
5-Acetoxymethyl-3-trans-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine Mischung von S-Ohlormethyl^-trans-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiaaol (534 mg), Kaliumacetat (392 mg) und Eisessig (2,0 ml) wurde bei 120° während 9 Stunden erwärmt und

109886/1870

dann in Wasser (50 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Äthylacetat (2 χ 20 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml), wäßriger 2n Chlorwasserstoffsäure (5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in heißen, niedrig-siedenden Petroläther (Siedepunkt 80 "bis 100°) extrahiert. Beim Abkühlen der Lösung schied sich die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln aus, (392 mg, 68$), Fp. 84°, Λ. „ (AtOH), 238, 323 nm ( £ 12 000,

■28 760 ), v? (CHBr,) 1736 und 1213 (Acetat), 969 cm"¹ max j

(trans-CH=CH), CT(CECl₃) Werte u.a. 4,69 (CH₂), 7,79 (COCH₅), 7,51

Beispiel 29

5-Acetoxymethyl-3-trans-p-methylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine Mischung von 5-Chlormethyl-3-trans-p-methylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadiazol (849 mg) und Kaliumacetat (588 mg) in Eisessig (3 ml) wurde bei 120 4 Stunden gerührt und dann abgekühlt. 10 ml Äthanol wurden zugefügt und die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-niedrigsiedendem Petroläther (Siedepunkt 80 bis 100°) kristallisiert, wobei I man das Acetat (809 mg, 88$) in Form farbloser Plättchen erhielt, Fp. 103 bis 104°, ^* _v (ÄtOH) 289 nm, (£31 800), V _mov (CHBr,) 1752 und 1216 (Acetat) 970 (trans-CH=CH),

IQ.GI.X. A. 3

1040 cm"' (S - 0), T (CDCl₃) Werte u.a. 4,67 (CH₂), 7,27 (SCH₃), 7,80 (COCH₃).

Beispiel 30
5~Hydroxymethyl-3~tran8-p-methylthiostyryl~1,2,4-oxadiazol

Eine Lösung Ton S-Acetoxymethyl^-trans-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol (290 mg) in Äthanol (30 ml) wurde mit wäßrigem 2n Natriumhydroxyö (0_P5 ml) bei 40° während 10 Minuten

1QI88S/1S70

gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus wäi3rigem Äthanol kristallisiert, wobei man den Alkohol (£30 mg, 93$) in Form schwachgelber Nadeln erhielt, Fp. 148 bis 150°, λ^ (ÄtOH) 237, 322 nm ( £ 11 420,

in ei Jv a

26 700) V?_v (CHBr,) 970 (trans-CH=CH), 3600 cm (OH), T (Me₂SO d₆) «ferte u.a. 3,95 (OH), 5,20 (OH₂), 7,47 (S Me).

Beispiel 31

5-HydroxymetJiyl-3-trans-p-methylsulf inylstyryl-1,2,4-oxadiazol

Peressigsäure (40$, 0,10 ml) in Methylenchlorid (5 ml) wurde tropfenweise bei 5° zu einer gerührten Lösung von 5-Hydroxymethyl-3-trans-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol (132 mg) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei 0° aufbewahrt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform-niedrigsiedenem Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80°) umkristallisiert, wobei man das Titel-Sulfonid in Form farbloser Nadeln (96 mg, 69$) erhielt, Fp. 159 bis 162°, Λ _mQV (ÄtOH), 283, 288, 305

HlclJL

(Wendepunkt) um, ( £. 29 700, 31 800, 18 800), V? _v (CHBr,)

_ * max j

3620, 3360 (freies und gebundenes OH), 986 cm (trans-CH=CH), T(Me₂SO^d₆) tferte u.a.. 5,17 (CH₂), 7,2 (SOCH₅). Sine zweite Charge (45 mg), FP. 152 bis 154°, wurde erhalten.

Beispiel 32
J-Acetoxymethyl^-trans-p-methylsulfonylstyryl-i,2,4-oxadiazol

Eine Lösung von Peressigsäure in Essigsäure (0,40 ml, 40$ Gew./V, 2,13 mMol) wurde mit Dichlormethan (5 ml) geschüttelt und die niedrige Schicht wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Acetoxymethyl-3-trans-p-methylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadiazol (490 mg, 1,6 mMol) in Dichlormethan (20 ml) bei 0° gegeben. Nach 4 Stunden wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Chloroform umkristallisiert, wobei man das SuIfon (483 mg, 94$) als farblose Prismen erhielt, Fp. 156 bis 158°, λ. _mov (ÄtOH) 285 nm, <£ 34 000.

max

109886/1870

Beispiel 33

5^Hydroxymethyl-3-trans-p-methylsulfonylstyryl-1,2,4~oxadiazol

Eine Suspension von 5-Acetoxymethyl-3-trans-p-methylsulfonyistyryl-1,2,4-oxadiazol (322 mg, 1 mMol) in Äthanol (30 ml) wurde mit wäßriger 2n Uatriumhydroxydlösung (0,5 ml, T mMol) während 15 Minuten gerührt und die entstehende klare Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus wäßrigem Äthanol lieferte farblose Nadeln (280 mg, 100Ji), Pp. 174 bis 175°, A_mQV (ÄtOH) 295 (Wende-

IUaX

punkt), 284, 275 (Wendepunkt) nm £22 400, 34 450, 32 800.

Beispiel 34

5-Dimethylamino~3-trans-p-methylsulfinylstyryl-1,2 _s 4-oxadiazöl

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 beschrieben, wurde 5~Dimethylamino-3~trans-p-metliylthiostyryl-1,2,4-oxaöiazol oxydiert, wobei man iiach der Chromatographie das Titel-SuIfoxyd (39#) erhielt, Fp. 150 bis 151°, \_ητ (ItOH) 205 nm, E 25 620.

Beispiel 35

5-Dimethylamino-3-trans~p-methylsulfonylstyryl-t,2 ₉4~oxadiasol

Auf ähnliche Weise wie in -Beispiel 16 beschrieben wurde 5-Dimethylamino-3-trans-p-methylthiostyryl-i,2,4-oxadiazol zu dem SuIfon (82$) oxydiert, Pp. 173 Ms 174°» ^_mty^ (ItOH) 279 nm, £ 33 470.

Beispiel 36
3-trans-p-Methylthiostyryl-5-propyl~1,2,4~

Eine Mischung von p-Methylthiocinnamamidoxim (10,0 g, 48 mMol) und Buttersäureanhydrid (50 ml, 49,8 g₉ 314 mMol) wurde auf einem Dampfbad während 45 Minuten erwärmt und dann abgekühlt und in Wasser (400 ml) gegossen. Die Mischung wurde durch Zu-

109886/1870

gäbe von Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Äther (2 χ 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (3 x 250 ml) und mit Wasser (200 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Entfernimg des Lösungsmittels lieferte ein gelbes Öl, das mit Schwierigkeiten kristallisierte. Das Rohprodukt wurde mit Petroläther (Sp. 60 bis 80°) (15 ml) verrieben und dann filtriert, wobei man das Oxadiazol (4,70 g, 38$) als gelbe Nadeln erhielt, Fp. 34 bis 35°, **_max (AtOH) 235, 320 n, £.11 500_s 24 860.

Beispiel 37

3-trans-p-Methylsulfinylstyryl-5-propyl-i,2,4-oxadiaaol

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel Vj beschrieben wurde 3-trans-p-Metl2ylthiostyryl"Fi«propyI-1, 2,4-oxadiazol zu dem SuIfoxyd oxydiert (855»)_f 2?P» Ϊ23»5 üis 12,45°, K_mav (XtOH), 288 ma, £ 33 000 ο

Beispiel 38

3-trans~p~Methylsulf onylstyryl-5°-propyl-1,2₁4-oxadiazol

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel- 16 beschrieben wurde 3-trans-p~Methylthiostyryl-5-propyl-1₅ 2,4-oxadiaaol in das SuIfon überführt (81$), Fp_e 125,5 bis 126,5°» ^-_max ( 277 (Wendepunkt) 285 nm_f E 32 720 und 34 370.

Beispiel 39
S-Isopropyl-S-trans-p-methylthiostyryl-i, 2,4-oxadiaaol

Auf ähnliche V/eise wie in Beispiel 36 beschrieben wurden p-MethyltMocinnamamidoxiin und Isobuttersäureanhydrid um gesetzt, wobei man das Titel-Oxadiazol erhielt (52$), Pp. 38 bis 40°_s A _mov (XtOH) 235* 319 mn £.11 320 und 23 600.

109336/1870

Beispiel 40

5-Isopropyl-3-trans-p-methylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadiazol

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 beschrieben wurde 5-Isopropyl-3-trans-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol zu dem Titel-Sulfoxyd oxydiert (74$), Fp. 74,5 bis 76°, A._mQV (AtOH) 288 um, £. 29 660.

Beispiel 41

5-Isopropyl-3-trans-p-methylsulfonylstyryl-1,2 ,4-oxadiazol

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 16 beschrieben wurde 5-Isopropyl-3-trans-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol zu dem SuIfon oxydiert (80$), Pp, 102 bis 103°, ^_m„_v (ÄtOH), 277 (Wendepunkt), 285 mn, £ 32 840 und 34 230.

Beispiel 42
5-Acetamido-3-trans-p-methylthiostyr3'-l-1,2,4-oxadiazol

Eine Mischung von 5-Amino-3-trans-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol (3,07 g, 13₉2 inMol) und Essigsäureanhydrid (100 ml, 108 g, 1,06 mMol) wurde am Rückfluß während 15 Stunden erwärmt und dann abgekühlt, mit Äthanol (100 ml) verdünnt. Die Lösung wurde eingedampft und weiteres Äthanol (100 ml) wurde zugefügt. Die entstehende Lösung wurde erneut einge- I dampft und das Verfahren wurde wiederholt,, bis man einen festen Rückstand erhielt. Kristallisation aus Äthanol (Tierkohle) lieferte das Amid (1,91 g, 53$) in Form schwachgelber Nadeln, Pp. 204 bis 205⁰C, A, _γ (ÄtOH), 235₉ 323 nm,

max

£. 21 000, 28 750. Durch Umkris.tallisation wurde der Fp. auf 207,5 bis 208,5° erhöht.

Beispiel 43
5-Amino-3-trans-p-chlorstyryl-1,2,4-oxadiazol

Eine Suspension von 3-trans-p-C"hlorstyryl-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazol (523 mg, 1,63 mMol) in flüssigem Ammoniak

1098 86/1870

(25 ml) wurde am Rückfluß 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol (Tierkohle) kristallisiert, wobei man das Amin (255 mg, 71$) in Form farbloser Nadeln erhielt, Fp. 274 bis 275°, ^- _mov (ÄtOH) 222, 228, 278, 295 (Wendepunkt) 305 mn (v/endepunkt), Ε. 17 000, 12 170, 29 500, 20 600, 11 820.

Beispiel 44
3-trans-p-Chlorstyryl-1,2,4-oxadiazolin-5-on

Eine Suspension τοη 3-trans-p-Chlorstyryl-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazol (2,98 g, 9,2 mMol) in Methanol (50 ml) wurde mit wäßrigem 2n Natriumhydroxyd (7,0 ml, 14 mMol) bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt und dann bei 0° während 3 Tagen aufbewahrt. Die Lösung wurde auf ca. 20 ml eingedampft, und dann in 2n Chlorwasserstoffsäure (200 ml) gegossen. Der entstehende Niederschlag wurde abfxltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man farblose Nadeln erhielt, (2,10 g, 100$), Fp. 236 bis 237°, X_mQV(Ät0H), 223, 229, 281 (Wendepunkt), 287, 295 (Wendepunkt), 305 (Wendepunkt) nm, £ 14 140, 10 400, 26 600, 26 790, 15 320.

Beispiel 45
3-trans-p-Chlorstyryl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol

p-Chlorcinnamamidoxim (5,0 g, 25,5 mMol) wurde am Rückfluß in Essigsäureanhydrid (15 ml) während 1 Stunde erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verrieben und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, in Äthanol gelöst, mit Tierkohle behandelt und stehengelassen, wobei er kristallisierte, Umkristallisation aus Äthanol lieferte das Titel-Oxadiazol (3,46 g, 62), Fp. 127°, \_mov (ÄtOH) 221, 279 und 306 nm, £ 19 240, 38 500 und 16 170.

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Be i s ρ i e 1 46

3-trans-p-Methylthiostyryl~5-phenyl-4, 5-dihydro-1,2_r4-oxadiazol

p-Methylthioeinnamamidoxim (4,16 g) in Benzaldehyddiäthylacetal (3,60 g), das Bortrifluoridätherat (0,15 ml) enthielt, wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden erwärmt* Eindampfen unter vermindertem Druck lieferte einen gelben Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung (3,01 g, 50,8#), Fp. 196 bis 198°, erhielt, Λ __βτ (ItOH) 235,5, 326,5 nm, £13 470, 25 350

Beispiel 47
3-trans-p-Chlorstyryl-5-äthoxycarbonyl~1,2,4-oxadiazol

Wasserfreies p-Chlorcinnamamidoxim (25»74 g) wurde in Chloroform(300 ml), das Pyridin (10,34 g) enthielt, gelöst. Äthyloxalylchlorid (16,5 g) in Chloroform (15 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Man rührte eine weitere Stunde, filtrierte die Mischung und dampfte das' Piltrat zur Trockene unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 3-trans~p-Chlorstyryl-5~äthoxycarbonyl-1,2,4-oxadiazol (9*76 g, 37$) erhielt, Fp. 94 bis 95°, \_mav (ÄtOH) 228, 285 um ( E 12 990, 31 450), V_mov (CHBr,) 975 cm"⁵ (trans-GH=CH), Z (CDCl.,) 8,52 und 5,46 (C₂H₅), 2,23 und 2,98 (trans-CH=GH).

Beispiel 48

Tabletten

3-trans-p-Methylsulfinylstyryl-5-methyl-

1,2,4-oxadiazol Polyäthylenglykol Magnesiumstearat

Der aktive Bestandteil wird zu einem Pulver mit einer Teilchengröße zwischen 1 und 10 Mikron vermählen. Mit Hilfe

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250	5	mg
7,	5	mg
2,	mg

einer Chloroformlösung des Polyäthylenglykols wird er dann granuliert, indem man ihn durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mia (Hr. 12 mesh British standard Sieb) durchgab und im Vakuum trocknete. Das getrocknete Granulat wird dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,2 mm (Hr. 16 mesh British standard Sieb) durchgegeben. Das Granulat wird dann mit Magnesiumstearat, das als Schmiermittel wirkt, vermischt und an 8 mm Stanzen verpreßt, vorzugsweise mit einer Kerbe. Jede Tablette wiegt 260 mg. Diese tabletten können gewünschtenfalls auf bekannte V/eise mit einem Film überzogen werden.

Beispiel 49 Kapseln

3-trans-p-Methyl3ulf inylstyryl-5-inethyl-i ,2,4— oxadiazol 250 mg

hochdispergiertes Silieiumdioxyd . 5 mg

Der feinverinahlene aktive Bestandteil und das Silieiumdioxyd werden miteinander vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,15 mm (100 mesh British Standard Sieb) durchgegeben. Me Mischung wird homogenisiert, bevor sie in harte Gelatinekapseln eingefüllt wird. Jede Kapsel enthält 255 mg der Mischung.

Beispiel 50

ffasenapray

5-Dimethylamino-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-

oxadiazol (mikronisiert) Tween 80

Hydroxyäthylcellulose Natriumchlorid Nipa 82121

destilliertes v/asser 100,00$

	r I	05$	Gew.	/V
ο,	0 $	Il	Il
1,	8 #	Il	Il
ο,	05$	Il	Il
ο,	Il	Il

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Man stellt aus Tween 80 eine 0,5$ige Lösung her und verreibt das 5-Dimethylamino-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol mit der Lösung von Tween 80. Man stellt aus Hydroxyäthylcellulose eine 2,O$ige Gew./Y Lösung her und löst darin das Natriumchlorid und Nipa 82121 unter gelindem Erwärmen. Die Suspension und die Mischung wird vermischt und nötigenfalls raffiniert, indem man durch ein Kolloidbett leitet. Mit V/asser wird bis zum Endvolumen aufgefüllt.

Ähnliche Nasentropfen kann man herstellen, wenn man 5-Propyl-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol oder S-Isopropyl-^-pmethylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol anstelle von 5-Dimethylamino-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol verwendet.

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Claims (32)

- 40 Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel

• X · - K . ο - CR¹ = CH²R³

I Ii

R- CY H

1 2

R und R , die gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff, eine niedrige (C₁-Cc) Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden,

R eine substituierte Phenylgruppe bedeutet X und Y beide Wasserbestoff bedeuten, oder zusammen eine Stickstoff-Kohlenstoffbindung bilden, und

R eine substituierte oder nicht-substituierte Aryl-, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, eine Acylamino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Hydrazinogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und/oder R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe oder ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom bedeuten.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß B/ eine Phenylgruppe bedeutet, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, Azido-, Nitro-, · Amino-, ^üyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Mercapto-, Sulfamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Sulfo- oder Thiocyanatogruppen oder durch eine Gruppe der Formel -SO R (worin χ eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R^ eine Alkyl-,

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- 41 Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten).

4. ' Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-,
Propoxy- oder Isopropoxygruppe bedeutet.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Methyl-, Äthyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe
bedeutet.

6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden An- " sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R eine substituierte

oder nicht-substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine substituierte oder nicht-substituierte Alkyl-, Alkenyl-, ■Alkinyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die bis zu 20 Kohlenstoff atome enthält, bedeutet.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenyl-, Naphthyl-, Alkyl-, i Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die durch mindestens ein Halogenatom, eine Acyloxy-, Hydroxy- oder

eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe substituiert, ist,, bedeutet ..

9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Carbalkoxygruppe bedeutet,
die bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Carbalkoxygruppe bedeutet, die bis zu 6 Kohlenstoff atome enthält»

11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isoprop^yl-, η-Butyl-, Vinyl-, Allyl-, Äthinyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Chlormethyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Methoxy-, Methylthio-, Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, Acetoxymethyl-, Phenyl-, o-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, o-Bromphenyl-, o-Tolyl-, p-Tolyl-, o-Hydroxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Methylamino-, Dirnethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino- oder Carboxyäthylsubstituenten bedeutet.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennseich-

1 2
net, daß R und R je Viasserstoff bedeuten oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, R eine Phenylgruppe bedeutet, die einen Chlor-, Thiocyanate-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylsubstituenten enthält, R eine Methyl—, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Chlormethyl-, Tricnlormethyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Hydroxy-, Dimethylamino— .oder Acetoxymethylgruppe bedeutet, und X und Y beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden.

13. Verbindungen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent in der Phenylgruppe^ von R^ in para-Stellung steht.

14. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y zusammen eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bilden.

15. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² je Wasserstoff bedeuten.

16. 3-p-Methylthiostyryl-5-methyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol.

17. 3-p-Methylsulfonylstyryl-5-trichlormethyl-i,2,4-oxadiazol.'

18. J-p-Methylthiostyryl-^-trichlormethyl-i,2,4-oxadiazol.

19. 3-p-Methylthiostyryl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol_β

20. 3-p-Methylsulfinylstyryl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol.

21. 3-p-Methylsulfinylstyryl-5-äthyl-1,2,4-oxadiazol.

22. 3-p-Methylthiostyryl-5-äthyl-1,2,4-oxadiazol,

23. 3-p-Methylthiostyryl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol.

24. 5-Amino-3-p-methylsulfinyl-1,2,4-oxadiazol.

25· 5-Dimethylamino-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol.

26. 5-Propyl-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol.

27. 5-Isopropyl-3-p-methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol.

28. 5-Chlormethyl-3~p-iaethylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol.

29. 5-Chlormethyl-3-p-methylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadiazol.

30. Säureadditionssalze ran basischen Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.

31« Verbindungen gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Säureadditionssalze die Salze von Chlorwasserstoffsäure_s Bromwasserstoffsäure, Essigsäure oder Fumarsäure sind.

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32. Salze von sauren Verbindungen gemäß Anspruch 1.

33„ Verbindungen gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Alkalimetallsalze oder Salze mit Ammoniak oder mit einem Amin sind.

34. Verbindungen gemäß Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Natrium-, Kalium- oder Triäthylaminsalze sind.

J$5y Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amid'oxim der Formel

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worin R , R und Έ/ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer Säure der Formel R-COOH (worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung beiszt) ableitet,oder mit einem Aldehyd der Formel R-CHO (worin R die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt), oder mit einer Verbindung, die einen solchen Aldehyd liefert, umsetzt.

36. Verfahren gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Acylierungsreagens, das sich von einer Säure der Formel R-COOH ableitet, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-o-acylat, ein unsubstituierter oder substituierter Ester der Carbonsäure, die Carbonsäure R-COOH, ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid der Carbonsäure

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E-COOH oder ein GarTDOnsäurehalogenid der Formel RGOHaI ist (worin Hai ein Halogenatom bedeutet).

37. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß das· Acylierungsreagens Triäthyl-o-acetat, iripropyl o-acetat, Äthylacetat, Acetvlchlorid, Propionylchlorid., Irichloracetylchlorid, Ghloracetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Isobuttersäureanhydrid ist.

38. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 35 bis 37» dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel ein Alkyl-oacylat oder ein Alkyl- oder Alkenylester enthält und daß di.e Umsetzung in'Anwesenheit eines sauren Katalysators oder einer Lewis-Säure durchgeführt wird.

39. Verfahren gemäß Anspruch 38_? dadurch gekennzeichnet., daß der saure Katalysator eine Mineralsäure ist.

40. Verfahren gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure Bortrifluorid, Zinn(lV)-chlorid oder Aluminiumchlorid ist.

41. Verfahren gernäß einem der Ansprüche 35 "bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel ein Carbon- | säurehalogenid enthält und daß die Umsetzung in Anwesenheit eines Mittels, das Säure bindet, durchgeführt wird»

42. Verfahren gemäß Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, 'daß das Mittel zum Säurebinden eine tertiäre organische Base ist.

43. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 35 bis 42, dadurch gekennzeichnet _s daß die Umsetzung mit dem Acylierungsmittel in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

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44. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 35 bis 43., dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Acylierungsreagens "bei einer Temperatur von 60 bis 200 G durchgeführt wird.

45. Verfahren gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Aldehyd der Formel ROHO oder einer Verbindung, die einen solchen Aldehyd liefert, in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt v/ird.

46. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser, ein niedriger Alkohol oder Dioxan ist.

47. · Verfahren gemäß Anspruch 45 oder Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung "bei einer Temperatur von 50 bis 150⁰C durchgeführt wird.

48« Verfahren gemäß einem der Ansprüche 35 und 45 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die den Aldehyd der Formel RGHO liefert, ein Acetal eines solchen Aldehyds ist.

49. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (wie sie in Anspruch 1 definiert wurden und worin R eine Amino-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet), dadadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 1 (wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, worin R eine Trichlormethylgruppe bedeutet oder eine entsprechende 5-Halogenverbindung) mit Ammoniak oder einem geeigneten Alkohol oder einem Thiol umsetzt.

50. Verfahren gemäß Anspruch 49» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird

51. Verfahren gemäß Anspruch 5 0, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Äther, ein Kohlenwasserstoff, ein chlorierter Kohlenwasserstoff oder ein Alkohol ist.

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52. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, worin R eine Acyloxyalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Pormel I, wie sie in Anspruch definiert wurde, worin R eine Halogenalkylgruppe bedeutet, mit einem Mittel umsetzt, daß Acyloxygruppen einführt.

53. Verfahren gemäß Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel, das Acyloxygruppen einführt, eine Carbonsäure oder ein aktiviertes Derivat davon ist.

54. Verfahren gemäß Anspruch 52 oder 53, dadurch ge- f kennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Überschuß der Carbonsäure als Lösungsmittel durchgeführt wird.

55. Verfahren gemäß Anspruch 53 oder 54, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit der Carbonsäure in Anwesenheit eines Alkalimetallsalzes der Carbonsäure durchgeführt wird.

56 ο Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, worin R eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I, wie sie g in Anspruch 1 definiert wurde, worin R eine Acyloxyalkylgruppe bedeutet, hydrolysiert.

57. Verfahren gemäß Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse unter Verwendung einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds durchgeführt wird.

58. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, worin R eine Acylaminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, worin R eine Aminogruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel umsetzt.

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59. Verfahren gemäß Anspruch. 58, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylieruiigsmittel eine Carbonsäure oder ein aktiviertes Derivat davon enthält.

60. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 35 bis 59, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird (worin X und Y je Wasserstoff bedeuten) und daß die Verbindung zu einer Verbindung der Formel I oxydiert wird, worin X und Y zusammen eine Stickstoff-Kohlenstoff -Bindung bedeuten.

61. Verfahren gemäß Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation durchgeführt wird, indem man Hangandioxyd, Kaliumpermanganat, Natriumpermanganat, Natriumnitrat, Eisen(III)-Chlorid, Palladium-auf-Tierkohle und Luft, Chloranil oder ein Chinon, das dem Chloranil verwandt ist, verwendet.

62. Verfahren gemäß Anspruch 60 oder 61, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

63. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 60 Ms 62, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C durchgeführt wird.

64. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, worin R eine Aminophenylgruppe bedeutet), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin R eine Nitrophenylgruppe bedeutet, reduziert wird, wobei die Nitrogruppe davon zu einer Aminogruppe reduziert wird.

65. Verfahren gemäß Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß die entstehende Verbindung der Formel I einer

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Sandmeyer-Umsetzung unterworfen wird, wobei die Aminophenylgruppe davon in eine Thiocyanato-, Azido-, Cyano- oder Halogengruppe überführt wird.

66. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 35 bis 63, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin R eine Metliylthiophenylgruppe bedeutet, hergestellt wird und daß diese anschließend zu einer Verbindung der Formel I, worin R eine Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet, oxydiert wird.

67. Verfahren gemäß Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation unter Verwendung einer Persäure durchgeführt wird.

68. Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, hergestellt gemäß einem der Verfahren der Ansprüche 35 bis 67.

69. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 34 oder 68 definiert wurde, zusammen mit einem pharmazeutischen Sräger oder Verdünnungsmittel.

70. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 69 in einer Form, die für die orale, topische, rektale, intravaginale oder parenterale Verabreichung geeignet ist.

71. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 69 in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten oder flüssigen Präparationen für die orale Verabreichung.

72. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 70 in Form von sterilen wäßrigen oder öligen Präparationen für die parenterale Verabreichung.

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73. Zusammensetzungen gemäß einem-der Ansprüche 69 bis 72 in Form von Dosiseinheiten.

74-= Zusammensetzungen gemäß Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit von 2 mg bis 4 g an. aktivem Bestandteil enthält.

75. Zusammensetzungen gemäß Anspruch. 74, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit von 2 bis 250 mg au aktivem Bestandteil enthält.

76. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 74, dadurc-L; ;;ϊ^ι-kennzeichnet, daß jede Dosiseinheit von 100 mg bis 1 ^n aktivem Bestandteil enthält.

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SAD ORIGINAL