DE2411552A1 - Derivate von benzodiazepinonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Derivate von benzodiazepinonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
"Derivate von Benzodiazepinonen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Priorität: 4. April 1973 - Großbritannien - Mummer 16 109/73
Gegenstand der Erfindung sind neue Derivate von Benzodiazepinonen der allgemeinen Formel I
(D
in der R, und Rp gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff-
oder Halogenatome oder Nitro-, Nitril-, Methyl- oder Trif luorme thy lgruppen sind, R-, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe
bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder
A'thylgruppe ist, sowie deren Salze und N-0xide.
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Am zweckmäßigsten sind die '/erbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R, und R Wasserstoff- oder Halogenatome oder Nitro- oder
Trifluoi-rnethylgruppen sind und R-, und R2, gleich oder verschieden
sind und Wasserstoff atome oder· Methylgruppen bedeuten. Am günstigsten
befindet sich der Rest R, in der 7-Steilung.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jene, in denen R-, und Rj, Wasserstoff atome sir; ^ R. ein Fluor- oder Chloratom
oder die Nitro- oder Trifluorrnf;* !gruppe bedeutet und Rp ein
Wasserstoff atom ist. Beispiele derart:" n,er Verbindungen sind
5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-2i4-benzodiazepin-l-on,
5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-2,4-(7~chlorbenzodiazepin)-l-on,
5-Phenyl-2,3-dihydro~lH-2,4-(7-nitrobenzodiazepin)-l-on,
5-Pher^yl-2,3-dihydro-lH-2-nIethyl-2,4-benzodiazepin-l-on,
5-(3-Chlorphenyl)-2,3-dihydro~lH-2,4-benzodiazepin-l-on,
5-Phenyl-2,j5-dihydro-lH-2,4--benzodiazepin-l-on-4-oxid und
5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-2,4-(7-nitrobenzodiazepin)-l-on-4-oxid.
Des weiteren ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der allgemeinen Formel Ha
(Ha, X = NH2)
R / /=J—χ
2 V \ /i \ (Hb, χ = Cl, Br oder
V^ /7 C0 Vv /7 dergleichen) (Ha)
in der R-, Rg, R-, und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen
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haben, cyclisiert und gegebenenfalls anschließend zum N-OxId oxydiert
und/oder in ein Salz überführt.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel Ha wegen ihrer Neigung zürn Cyclisieren nicht sehr beständig sind, bevorzugt man, sie in
situ aus einer entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Hb, in der X ein Halogenatom, eine Pseudohalogengruppe oder
eine andere gewöhnlich leicht austauschbare Gruppe, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, durch Umsetzen mit Ammoniak horzustellen.
Diese Umsetzung erfolgt gewöhnlich in einem Hydroxylgruppen
aufweisenden Lösungsmittel, wobei die Benzodiazepine durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel lib mit überschüssigem
Ammoniak erhalten werden.
Die Oxidation der Benzodiazepine zu ihren N-Oxiden erfolgt vorzugsweise
mittels einer Persäure in üblicher Weise. Diese Reaktion kann mit Vorteil in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform,
durchgeführt werden.
Bei einer derartigen Oxidation fällt häufig; als Nebenprodukt eine
Verbindung der allgemeinen Formel III an
(III)
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Durch Chromatographicren kann man diese Verbindung isolieren.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Hb können nach dem
folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
CO-M
(IV)
N-CH-OH
I I
A *3
, SOBr2 oder
SO2.C6HreCH und dergleichen
(lib)
Die Reaktion zwischen dem Benzamid der allgemeinen Formel IV und dem Aldehyd R^CHO kann in wässriger Lösung stattfinden. Da die
Reaktion im allgemeinen ziemlich langsam abläuft, ist häufig ■längeres Erhitzen unter Rückfluß, z.B. 15 bis 'j>6 Stunden, erforderlich.
Die Umsetzungen mit Acetaldehyd verlaufen weniger leicht als jene mit Formaldehyd.
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Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Hb aus
dem Alkohol der allgemeinen Formel V erfolgt unter üblichen bekannten Bedingungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ha und. III sind ebenfalls
neu und stellen deshalb wertvolle Zwischenprodukte dar. Insbesondere zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel III und ganz besonders
die Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmakologisch wertvolle Eigenschaften als psychotrope Mittel.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind daher auch Arzneimittel,
die durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I, deren Salze oder N-Oxide zusammen mit pharmakologisch ver-.träglichen
Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Derartige Mittel können in Einzeldosierungen, wie Tabletten, Kapseln,
Dragees oder in für Injektionszwecke geeigneten abgemessenen Dosierungen vorliegen. Im allgemeinen enthält eine Einzeldosierung
etwa 2 bis 100 mg, gewöhnlich 10 bis 50 mg, einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III wirken ebenfalls auf das zentrale Nervensystem.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispie· 1 1
5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-2,4-benzodiazepin~l-on
( a ) N-Hydroxytriethyl-(2-be nzoyl)-benz amid
Ein Gemisch aus 2,25 S (0,01 Mol) o-Benzoy!.benzamid, 4 ml einer
wässrigen 38prozentigen Formaldehydlösung, 4 ml Äthanol und 4 ml einer Lösung von 1 g Kaliumcarbonat in 35 ml Wasser wird 20 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus, das abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man
erhält 2,2 g (= 85 % der Theorie) der analytisch reinen Verbindung
vom Fp. 166 bis l68°C.
(b) N-Chlormethyl-(2-benzoyl)-benzamid
.Unter äußerer Kühlung und Rühren werden 0,5 ml Thionylchlorid zu
i ß (0,004 B-IoI) Benzamid getropft. Die kristalline Ausgangsverbindung
verwandelt sich in ein gelbliches öl, das sich beim weiteren Rühren wieder verfestigt. Dann werden 10 ml Methylcyclohexan zugegeben,
und das Gemisch wird unter Rühren über Nacht stehengelassen. Danach werden die Kristalle abfiltriert und mit Methylcyclohexan
gewaschen. Man erhält 1,05 g (= 95 % der Theorie) der gewünschten
Verbindung vom Fp. 1J>6 bis I38 C.
( c) 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-2,4-benzodiazepin--l-on
Zu einer Lösung von 20 g (0,073 Mol) des Chlormethyl-Derivats aus Stufe (b) in 3>00 ml Dioxan werden 400 ml 25prozentiger wässriger
Ammoniak gegeben. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen.
Der erhaltene ölige Rückstand wird in Äthylacetat ge-
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löst und dann die Lösung mit Wasser gewaschen. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und entfernt
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das erhaltene öl wird in wenig Chloi^oform aufgenommen und an einer Säule mit
einer Füllung von 200 g Silicagel der Sorte HF 254 unter Verwendung
von Chloroform als Eluierungsrnlttel chromatographiert. Der
größte Teil der Verbindung befindet sich in den Fraktionen 9, 10 und 11 (150 ml Je Fraktion). Nach Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck erhält man einen Feststoff, der nach Umkristallisieren aus Äthylacetat 2,05 g (= 12 $ der Theorie)
5-Phenyl-2,j5-dihydro-lH-2,4-benzodiazepin-l~on vom Fp. 215°C liefert.
Beispiel2 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-2,4-benzodiazepin-l-on-4-oxid
Zu einer Lösung von O,8j5 g (0,004 Mol) 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH- ί
2,4-benzodiazepin-l-on in 50 ml wasserfreiem Chloroform werden
unter Rühren 0,85 g m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Nach 20stündigem
weiteren Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 20 ml einer 5prozentigen Kaliumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das erhaltene gelbliche
öl wird an einer Säule mit einer Füllung von J>0 g Silicagel
der Sorte HF 254 chromatographiert. Unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches
von Chloroform und Benzol wird eluiert. Aus den Fraktionen 8, 9 und 10 von jeweils 75 ml erhält man 0,1 g (= 10 % der
Theorie) des Oxaziridin-Derivats der allgemeinen Formel V, wobei
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R., bis R/Γ Wassers toff atome sind. Mach dem Umkristallisieren aus
Benzol schmilzt die Verbindung bei l8o°C.
Ein weiteres Eluieren mit Chloroform nützte nichts. Jedoch beim Eluieren mit Äthylacetat erhält man 0,4 g (= 4o. % der Theorie) des
entsprechenden N-Oxids vorn Pp. 216 bis 217 C. Nach dem Umkristallisieren
des N-Oxids aus Benzol erhält man farblose Kristalle, die ebenfalls 2 Mol Benzol enthalten, des 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH- .
2,4-benzodiazepin-l-on~4-oxids vom Fp. 102 bis 10j5°C.
5-Phenyl-2, j5-dihydro-lH-2,4- (7-chlorbenzodlazepin )-l-on
(a) N-Hydroxymethyl-/2-(4-chlor)-benzoyl7-benzamid
Die vorgenannte Verbindung wird in völlig analoger Weise nach dem in Beispiel l(a) beschriebenen Verfahren hergestellt. Der Schmelzpunkt
dieser Verbindung liegt bei 2l4°C.
(b) N-Chlormethy1-/2-(4-chlor)-benzoy!/-benzamid
Die vorgenannte Verbindung wird in völlig analoger Weise nach dem in Beispiel l(b) beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch nicht
isoliert, sondern sofort in situ weiter verwendet.
(c) 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-2,4-(7-chlorbenzodiazepin)-l-on
Die vorgenannte Verbindung wird in völlig analoger Weise nach dem in Beispiel l(c) beschriebenen Verfahren hergestellt. Der Schmelzpunkt
der Verbindung liegt bei 0
(d) Pharmakologie
Die in Stufe (c) erhaltene Verbindung ist wirksam aufgrund der nachstehenden Standard-Versuche:
Wirkung bei durch 1,5-Pentarnethylen-tetrazol
ausgelösten Krämpfen . EDro = 1,5 fng/kg
Maximaler Elektroschock 40prozentige V/3r-
kung bei 25 n:p;/kg
Irwin-Profil . Depression bei
25 mg/kg
Claims (14)
- Patentansprüche
Derivate von Benzodiazopinonen der allgemeinen Formel Iin der FL und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Nitro-, Nitril-, Methyl- oder TrI-fluormethylgruppen sind, R-, ein V/assers toff atom oder die Methylgruppe bedeutet und R2. ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder .Äthylgruppe ist, deren Salze oder N-Oxide. - 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Nitro- oder Trifluormethylgruppen bedeuten und R. ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist.
- j5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R- in der 7-Stellung steht.
- 4. Derivate von Benzodiazepinonen der allgemeinen Formel409843/1 101in der R, ein Fluor- oder1 Chloratom oder die Nitro- oder Trifluormethy!gruppe ist, sowie deren Säureadditionssalze oder N-Oxide.
- 5· S-Phenyl^j^-dihydro-lH-P^-benzodiflzepjn. 1- on und deren Säureadditionssalze.
- 6. 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-2,4-benzodiazepin-l--on-4-oxid.
- 7. 5-Phenyl-2,j5-dihydro-].H-2,4- (7-chlorbenzodiazepin) -1-on und deren Säureadditionssalze.
- 8. 5-Phenyl-2,3~dihydro-lH-2,4-(7-chlorbenzodiazepin)-l-on-4-oxi d.
- 9. 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-2,4-(7-nitrobenzodiazepin)-l-on und deren Säureadditionssalze.
- 10. 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-2:,4-(7-nitrobenzodiazepin)-l-on.
- 11. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Benzodiazepinonen nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise, eine Verbindung der allgemeinen409843/1101Formel Ha(Ha)5 - IiH2in der FL, Rp, R^ und Rw die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert und gegebenenfalls danach zu N-Oxiden oxydiert oder in Säureadditionssalze überführt.
- 12. Verbindungen der allgemeinen Formel Ha.
- -13· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung des Anspruches 1 zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
- 14. Arzneimittel nach Anspruch IJ in Form von oral zu verabreichenden Präparationen mit einem Gehalt von 2 bis 100 mg einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2,409843/1101
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