<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Dihydropyridinderivaten, insbesondere solchen, die eine vasodilatatorische und antihypertensive Wirksamkeit aufweisen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können für die Behandlung von cardiovaskulären Erkran-
EMI1.1
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1,4-Dihydropyridinderivate können durch die allgemeine Formel dargestellt werden :
EMI1.2
worin
R1 Aryl, das ein-oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Halogen (. nied.) al- kyl, nied. Alkoxy und nied. Alkenyloxy substituiert sein kann, oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Schwefel-, Sauerstoff- oder
Stickstoffatom enthält, FLund Rq jeweils nied.Alkoxycarbonyl, Halogen(nied.)alkoxycarbonyl, Hydroxy(nied.)alk- oxycarbonyl, nied.Alkoxy(nied.)alkoxycarbonyl. Aryloxycarbonyl, Ar(nied.)alk- oxycarbonyl, Ar(nied.)alkoxy(nied.)alkoxycarbonyl, Aryloxy(nied.)alkoxycarbo- nyl, N-oder N, N- (Di)- nied.) alkylamino (. nied.) alkoxycarbonyl oder N-nied. Al- kyl-N-ar (nied.)alkylamino(nied.)alkoxycarbonyl,
R4d Wasserstoff, nied.
Alkyl, Cyano oder w-Cyano- (nied.) alkyl,
R5d Cyano oder M-Cyanonied.) alkyl bedeuten oder
R1 und R2 die obige Bedeutung haben, R4d Wasserstoff oder nied. Alkyl und R3 und R5d miteinander eine Gruppe der Formel
EMI1.3
bilden.
Der hier in Verbindung mit Alkylen, Alkyl und Alkenyl verwendete Ausdruck"nied."bezeich- net eine Gruppe mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, C-Atomen.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Aryl" ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Xylyl, Tolyl, Mesityl, Cumenyl u. dgl. zu verstehen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können.
Unter "Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
"Nied. Alkyl" bedeutet z. B. Reste mit einer unverzweigten oder verzweigten und gesättigten Kohlenwasserstoffkette, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.
EMI1.4
oder Chlorpropyl, Dihalogen (nied.) alkyl, wie 1, 2-Dichloräthyl, 1, 2-Dibromäthyl oder 2, 2-Dichlor- äthyl, und Trihalogennied.) alkyl, wie Trifluormethyl oder 1, 2, 2-Trichloräthyl.
<Desc/Clms Page number 2>
"Nied. Alkenyl" bedeutet z. B. Gruppen mit einer unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette, die eine oder mehrere poppelbindungen enthalten, wie z. B. Vinyl, Allyl, Butenyl, Butadienyl oder Penta-2, 4-dienyl.
Nied. Alkoxycarbonyl bedeutet z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl ;
Halogen(nied.)alkoxycarbonyl bedeutet z. B. die Halogenanaloga des oberwähnten nied. Alkoxycarbonyls [z. B. 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Chlorpropoxycarbonyl,
EMI2.1
3) -Brompropoxycarbonyl, 2, 2-Dichloräthoxycarbonylpropoxycarbonyl ; nied. Alkoxy (nied.) alkoxycarbonyl bedeutet z. B. 2-Methoxyäthoxycarbonyl, 2-Äthoxyäthoxycarbonyl oder 2-(oder 3)-Methoxy(oder äthoxy)-propoycarbonyl:
Aryloxycarbonyl bedeutet z. B. Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl oder p-Chlorphenoxycarbonyl ;
Ar (nied.) alkoxycarbonyl bedeutet z. B.
Benzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, o-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Phenäthyloxycarbonyl ;
EMI2.2
(nied.) alkoxy (nied.) alkoxycarbonyloxy)-propoxyoarbonyl ;
N- oder N,N-(di)-substituiertes Amino(nied.)alkoxycarbonyl bedeutet z. B. N-oder N, N- (Di)-
EMI2.3
alkylamino (nied.) alkoxycarbonyl, z. B. 1-toder 2)- [N-Methyl- (oder N, N-Dimethyl)-amino]-äth-[wie 2-(N-methyl-N-benzylamino0-äthoxycarbonyl] u.dgl., und ausserdem können R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sein.
Beispiele für #-Oxo(nied.)alkyl sind Formyl, Formylmethyl, 2-Formyläthyl oder 3-Formylpropyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin R. und R, die obige Bedeutung haben,
EMI2.5
mit Hydroxylamin oder einem Salz hievon umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt.
Bei der Umsetzung der Verbindung LID mit dem Hydroxylamin wird die Oxogruppe in R4b und/oder R,, durch die Iminogruppe =N-OH ersetzt.
Diese Umsetzung wird auf übliche Weise, beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. einer Säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid, Siliciumtetrachlorid oder Titantetrachlorid) ; unter basischen Bedingungen unter Verwendung der freien Aminoverbindungen ; oder in einer sauren oder basischen konventionellen Pufferlösung und gewöhnlich in einem geeigneten konventionellen Lösungmittel, wie Wasser, Dioxan, Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid oder einer beliebigen Mischung hievon mit Wasser durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Die Amine können in Form eines Salzes mit einer Säure, wie z. B. einer anorganischen Säure (wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure) verwendet werden.
Geeignete Beispiele für das erfindungsgemäss eingesetzte Dehydratisierungsmittel sind organische oder anorganische konventionelle Mittel, z. B. eine Säure (wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure), ein Säureanhydrid (wie Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder Phthalsäureanhydrid, ein Säurehalogenid (wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Trichloracetylchlorid, Mesylchlorid, Tosylchlorid, Äthylchlorformiat oder Phenylchlorformiat), eine anorganische Halogenverbindung (wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid, Zinn (IV) chlorid oder Titantetrachlo-
EMI3.3
N.
N'-Dicyclohexylcarbodiimid- 7-hydroxyisoxazoliumsalz, eine andere Phosphorverbindung (wie Phosphorpentoxyd, Polyphosphorsäureäthylester, Triäthylphosphat oder Phenylphosphat) od. dgl. Wenn eine Säure als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, kann die Umsetzung zweckmässig in Gegenwart ihres Alkalimetallsalzes (z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes) od. dgl. durchgeführt werden.
Die Umsetzung mit dem Dehydratisierungsmittel wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl., und bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt, wobei jedoch die Reaktionstemperatur keinen Beschränkungen unterliegt.
Dabei wird die endständige -CH=N-OH-Funktlion in R4C und/oder R,, der Verbindung der Formel (III) in eine Cyanofunktion der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) umgewandelt, und ausserdem besteht die Neigung zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
worin R. und R2 die obige Bedeutung haben und
EMI4.2
wenn eine Verbindung der Formel (III), worin R5c Hydroxyiminomethyl bedeutet, beispielsweise unter stark sauren Bedingungen behandelt wird. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I fällt unter den Rahmen der Erfindung.
Die Dehydratisierung kann anschliessend an die Kondensation durchgeführt werden, ohne dass die Verbindung der Formel (III) isoliert wird.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen können wie folgt in Stufen hergestellt werden :
Stufe 1 : Ringbildung des 1, 4-Dihydropyridin-Kerns l-Ringes).
Einige Verbindungen der Formel (II), die durch die Formel
EMI4.3
dargestellt werden können, worin R., R,, und R3 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und
R4a Wasserstoff, nied. Alkyl oder -Oxo (nied.) alkyl bedeutet, wobei die so gebildete Carbonylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, und -w -Oxotnied.) alkyl ist, wobei die so gebildete Carbonylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, können dadurch hergestellt werden, dass man eine der nachfolgenden Reaktionen durchführt, die darin bestehen, dass man
1.
eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.4
worin R., R und R5a die obige Bedeutung haben, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
EMI4.5
<Desc/Clms Page number 5>
worin
R2 und R4a die obige Bedeutung haben, umsetzt,
2. eine Mischung einer Aldehydverbindung der allgemeinen Formel RL-CHO, (IV') worin
R1 die obige Bedeutung hat, und eines Esters einer ss-Ketonsäure der allgemeinen Formel
R5a-COCH2-R3, (UIV") worin R3 und -a die obige Bedeutung haben, mit einer Aminoverbindung der Formel (V) umsetzt, oder
3. Eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel R-C==C-R. (V) worin
EMI5.1
Die in den Reaktionen (l) und (3) verwendete Ausgangsverbindung der Formel (IV) kann neu sein und durch Umsetzung des Aldehyds der Formel UV) mit dem ss-Ketosäureester der Formel (III) auf an sich bekannte Weise hergestellt werden ; bei dem in Reaktion (3) verwendeten Ammoniumsalz kann es sich um ein anorganisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat, oder ein organisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat, handeln.
In den obigen Reaktionen (1), (2) und (3) können Ausgangsverbindungen der Formeln (IV), UV"), (V) und (V' ) verwendet werden, worin die Symbole R4a und rusa gelegentlich gegeneinander ausgetauscht sein können, auch wenn beide Symbole nicht die gleichen Gruppen bedeuten, und in einem solchen Falle kann praktisch die gleiche Verbindung der Formel (II-1) erhalten werden,
EMI5.2
trischen Isomeren, wie z. B. die cis-trans-Isomeren, da diese Verbindung eine Doppelbindung in ihrem Molekül aufweist. Diese cis-trans-Isomeren können äquilibriert sein, und deshalb kann jedes einzelne Isomere oder eine Mischung der Isomeren der Formel (IV) als Ausgangsmaterial zur Herstellung der gleichen Verbindung der Formel (II-1) verwendet werden.
Die Reaktionen H), (2) und (3) können bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen mit oder ohne geeignetes Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Methanol, Propanol, Butanol, Wasser oder andere konventionelle Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Reaktionen können gewöhnlich in Gegenwart z. B. einer Säure (wie Essigsäure), einer Base (wie Pyridin oder Picolin) oder in einer konventionellen Pufferlösung gefördert werden. Diese Agentien können als Reaktionspromotor wirken und auch als Lösungsmittel fungieren, wenn sie flüssig sind. Die Reaktionen können auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen können je nach Art der verwendeten Reaktanten variieren.
Stufe 2 : Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppe an der geschützten Carbonylgruppe.
Die Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
worin R-, R,, und R3 die obige Bedeutung haben und
R4b jeweils Wasserstoff, nied. Alkyl oder w-Oxo (nied.) alkyl bedeutet und R w (nied.) alkyl ist, kann hergestellt werden durch Hydrolyse der Verbindung (ici-1), die gemäss dem. obigen Ringbildungs-
EMI6.2
Die Hydrolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden und die Entfernung der Schutzgruppen vom Acetal- und cyclischen Acetal-Typ wird vorzugsweise durch saure Hydrolyse, d. h. in Gegenwart einer Säure, wie z. B. einer anorganischen Säure (wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure) durchgeführt ;
die Entfernung der Schutzgruppen vom Thioacetal-, cyclischen Thioacetal- und cyclischen Monothioacetal-Typ erfolgt vorzugsweise durch Hydrolyse in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, wie QuecksilberdDohlorid oder Kupferchlorid ; und die Entfernung der Schutzgruppe vom Acylal-Typ erfolgt vorzugsweise unter Anwendung der vorstehend beschriebenen sauren Hydrolyse oder einer basischen Hydrolyse, d. h. in Gegenwart einer Base, wie z. B. einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) oder einer organischen Base (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, Pyridin oder Picolin).
Diese Hydrolysereaktionen können in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthanol. Methanol, N, N-Dimethylformamid, N-Methylmorpholin oder Dimethylsulfoxyd, einer beliebigen Mischung mit Wasser oder einer Pufferlösung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
Erfindungsgemäss wird das während der Umsetzung erhaltene Produkt unter Anwendung von Verfahren, wie sie üblicherweise für diesen Zweck angewendet werden, abgetrennt und von der Reaktionsmischung isoliert, und es kann routinemässig angewendeten Reinigungsverfahren, z. B.
Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, unterworfen werden.
EMI6.3
oder R4d und R,., nicht gleich sind, umfasst auf Grund der Anwesenheit mindestens eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in Stellung 4 des 1, 4-Dihydropyridin-Kerns l-Ringes) auch die Stereoisomeren und sie kann in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Ausserdem können einige Verbindungen der Formel tel), die nicht weniger als 2 asymmetrische C-Atome in ihrem Molekül aufweisen, in Form jedes Diastereoisomeren oder in Form der Mischung hievon vorliegen.
Die Mischung der Diastereoisomeren kann unter Anwendung konventioneller Auftrennungsverfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder durch fraktionierte Umkristallisation u. dgl., in jede racemische Verbindung aufgetrennt werden, und die racemische Verbindung kann nach einem konventionellen Verfahren für die racemische Aufspaltung (in die optischen Antipoden), beispielsweise durch Aufspaltung durch fraktionierte Umkristallisation eines Salzes der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Kampfersulfonsäure) in die jeweiligen optischen Isomeren aufgetrennt werden.
<Desc/Clms Page number 7>
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) weisen vasodilatatorische Wirk- samkeit auf und eignen sich für die therapeutische Behandlung von Hochdruck (Hypertension) und cardiovaskulären Erkrankungen, wie z. B. der Coronarinsuffizienz, von Angina pectoris oder des Myocardinfarkts.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden in Arzneimitteln verwendet, die als Wirkstoff mindestens ein 1, 4-Dihyropyridinderivat der Formel (I) in einer Menge von etwa 5 bis etwa 500, vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 250 mg pro Dosierungseinheit, gegebenenfalls in Kombination mit einem üblichen Träger- oder Hilfsstoff, enthalten. Es ist klar, dass zur Bestimmung der Menge des Wirkstoffes in der Dosierungseinheitsform die Wirksamkeit des Wirkstoffes sowie die Grösse des behandelten Patienten (Tieres) berücksichtigt werden müssen. Das heisst, die Menge des Wirkstoffes in den Arzneimitteln beträgt etwa 1 pg/kg bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0, 6 bis etwa 5 mg/kg.
Für die Verabreichung des Wirkstoffes kann die pharmazeutische Zubereitung in der Regel in Form von Tabletten, Körnchen, eines Pulvers, von Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Lösungen u. dgl. vorliegen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel sind feste oder flüssige nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Substanzen. Feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Erdnussöl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter od. dgl. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann auch ein Abgabeverzögerungsmittel, wie z. B.
Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.
Es können die verschiedensten pharmazeutischen Formen verwendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat zu Tabletten gepresst, in eine harte Gelatinekapsel eingebettet oder in Form von Plätzchen oder Pastillen vorliegen.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der 1, 4-Dihydropyridine der Formel (I) kann durch Standardverfahren gezeigt werden, d. h. durch intravenöse Verabreichung der nachfolgend angegebenen Test- - 1. 4-dihydropyridine an mit Pentobarbital anästhesierte Hunde und Aufzeichnung der Coronarblutdurchflussmenge. Die dabei erhaltenen Testergebnisse sind nachfolgend angegeben :
EMI7.1
<Desc/Clms Page number 8>
Tabelle
Erhöhung der Coronarblutdurchflussmenge (%) Die Werte geben die Prozentsätze im Vergleich zu der
Kontrollprobe (29, 5 i 5, 5 ml/min) an.
EMI8.1
<tb>
<tb>
Dosis <SEP> g/kg <SEP> 64 <SEP> 250 <SEP> 1000
<tb> untersuchte
<tb> verbindung
<tb> A <SEP> 169 <SEP> 118 <SEP> tot
<tb> B <SEP> 185 <SEP> 215 <SEP> 144
<tb>
Die Verbindung A ist unter dem Handelsnamen"Nifedipine"bekannt und als Coronarvasodilatator bereits auf dem Markt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch darauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : al) Eine Lösung von 14, 0570 g 2-Chlorbenzaldehyd, 21, 8240 g Äthyl-4, 4-diäthoxyacetoacetat und 1 ml Piperidin in 100 ml Benzol wurde 4 h lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, ge- trocknet und eingeengt, wobei man Äthyl-2-t2-chlorbenzyliden)-4, 4-diäthoxyacetoacetat in Form eines Öls erhielt. Eine Mischung der oben erhaltenen Verbindung und 12, 92 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 8 h lang in einem Ölbad (von etwa 100 C) erhitzt.
Die
Reaktionsmischung wurde in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet,
EMI8.2
als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man Diäthyl-2-methyl-4- (2-chlorphenyl)-6-diäthoxy- methyl-I, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat erhielt, das aus n-Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung von 20, 2445 g der reinen Kristalle, Fp. 75 bis 77 C. a2) Eine Lösung von 1, 4057 g 2-Chlorbenzaldehyd, 1, 3014 g Äthylacetat und 5 Tropfen
Piperidin in 10 ml Benzol wurde 5 h lang unter azeotroper Dehydratation unter Rück- fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zu der erhaltenen Lösung Benzol zugegeben und die Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt und man erhielt 2, 7351 g Äthyl-2- (2- -chlorbenzyliden)-acetoacetat in Form eines gelblichen Öls. Eine Mischung der oben erhaltenen Verbindung und 2, 17 g Äthyl-3-amino-4, 4-diäthoxycrotonat wurde 4 h lang unter Rühren auf etwa 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das dabei erhaltene Öl in Diäthyläther gelöst, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen
Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Lösung wurde unter vermin- dertem Druck eingeengt, wobei man 4, 5133 g eines rötlichen Öls erhielt.
Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als
Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 2, 25 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-diätho- oxymethyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in Form eines geblichen Öls erhielt.
Das Produkt wurde in n-Hexan kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit der authentischen Probe identifiziert. b) Zu einer Lösung von 452 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,l4- - dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 5 ml Aceton wurden 0, 2 bis 0, 3 ml 6n Salzsäure zugegeben und es wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetons wurde der Rückstand mit Äthylacetat zweimal extrahiert und der Extrakt
<Desc/Clms Page number 9>
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt ent- fernt, wobei man Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5- - dicarboxylat erhielt.
Das Produkt wurde aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, Fp. 87 bis 88 C. c) Eine Lösung von 377, 8 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2- chlorphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyri- din-3, 5-dicarboxylat, 83, 4 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 63, 6 mg Natriumcarbonat in 1 ml Äthanol wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung wurde zum Rückstand Wasser zugegeben. Nachdem die
Mischung mit Äthylacetat extrahiert worden war, wurde der Extrakt mit Wasser gewa- schen und getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde eingeengt, wobei man 476 mg eines gelblichen Öls erhielt. Das Öl wurde in n-Hexan kristallisiert, wobei man 318, 8 mg
EMI9.1
oxyalt erhielt, das durch Umwandlung in die entsprechende 6-Cyano-Verbindung, Fp.
136 bis 137OC, identifiziert wurde.
Beispiel 2 : a) Eine Mischung aus 7,48 g Äthyl-2-(2-trifluormethylbenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat und 2, 582 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 5 h lang auf 1300C erhitzt. Die dabei erhal- tene Mischung wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 9,8 g eines roten Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 20 Vol.-Teilen Benzol und 1 Vol.-Teil Diäthyläther als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man eine ölige Substanz erhielt.
Diese Substanz wandelte sich in Kristalle um, die aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristalli- siert wurden, wobei man Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl0-6- -diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 82 bis 83OC, erhielt. b) Zu einer Lösung von 5, 2 g Diäthyl-2-methyl-4-t2-trifluormethylphenyl)-6-diäthoxymethyl- - l, 4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 5 ml Aceton wurden 5 ml 6n Salzsäure zugege- ben und es wurde etwa 1 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetons wurde Wasser zum Rückstand zugegeben und die dabei erhaltene wässerige
Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewa- schen und getrocknet und das Lösungsmittel daraus entfernt, wobei man 4, 2 g Diäthyl- -2-methyl-4-(2-triflurormethylphenyl0-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines rötlichen Öls erhielt.
EMI9.2
<tb>
<tb>
IR-Spektrum <SEP> (Nujol) <SEP> v <SEP> (cm-') <SEP> : <SEP> 3350, <SEP> 1700, <SEP> 1640, <SEP> 1605, <SEP> 1480, <SEP> 1370, <SEP> 1308, <SEP> 1200, <SEP> 1100,
<tb> 1035, <SEP> 950, <SEP> 763.
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> ts <SEP> : <SEP> CDCIa <SEP> + <SEP> D <SEP> : <SEP> 0) <SEP> TpM <SEP> : <SEP> 1. <SEP> 2 <SEP> (6H. <SEP> t. <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz),
<tb> 2, <SEP> 4 <SEP> l3H, <SEP> s),
<tb> 3, <SEP> 92 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 38 <SEP> l4H, <SEP> m), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 72 <SEP> (lH, <SEP> s),
<tb> 7, <SEP> 06 <SEP> (IH, <SEP> s), <SEP>
<tb> 7, <SEP> 24 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 62 <SEP> l4H, <SEP> m).
<tb>
cl) Eine Mischung aus 870 mg Diäthyl-2-methyl-4- (2-trifluormethylphenyl)-6-formyl-l, 4- - dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat, 112, 1 mg Natriumcarbonat und 147 mg Hydroxylamin- hydrochlorid in 5 ml Äthanol wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols wurde zum Rückstand Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder- tem Druck eingeengt, wobei man 0, 992 g eines pastenförmigen Öls erhielt. Das Öl wur- de durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (10/1) als Eluie- rungsmittel gereinigt, wobei man 0, 52 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl0- -6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines gelben Pul- vers erhielt.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb>
<tb> IR-Spektrum <SEP> (Nujol) <SEP> v <SEP> (cm"') <SEP> : <SEP> 3410, <SEP> 1695, <SEP> 1680, <SEP> 1655, <SEP> 1483, <SEP> 1445, <SEP> 1370, <SEP> 1309, <SEP> 1221,
<tb> 1106,1090, <SEP> 1057,1034, <SEP> 1010, <SEP> 985,772.
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> (6 <SEP> : <SEP> CDC <SEP> ) <SEP> TpM <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 17 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz),
<tb> 1, <SEP> 20 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz),
<tb> 2, <SEP> 35 <SEP> l3H, <SEP> s),
<tb> 3, <SEP> 8 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> l4H, <SEP> m), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 64 <SEP> llH, <SEP> breites <SEP> s),
<tb> 6. <SEP> 91 <SEP> HH. <SEP> breites <SEP> s),
<tb> 7, <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> l4H, <SEP> m), <SEP>
<tb> 8, <SEP> 4 <SEP> lah, <SEP> breites <SEP> s),
<tb> 8, <SEP> 8 <SEP> (lH, <SEP> s).
<tb>
c2) Zu einer Lösung von 1, 23 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-formyl-1,4- -dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und 250, 2 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 5 ml Ätha- nol wurde eine Lösung von 190, 8 mg Natriumcarbonat in 1, 5 ml Wasser zugegeben.
Die Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem
Druck eingeengt. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Natrium- chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde in n-Hexan kristallisiert, wobei man 1, 09 g rohe Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluo9rmethylphenyl0-6-hydro- xyiminomethyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat erhielt.
Die in den folgenden Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien wurden auf analoge Weise, wie in den obigen Beispielen beschrieben, hergestellt.
Beispiel 3 : a) Zu einer Lösung von 7, 25 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)- -5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 70 ml Aceton wurden 7 ml 6n Salzsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung 3 h lang bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestil- liert. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben, wobei eine ölige Substanz erhalten wur- de. Die wässerige Mischung wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonatpulver alkalisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 5, 8 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxy-
EMI10.2
EMI10.3
<tb>
<tb> IR-Spektrum <SEP> (Film) <SEP> l <SEP> (cm"') <SEP> : <SEP> 3350, <SEP> 1735, <SEP> 1700, <SEP> 1690, <SEP> 1635, <SEP> 1600, <SEP> 1525, <SEP> 1480, <SEP> 1350,
<tb> 1279, <SEP> 1215,1100, <SEP> 1030, <SEP> 735.
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> (S <SEP> : <SEP> CDCIs <SEP> + <SEP> DO) <SEP> TpM <SEP> : <SEP>
<tb> 1, <SEP> 29t3H, <SEP> t. <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz), <SEP>
<tb> 2, <SEP> 21 <SEP> (3H, <SEP> s),
<tb> 2, <SEP> 45 <SEP> l3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 2, <SEP> 63 <SEP> l2H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 51 <SEP> l2H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 95 <SEP> bis <SEP> 4,42 <SEP> (2H, <SEP> t),
<tb> 3, <SEP> 95 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 42 <SEP> l2H, <SEP> q),
<tb> 5, <SEP> 28 <SEP> (lH, <SEP> s), <SEP>
<tb> 7, <SEP> 08 <SEP> l1H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 7, <SEP> 28 <SEP> bis <SEP> 8,12 <SEP> (4H, <SEP> m),
<tb> 10, <SEP> 54HH, <SEP> s).
<SEP>
<tb>
EMI10.4
015nyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat und 116, 8 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 3 ml Äthanol wurde eine Lösung von 127, 2 mg Natriumcarbonat in 1 ml Wasser langsam zugetropft und die erhaltene Mischung 50 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, zum
<Desc/Clms Page number 11>
Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1, 01 g 2-(N-Methyl-N-benzyl-
EMI11.1
EMI11.2
<tb>
<tb>
IR-Spektrum <SEP> (Film) <SEP> v <SEP> (cm-') <SEP> : <SEP> 3350, <SEP> 1690,1460, <SEP> 1375, <SEP> 1348, <SEP> 1205, <SEP> 1098, <SEP> 1044, <SEP> 738,
<tb> 720,700.
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> (6. <SEP> CDCIa) <SEP> TpM <SEP> : <SEP> 1. <SEP> 22 <SEP> (3H, <SEP> t. <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz),
<tb> 2, <SEP> 26 <SEP> l3H, <SEP> s),
<tb> 2, <SEP> 36 <SEP> l3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 2, <SEP> 70 <SEP> l2H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 58 <SEP> l2H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 092H. <SEP> q, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 18 <SEP> (2H, <SEP> t, <SEP> J= <SEP> 6 <SEP> Hz), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 14 <SEP> (lH, <SEP> s), <SEP>
<tb> 7, <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 8, <SEP> (1OH, <SEP> m), <SEP>
<tb> 8, <SEP> 97 <SEP> (lH, <SEP> s).
<tb>
Auf ähnliche Weise, wie in den obigen Beispielen angegeben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
1. Diäthyl-2-methyl-4-l2-nitrophenyl) -6-hydroxyiminomethyl-1, 4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy- lat.
2. Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydrlopyridin-3,5-di- carboxylat.
EMI11.3
lat.
Diese Verbindungen wurden aus den entsprechenden 6-Formyl-Verbindungen hergestellt und durch Überführung in die entsprechenden 6-Cyano-Verbindungen identifiziert.
Beispiel 4 :
Eine Mischung aus 0,6135 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und 804, 6 mg N, N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid in 3 ml Pyridin wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das unlösliche Produkt wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Äthyläther zugegeben und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 703, 7 mg eines roten Öls erhielt.
Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (10/1) als Eluierungsmittel gereinigt und in n-Hexan kristallisiert. Die Kristalle wurden aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 417, 1 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von gelben Kristallen erhielt, Fp. 136 bis 137 C.
Beispiel 5 :
Ein Gemisch aus 377, 8 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5- - dicarboxylat, hergestellt wie in Beispiel 1 b) beschrieben, 125 mg Natriumformiat und 79, 93 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 1,5 ml Ameisensäure wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser, wässeriger Natriumbicarbonatlösung, wieder mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel aus der Lösung abdestilliert worden
<Desc/Clms Page number 12>
war, wurde Äther zum Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 210 mg Öl erhielt.
Das Öl wurde aus einem n-Hexan/Diäthyl- äther-Gemisch kristallisiert und man erhielt 154, 1 mg Diäthyl-2-methyl-4- (2-chlorphenyl)-6-cyano- -1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in Form von Kristallen, die mit einer authentischen Probe identifiziert wurden. Bei dem unlöslichen gelben Pulver (110 mg), das beim Filtrieren gesammelt
EMI12.1
EMI12.2
<tb>
<tb> IR-Spektrum <SEP> (Nujol) <SEP> lcm-1) <SEP> : <SEP> 3340,3250, <SEP> 1730, <SEP> 1693, <SEP> 1686 <SEP> (Schulter), <SEP> 1670, <SEP> 1504, <SEP> 1374,
<tb> 1235, <SEP> 1169, <SEP> 1094, <SEP> 972, <SEP> 834, <SEP> 778, <SEP> 755.
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> (6, <SEP> DMSO-d,) <SEP> TpM <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz),
<tb> 2, <SEP> 37 <SEP> l3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 90 <SEP> l2H, <SEP> q, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz),
<tb> 5, <SEP> 35 <SEP> (1H, <SEP> s),
<tb> 7, <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> l4H, <SEP> m), <SEP>
<tb> 10, <SEP> 02 <SEP> (IH, <SEP> s), <SEP>
<tb> 10, <SEP> 35 <SEP> (lH, <SEP> s).
<tb>
Beispiel 6 :
Ein Gemisch aus 377, 8 mg Diäthyl-2-methyl-4- (. 2-chlorphenyl)-6-formyl-1. 4-dihydropyridin-3, 5- - dicarboxylat, hergestellt wie in Beispiel 1 b) beschrieben, 125 mg Natriumformiat, 79, 93 mg Hydro- xylaminhydrochlorid in 1, 5 ml Ameisensäure wurde 5 min lang bei Raumtemperatur gerührt und zu der Lösung wurden 0, 2 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 20 min lang bei
Raumtemperatur gerührt und 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser zu der erhaltenen Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid- lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0, 41 g eines braunen Öls erhielt.
Das Öl wurde aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 207 mg Diäthyl-2-methyl-4-l2-chlorphenyl) -6-cyano-1, 4-dihydropyridin- - 3, 5-dicarboxylat in Form eines gelben Pulvers erhielt, das mit der authentischen Probe identifiziert wurde.
Beispiel 7 :
Ein Gemisch aus 377, 8 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5- - dicarboxylat, 164 mg Natriumacetat und 80 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 1, 5 ml Essigsäure wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 0, 2 ml Essigsäureanhydrid zu der Lösung zugegeben worden waren, wurde die Lösung 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 410 mg eines gelben Öls erhielt.
Das Öl wurde mit nHexan kristallisiert und man erhielt 342, 4 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-cyano-1,4-dihy- dropyridin-3, 5-dicarboxylat in Form von Kristallen, die durch die authentische Probe identifiziert wurden.
Beispiel 8 :
Eine Mischung aus 2, 03 g Diäthyl-2-methyl-4-l2-nitrophenyl) -6-formyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5- - dicarboxylat, 417 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 861, 4 mg Natriumacetat in 15 ml Essigsäure wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde 1 ml Essigsäureanhydrid zur Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung 90 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem dabei erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wässerige Mischung mit Natriumbicarbonat auf PH 7 bis 8 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Öl erhielt.
Dieses Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 4 Vol.-Teilen Benzol und 1 Vol.-Teil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen. Die dabei erhaltene ölige Substanz li, 7 g) wurde durch Behandeln mit 1, 5 g eines Diäthyläther/n-Hexan-Gemisches
<Desc/Clms Page number 13>
kristallisiert. Diese Kristalle wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 1, 23 g reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-l2-nitrophenyl) -6-cyano-1, 4-dihydropyridin- - 3, 5-dicarboxylat, Fp. 126 bis 127, 5 C, erhielt.
Beispiel 9 :
Eine Lösung von 0, 49 g pulverförmigem Diäthyl-2-methyl-4-l2-trifluormethylphenyl) -6-hydroxy- iminomethyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat und 1, 5 ml Thionylchlorid in 1, 5 ml trockenem Diäthyläther wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die erhaltene Lösung zur
EMI13.1
mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0, 39 g eines braunen Öls erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (5/1) als Eluierungsmittel gereinigt und durch Behandlung mit n-Hexan kristallisiert, wobei man 50 mg eines gelben Pulvers erhielt.
Das Pulver wurde aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-l2-trifluormethylphenyl) -6-cyano-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarb- oxylat, Fp. 140 bis 143OC, erhielt.
Beispiel 10 :
Eine Mischung von Kristallen von 1, 09 g Diäthyl-2-methyl-4- (2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxy- iminomethyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat und 1, 319 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Pyridin wurde 6 1/2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung des Pyridins wurde zu dem Rückstand verdünnte Salzsäure zugegeben und die Mischung 10 min lang gerührt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und das unlösliche Produkt abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1, 09 g eines braunen Öls erhielt.
Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat HO/l) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 720 mg eines Öls erhielt. Das Öl wurde durch Behandeln mit n-Hexan kristallisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, wobei man 610 mg eines gelben Pulvers erhielt. Das Pulver wurde aus einem Äther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man reines
EMI13.2
Beispiel 11 :
Eine Mischung aus 205, 7 mg Diäthyl-2-methyl-4-L2-trifluormethylphenyl)-6-formyl-1, 4-dihydro- pyridin-3, 5-dicarboxylat, 82 mg Natriumacetat und 40 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 1, 5 ml Essigsäure wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0, 1 ml Essigsäureanhydrid wurde die Lösung 1 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der erhaltenen Lösung wurde Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 201 mg Öl erhielt.
Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (5/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 172, 4 mg reines Öl erhielt. Das Öl wurde durch Behandeln mit n-Hexan kristallisiert und man erhielt 118 mg Diäthyl-2-methyl-4- (2-trifluormethylphe- nyl} -6-cyano-1, 4-dihydropyr. idin-3, 5-dicarboxylat in Form eines Pulvers.
Beispiel 12 :
EMI13.3
wurde 2 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 2 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 min lang gerührt und 1 1/2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung der Essigsäure wurden Wasser und Äthylacetat der Reaktionsmischung zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde zweimal mit verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 2, 5 g eines Pulvers erhielt.
Das Pulver wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 10 Vol.-Teilen Benzol und 1 Vol.-Teil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen. Die Fraktion des Eluats, die bei der Dünnschichtchromatographie nur einen
<Desc/Clms Page number 14>
Fleck ergab, wurde eingeengt, wobei man 450 mg rohe Kristalle erhielt, und die Fraktion des
Eluats, die bei der Dünnschichtchromatographie mehrere Flecke ergab, wurde ebenfalls eingeengt, wobei man 1, 0 g rohe Kristalle erhielt.
Die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden miteinander vereinigt und aus einem Benzol / Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert, wobei man 657 mg reine Kri- stalle von Diäthyl-Z-methyl-4-1 Z-chlor-5-nitrophenyl)-6-cyano-l, 4-dihydropyridin-3. 5-dicarboxylat,
Fp. 204, 5 bis 205, 5OC, erhielt.
Beispiel 13 :
Eine Mischung aus 1, 6 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-furyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb- oxylat, 383, 6 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 787, 6 mg Natriumacetat in 14 ml Essigsäure wurde
30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde 1 ml Essigsäureanhydrid zugege- ben und es wurde 1 1/2 h lang bei Raumtemperatur und dann 1 h lang unter Rückfluss gerührt.
Nach Entfernung der Essigsäure aus der Reaktionsmischung wurde zum Rückstand Wasser zugegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene braune Öl (1, 8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 15 Vol.-Teilen Chloroform und 1 Vol.-Teil Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
Das Konzentrat (920 mg) der Fraktion des Eluats, die bei der Dünnschichtchromatographie nur einen Fleck ergab, und das Konzentrat einer Fraktion (450 mg), die bei der Dünnschichtchromatographie mehrere Flecken ergab, lieferten jeweils Kristalle (insgesamt 875 mg) und diese wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 818 mg reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-furyl)-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 139 bis 14lOC, erhielt.
Beispiel 14 :
Eine Mischung von 0, 91 g 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äth- oxycarbonyl-6-hydroxyiminomethyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat und 0, 987 g N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid in 5 ml Pyridin wurde 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Pyridins unter vermindertem Druck wurde zum Rückstand Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Das unlösliche Produkt wurde abfiltriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1, 6 g eines roten Öls erhielt.
Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (2/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 0, 68 g 2- (N-Benzyl-N-methylamino)-äthyl-2-methyl- -4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines rötlichen Öls erhielt.
EMI14.1
<tb>
<tb>
IR-Spektrum <SEP> (Nujol) <SEP> (cm') <SEP> : <SEP> 3320, <SEP> 3250 <SEP> (Schulter), <SEP> 2240,1708, <SEP> 1685, <SEP> 1525, <SEP> 1500, <SEP> 1345,
<tb> 1293, <SEP> 1210, <SEP> 1100, <SEP> 1030, <SEP> 780, <SEP> 735,700.
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> (6, <SEP> Cd13) <SEP> TpM <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> l3H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz),
<tb> 2, <SEP> 15 <SEP> l3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 2, <SEP> 39 <SEP> l3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 2, <SEP> 62 <SEP> l2H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz),
<tb> 3, <SEP> 48 <SEP> l2H, <SEP> s),
<tb> 3, <SEP> 9 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 4H, <SEP> q <SEP> (CHHa), <SEP> t <SEP> (COOCHtCH, <SEP> N), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 26 <SEP> (lH, <SEP> s), <SEP>
<tb> 7, <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 8,2 <SEP> (1OH, <SEP> m).
<tb>
Das oben erhaltene Produkt wurde in Diäthyläther gelöst. Nach der Zugabe von äthanolischer Salzsäure zur Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit n-Hexan pulverisiert und das ausgefallene Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt. Das Pulver wurde aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und man erhielt 460, 8 mg reine Kristalle des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung, Fp. 228 bis 229 C.
Beispiel 15 :
Eine Mischung aus 253, 8 mg 2- (N-Benzyl-N-methylamino)-äthyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-5- -äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat, 82 mg Natriumacetat und 40 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 1 ml Essigsäure wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0, 1 ml Essigsäureanhydrid wurde die Lösung 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann
<Desc/Clms Page number 15>
1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- trocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 250 mg (quantitativ) 2- (N-Ben- zyl-N-methylamino)-äthyI-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-cyano-1, 4-dihydropyridin-3- - carboxylat in Form eines Öls erhielt, das mit der authentischen Probe identifiziert wurde.
Beispiel 16 :
Ausgehend von einer Mischung aus 1, 66 g 2- (N, N-Diäthylamino)-äthyl-2-methyl-4- (3-nitrophe- nyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls, 0. 302 g Hydroxyl- aminhydrochlorid und 0, 593 g Natriumacetat in 12 ml Essigsäure und 1, 8 ml Essigsäureanhydrid wurden ähnlich wie in Beispiel 8 700 mg Kristalle erhalten. Diese Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 420 mg reine Kristalle von 2- (N, N-Diäthylamino)-äthyl-2-methyl- -4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat, Fp. 150 bis 152 C.
Beispiel 17 :
Eine Mischung von 3, 00 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl- - l, 4-dihydropyridin-3-carboxylat, 0, 5547 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1, 1382 g Natriumacetat in
10 ml Essigsäure wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden
1, 4 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung 1 h lang bei Raumtempera- tur gerührt und 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Nasser und danach mit wässeriger gesättigter Natriumchloridlösung gewa- schen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die dabei erhaltene viskose ölige
Substanz (3, 19 g) einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 5 Vol.-Teilen
Benzol und 1 Vol.-Teil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man aus der die ge- wünschte Verbindung enthaltenden Fraktion 1, 74 g eines gelben Öls erhielt. Das Öl wandelte sich in Kristalle um (1, 56 g). Diese Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert und man erhielt
1, 5 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-ss-cyano-l, 4-dihydropyridin-3-carb- oxylat. 1/3 Benzol, Fp. 89 bis 91 C, in Form eines gelben Pulvers.
Das dabei erhaltene gelbe
Pulver wurde aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch weiter umkristallisiert und man erhielt Kristalle von 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-cyano-1,4-dihydropyridin- - 3-carboxylat, Fp. 115 bis 116 C.
Beispiel 18 :
Eine Mischung von 1, 9418 g Diäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin- - 3, 5-dicarboxylat, 399, 6 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 820 mg Natriumacetat in 7, 5 ml Essigsäure wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Essigsäureanhydrid wurde die dabei erhaltene Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die Essigsäure wurde abdestilliert und zum Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene wässerige Mischung wurde mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die ausfallende ölige Substanz wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2, 0103 g eines orangegelben Öls erhielt. Dieses Öl wandelte sich in Kristalle um, und diese Kristalle wurden aus einem Diäthyläther/Äthylacetat/ n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 0, 9119 g eines gelben Pulvers erhielt.
Dieses Pulver wurde in einem Gemisch aus 5 Vol.-Teilen Benzol und 1 Vol.-Teil Äthylacetat gelöst und durch Silikagel filtriert, wobei man 1, 02 g Kristalle erhielt. Diese Kristalle wurden aus einem Benzol/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert und man erhielt 0, 8479 g Diäthyl-2-methyl- -4-(3-nitrophenyl)-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 174 bis 177'C, in Form von gelben Körnchen.
Beispiel 19 :
Ausgehend von einer Mischung aus 2, 0 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl0-5-äthoxy- carbonyl-6-formyl-1, 4-dihydropyridin-S-carboxylat, in Form eines rötlichen Öls, 336, 9 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 662, 9 mg Natriumacetat in 15 ml Essigsäure und 1, 5 ml Essigsäureanhydrid er-
<Desc/Clms Page number 16>
hielt man auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 767 mg Kristalle. Diese Kristalle wurden aus einem Benzol/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 450 mg 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4- (2-nitro- phenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form von blassgelben Kristallen erhielt, Fp. 139 bis 1400C (nach der weiteren Umkristallisation aus einem Diäthyläther/n-HexanGemisch).
Beispiel 20 :
Ausgehend von einer Mischung aus 1, 03 g 2-Phenoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl0-5-äthoxycar bonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat, 178,6 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 352 mg Natriumacetat in 8 ml Essigsäure und 1 ml Essigsäureanhydrid erhielt man auf ähnliche
EMI16.1
EMI16.2
<tb>
<tb>
IR-Spektrum <SEP> (KBr) <SEP> \) <SEP> (cm-') <SEP> : <SEP> 3330,2250, <SEP> 1710, <SEP> 1600, <SEP> 1530,1500, <SEP> 1300, <SEP> 1216, <SEP> 1110,
<tb> 757.
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> (#, <SEP> CDCl3) <SEP> TpM: <SEP> 1,2 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz),
<tb> 2, <SEP> 36 <SEP> l3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 4 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> l6H, <SEP> m),
<tb> 6, <SEP> 05 <SEP> (IH, <SEP> s), <SEP>
<tb> 6, <SEP> 73 <SEP> llH, <SEP> m), <SEP>
<tb> 6, <SEP> 83 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 66 <SEP> 19H, <SEP> m).
<tb>
Beispiel 21 :
Ausgehend von einer Mischung aus 900 mg 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat, 167 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 341 mg Natriumacetat in 7 ml Essigsäure und 1 ml Essigsäureanhydrid erhielt man auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 8 420 mg Kristalle von 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl0-5-äthoxycarbonyl-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat, Fp. 129 bis 130, 5 C (nach der Umkristallisation aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch).
Beispiel 22 :
EMI16.3
Essigsäureanhydrid erhielt man praktisch auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 Diäthyl-2-methyl- -4-(2-nitrophenyl)-6-cyanomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines Öls.
EMI16.4
<tb>
<tb>
IR-Spektrum <SEP> (Flüssigkeit) <SEP> \) <SEP> (cm-') <SEP> : <SEP> 2210.
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> (6, <SEP> CDC13) <SEP> TpM <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 17 <SEP> (6H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz),
<tb> 2, <SEP> 32 <SEP> l3H, <SEP> s),
<tb> 3, <SEP> 9 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> l4H, <SEP> m), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 78 <SEP> l2H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 89 <SEP> (lH, <SEP> s), <SEP>
<tb> 7, <SEP> 14 <SEP> (1H, <SEP> breites <SEP> s),
<tb> 7, <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> (4H, <SEP> m).
<tb>
Beispiel 23 :
Eine Mischung aus 4, 53 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-allyloxyphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin- - 3, 5-dicarboxylat, 866, 9 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 1, 2093 g Natriumacetat in Essigsäure wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 3,5 ml Essigsäureanhydrid zugege-
EMI16.5
triumbicarbonatlösung neutralisiert und zweimal mit Äthylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 6,42 g eines braunen Öls, das sofort kristallisierte. Die Kristalle wurden mit Diisopropyläther pulverisiert und man erhielt 3, 21 g eines gelben Pulvers, das aus 90% igem Methanol umkristalli-
EMI16.6
. Beispiel 24 :
Eine Mischung aus 3, 6 g Dimethyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl0-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
dicarboxylat,3, 37 g Essigsäureanhydrid zugesetzt und die Mischung 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 h unter Rühren auf 1000C erhitzt. Nach Entfernen der Essigsäure wurde der Rückstand mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen PH-Wert von 7, 5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Öl l3, 80 g) wurde auf einer Silikagelsäule l110 g) chromatographiert und mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat 19 : 1, V/V) eluiert, wobei 2, 05 g Kristalle erhalten wurden, die aus einer Mischung von 12 ml Äthylacetat und 6 ml n-Hexan umkristallisiert wurden, wobei 1, 19 g Dimethyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form gelber Granulate erhalten wurden, Fp. 170, 5 bis 171, 5 C.
EMI17.2
<tb>
<tb>
NMR <SEP> H. <SEP> Cd13) <SEP> TpM <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 37 <SEP> l3H, <SEP> s),
<tb> 3,6 <SEP> (3H, <SEP> s),
<tb> 3,7 <SEP> (3H, <SEP> s),
<tb> 5, <SEP> 9 <SEP> llH, <SEP> S), <SEP>
<tb> 7, <SEP> 34 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 83 <SEP> l4H, <SEP> m).
<tb>
Beispiel 25 :
Eine Mischung von 3,88 g Isopropyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-formyl- -1,4-dihydropyridin-3-carboxylat, 0,7644 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1, 0664 g Natriumacetat in 20 ml Essigsäure wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Isopropyl-2-methyl-4-(2- nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-hydroxyiminomethyl-l, 4-dihydropyridin-3-carboxylat erhalten wurde.
Der Reaktionsmischung wurden 3, 37 g Acetanhydrid zugesetzt und die Mischung 6 h auf 95 bis 1000C erhitzt. Nach Entfernen der Essigsäure wurde dem Rückstand Wasser zugesetzt und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das verbliebene Öl (3, 69 g) wurde auf einer Silikagelsäule l100 g) chromatographiert und mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat lS : 1, V IV) eluiert, wobei 2, 0 g Isopropyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls erhalten wurden, das mehrere Tage zum Kristallisieren in einem Kühlschrank gelassen wurde.
Durch Umkristallisieren aus Methanol wurden reine Kristalle erhalten, Fp. 175, 5 bis 176, 5OC.
EMI17.3
<tb>
<tb>
NMR <SEP> l <SEP> ô, <SEP> CDCls) <SEP> TpM <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 91 <SEP> l3H, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz).
<tb>
1, <SEP> 17 <SEP> l3H, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz),
<tb> 2, <SEP> 33 <SEP> l3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 65 <SEP> l3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 4,9 <SEP> (1H, <SEP> hept., <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz),
<tb> 5, <SEP> 95 <SEP> llH, <SEP> s), <SEP>
<tb> 6, <SEP> 8 <SEP> HH, <SEP> breites <SEP> s),
<tb> 7, <SEP> 23 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> l4H, <SEP> m). <SEP>
<tb>
Beispiel 26 :
Eine Mischung von zozo g Dimethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5- - dicarboxylat, 424, 3 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 591, 8 mg Natriumacetat in 12 ml Essigsäure wurde 80 min bei Raumtemperatur gerührt, wobei Dimethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat gebildet wurde. Der Reaktionsmischung wurden 1, 87 g Acetanhydrid zugesetzt und die Mischung 3 1/2 h unter Rühren auf 110 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, wobei eine kristalline Masse gebildet wurde, die durch Behandeln mit verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert wurde, worauf die kristalline Masse pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen wurde ; dabei wurden 1, 92 g Kristalle erhalten.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat wurden 1, 04 g reine Kristalle von Dimethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-cyano-1,4-di- hydropyridin-3, 5-dicarboxylat erhalten, Fp. 206 bis 207OC. Eine weitere Ausbeute wurde aus der
<Desc/Clms Page number 18>
Muterlauge der obigen Umkristallisierung erhalten (0, 6 g).
EMI18.1
<tb>
<tb>
NMR <SEP> (6, <SEP> CDCla) <SEP> TpM <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 65 <SEP> l3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 78 <SEP> l3H, <SEP> s),
<tb> 5, <SEP> 12 <SEP> (lH, <SEP> s), <SEP>
<tb> 6, <SEP> 76 <SEP> lah, <SEP> breites <SEP> s),
<tb> 7, <SEP> 36 <SEP> bis <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP> l4H, <SEP> m).
<tb>
Beispiel 27 :
Eine Mischung von 2, 44 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6- - formyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat, 377 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 526 mg Natriumacetat in 15 ml Essigsäure wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-
EMI18.2
wurde. Der Reaktionsmischung wurden 1, 66 g Acetanhydrid zugesetzt und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 h unter Rühren auf 100 C erhitzt. Nach Entfernen der Essigsäure wurde der Rückstand mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das verbleibende braune Öl (2, 6 g) wurde auf einer Silikagelsäule (78 g) chromatographiert und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat 112 : 1, V IV) eluiert, wobei 1, 45 g eines Öls erhalten wurden. Das Öl wurde durch Zerreiben mit einer geringen Menge einer Mischung von Diisopropyläther und Diäthyläther kristallisiert und aus einer Mischung von Diisopropyläther (9 ml) und Äthanol 11 ml) umkristallisiert, wobei 840 mg reine Kristalle von
EMI18.3
lat erhalten wurden, Fp. 114 bis 115 C. Eine weitere Ausbeute (560 mg) wurde aus dem Filtrat durch Konzentrieren desselben und Stehenlassen des Restes in einem Kühlschrank erhalten.
EMI18.4
<tb>
<tb> NMR <SEP> (6, <SEP> CDC13) <SEP> TpM <SEP> :
<SEP> 1, <SEP> 27 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz), <SEP>
<tb> 2, <SEP> 37 <SEP> l3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 65 <SEP> l2H, <SEP> t), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 13 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> l4H, <SEP> m),
<tb> 4, <SEP> 5 <SEP> l2H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 21 <SEP> llH, <SEP> s), <SEP>
<tb> 7, <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP> 19H, <SEP> m).
<tb>
Beispiel 28 :
Zu einer Lösung von 4,5 g des Isopropylesters von 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- -(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 35 ml Essigsäure wurden 0, 97 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1, 43 g Natriumacetat zugesetzt und die Mischung 2 1/2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zusetzen von 4, 14 g Acetanhydrid zu dieser Reaktionsmischung wurde diese 1 1/2 h bei Umgebungstemperatur und weitere 4 h bei 95 bis lOO'C gerührt. Die Essigsäure und das überschüssige Acetanhydrid wurden im Vakuum entfernt, worauf dem Rückstand Wasser zugesetzt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert wurde.
Diese wässerige Suspension wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert und der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 4,88 g eines rötlich-braunen Öls erhalten wurden, das über 150 g Silikagel mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (10 : 1, Vol.) als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, wobei 2, 99 g rohe Kristalle erhalten wurden. Diese wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 89 g gelbe Prismen des Isopropylesters von 6-Cyano-5-methoxycarbonyl- 2-2-mehtyl-4-(3-nitrphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure erhalten wurden, Fp. 148 bis 150 C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise, wie oben beschrieben, hergestellt :
1. Isopropylester von 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-phenyl-1, 4-dihydropyridin-3- - carbonsäure, Fp. 130 bis 131 C.
2. Isopropylester von 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(2-tolyl)-1,4-dihydropyridin- -3-carbonsäure, Fp. 147 bis 149 C.
<Desc/Clms Page number 19>
3. Isopropylester von 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- - 3-carbonsäure, Fp. 192 bis 1950C (Zers.).
EMI19.1
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.