AT367402B

AT367402B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,4dihydropyridinverbindungen

Info

Publication number: AT367402B
Application number: AT272280A
Authority: AT
Inventors: Yoshinari Sato
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1976-12-17
Filing date: 1980-05-21
Publication date: 1982-07-12
Also published as: ATA272280A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Dihydropyridinverbindungen, die eine gefässerweiternde und blutdrucksenkende Aktivität haben.

Aus der US-PS Nr. 3, 485, 847 ist bereits die 1, 4-Dihydropyridinverbindung der Formel
EMI1.1
bekannt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1, 4-Dihydropyridinverbindungen besitzen die allgemeine Formel
EMI1.2
worin R 1 Cyano, nied. Alkoxycarbonyl oder nied. Alkansulfamoyl, R2 und R3 jeweils nied. Alkoxycarbonyl, nied.Alkoxy(nied.)alkoxycarbonyl, Aryloxy(nied.)alkoxycarbonyl, Ar(nied.)alkoxy(nied.)alkoxycarbonyl oder N-nied. Alkyl-N-ar (nied.) alkyl-amino (nied.) alkoxycarbonyl und einer der Reste
EMI1.3
dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
1 2. 3
EMI1.5

EMI2.1

EMI2.2
und die Verbindung der Formel (I-3) mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) umfassen selbstverständlich auch ein oder mehrere optische Isomeren, die als Folge der Anwesenheit eines oder mehrerer asymmetrischer C-Atome im Molekül der Verbindung (I) auftreten können, und die Herstellung dieser Isomeren fällt ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (I-2) können wie folgt hergestellt werden : (I) Aufbau der Grundstruktur
EMI2.3

EMI2.4
!- Di- (nied.)-alkanoyloxy oder gem-nied. Alkylendioxy, bedeuten.

(II) Umwandlungen einer funktionellen Gruppe
2. Verfahren 2
EMI2.5

EMI2.6

Die im Verfahren 1 verwendete Ausgangsverbindung (II) kann durch Umsetzung des 4-substituierten Acetoacetats (IIA) und eines Aldehyds (IIB), wie im folgenden Reaktionsschema angegeben, hergestellt werden :

EMI3.1

EMI3.2

Die andere im Verfahren 1 verwendete Ausgangsverbindung (III) kann aus einer Acetylenverbindung tIIIA) und Ammoniak oder einem Salz hievon oder aus einer 4-substituierten Acetoacetat- - Verbindung (IIIB) und Ammoniak oder einem Salz hievon, wie im folgenden Reaktionsschema angegeben, hergestellt werden :
EMI3.3

EMI3.4

EMI3.5

EMI3.6
hiefür angegeben.

Der hier in Verbindung mit allen Alkanresten verwendete Ausdruck "nied." bezieht sich auf Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 C-Atomen.

"Nied. Alkoxycarbonyl" für R'kann auch durch die Formel-CO-0- (nied.) Alkyl dargestellt
EMI3.7
und verzweigtkettigen nied. Alkanen umfasst. Geeignetes nied. Alkoxycarbonyl kann Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl u. dgl. sein.

"Nied. Alkansulfamoyl" für R'ist eine Aminogruppe, die durch nied. Alkansulfonyl substituiert ist, und ein nied. Alkanrest umfasst den monovalenten Rest von geradkettigen (unverzweigten) und verzweigtkettigen nied. Alkanen. Geeignetes nied. Alkansulfamoyl kann Methansulfamoyl, Äthansulfamoyl, Propansulfamoyl, Isopropansulfamoyl, Butansulfamoyl, Pentansulfamoyl u. dgl. sein.

R und R3 können alkoxycarbonyl, wie z. B. bei der Erläuterung der für R'stehenden Gruppe angegeben wurde ; nied. Alkoxy (nied.) alkoxycarbonyl, z. B. 2-Methoxyäthoxycarbonyl, 2-Äthoxy- äthoxycarbonyl, 2- (oder 3)-Methoxy (oder-Äthoxy) propoxycarbonyl u. dgl.) ;

Ar- (nied.) alkoxy (nied.)- -alkoxycarbonyl, z.B 2-Benzyloxyäthoxycarbonyl, 2- (oder 3)-Benzyloxypropoxycarbonyl u. dgl. ;
EMI3.8

EMI4.1
propyl, 4-Cyanobutyl, 5-Cyanopentyl, 6-Cyanohexyl u. dgl., vorzugsweise o-Cyano (C -C.,) alkyl, besonders bevorzugt Cyanomethyl.
EMI4.2
wie Hydroxyiminomethyl, 2-Hydroxyiminoäthyl, 3-Hydroxyiminopropyl, 4-Hydroxyiminobutyl, 5-Hydroxyiminopentyl, 6-Hy droxyiminohexyl u. dgl., vorzugsweise h)-Hydroxyimino (Ci-C )- (nied.) alkyl, besonders bevorzugt Hydroxyiminomethyl, sein.
EMI4.3

Das bevorzugte Hydroxylaminsalz kann ein Salz mit einer Säure, z. B. einer anorganischen Säure (wie Salzsäure, Schwefelsäure u. dgl.) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure u. dgl.), sein.

Die Umsetzung wird auf übliche Weise durchgeführt, z. B. in Gegenwart eines Katalysators, z. B. einer Säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid, Siliziumtetrafluorid oder Titantetrachlorid) ; in einem basischen Zustand, der durch Verwendung von freiem Hydroxylamin erzeugt wird ; oder in einer sauren oder basischen konventionellen Pufferlösung, und in der Regel wird sie in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid oder in einer beliebigen Mischung davon, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.

Zu geeigneten Dehydratisierungsmitteln für den zweiten Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens gehören konventionelle organische oder anorganische Dehydratisierungsmittel, z. B. eine anorganische Säure (wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure u. dgl.), eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl.), ein organisches Säureanhydrid (wie Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid u. dgl.), ein organisches Säurehalogenid (wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Trichloracetylchlorid, Mesylchlorid, Tosylchlorid, Äthylchlorformiat, Phenylchlorformiat u. dgl.) ; eine anorganische Halogenverbindung (z.

B. Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid, Zinn- - (IV) -chlorid, Titantetrachlorid u. dgl.) ; ein Carbodiimid (z. B. N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-
EMI4.4
phosphat) u. dgl. oder eine Mischung davon. Wenn eine Säure als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion auch in Gegenwart ihres Salzes, wie z. B. ihres Alkalimetallsalzes (wie Natrium- oder Kaliumsalzes) od. dgl., durchgeführt werden.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Diäthyl- äther, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl., durchgeführt ; in der Regel wird sie bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt und die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen.

Diese Dehydratationsstufe kann auch nach der oben beschriebenen Kondensationsstufe ohne zwischenzeitige Isolierung der Oximverbindung (1-3) durchgeführt werden.

Erfindungsgemäss kann das Reaktionsprodukt von der Reaktionsmischung abgetrennt und isoliert und unter Anwendung von üblicherweise für diesen Zweck geeigneten Methoden, beispielsweise durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, durch Chromatographie, durch Ausfällung, durch Umkristallisation u. dgl., gereinigt werden.

Die dabei erhaltene Verbindung (I) umfasst zufolge der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 4-Stellung des 1, 4-Dihydropyridin-Kerns häufig mindestens ein Paar von optischen Isomeren und sie kann in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Die racemische Verbindung kann nach einem für die Aufspaltung einer racemischen Mischung konventionellen Verfahren in ihre jeweiligen optischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch chemische Aufspaltung der Salze des Diastereoisomeren mit einer konventionellen optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Kampfersulfonsäure u. dgl.).

Bezüglich der Verwendbarkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen (I) sei bemerkt, dass sie eine gefässerweiternde Wirkung aufweisen und sich für die therapeutische Behandlung von Bluthochdruck und von Herzgefässerkrankungen, wie Coronarinsuffizienz, Agina pectoris oder Myocardinf arkt, eignen.

Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen (I) oral in einer täglichen Dosis von 0, 1 bis 500 mg, vorzugsweise von 1 bis 50 mg, verabreicht.

Die mit den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen (I) formulierten Arzneimittel enthalten den aktiven Bestandteil in einem Anteil von etwa 0, 01 bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 0, 1 bis etwa 250 mg, pro Dosierungseinheit für die orale und parenterale Verwendung.

Dem Fachmann ist es klar, dass bei der Bestimmung des Anteils des aktiven Bestandteils in der Dosierungseinheitsform die Aktivität des Wirkstoffs sowie die Masse des Patienten in Betracht gezogen werden müssen. Die Arzneimittel liegen in der Regel in Form von Tabletten, Körnchen, eines Pulvers, von Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Lösungen u. dgl. vor. In den Arzneimitteln verwendbare pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel sind feste oder flüssige, pharmazeutisch verträgliche Substanzen. Beispiele hievon sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Erdnuss- öl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter oder andere konventionelle Materialien. In entsprechender Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel auch ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.

B. ein Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, ein Wachs u. dgl., enthalten.

Es können die verschiedensten pharmazeutischen Formen verwendet werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat tablettiert, in einer harten Gelatinekapsel eingebettet oder in Form einer Pille oder Pastille verwendet werden.

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) zu erläutern, wur-
EMI5.1
dabei erzielten Testergebnisse sind im folgenden angegeben.

Die pharmakologische Aktivität der 1, 4-Dihydropyridinverbindungen der Formel (I) wurde durch Standardverfahren bestimmt, d. h. durch intravenöse Verabreichung an mit Pentobarbital anästhesierte Hunde und Aufzeichnung des Coronarblutstromes.

Verbindung A : Dimethyl-2, 6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl)-3, 5-dicarboxylat
Verbindung B : Dimethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-cyano-3, 5-dicarboxylat
Tabelle
Zunahme des Coronarblutstromes (%)
Die in % angegebenen Werte wurden verglichen mit dem Kontrollwert [29, 5 : t 5, 5 ml/min]
EMI5.2

<tb>
<tb> Dosis <SEP> g/kg
<tb> getestet <SEP> 64 <SEP> 250 <SEP> 1000
<tb> Verbindung
<tb> A <SEP> 169 <SEP> 118 <SEP> tot
<tb> B <SEP> 173 <SEP> 159 <SEP> 156
<tb>

Die Verbindung A ist unter dem Gattungsnamen"Nifedipin"bekannt und als Coronarvasodilatator bereits auf dem Markt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1 : a) 1) 80, 5 g Natriummetall wurden in 960 ml Methanol gelöst und dann eingeengt zur Her- stellung von 470 ml einer Suspension von Natriummethylat in Methanol. Zu dieser Suspen- sion wurden 129 g 2, 2-Dichloressigsäure mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, dass das Lösungsmittel unter schwachem exothermen Kochen am Rückfluss gehalten wurde ; die Mischung wurde unter Rühren 3 1/2 h am Rückfluss erhitzt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung bis auf unter 10 C abgekühlt worden war, wurde eine Mischung aus
200 ml Methanol und 100 g wasserfreiem Chlorwasserstoff während 1/2 h unter 10 C zugetropft und die erhaltene Mischung 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt.

Die
Reaktionsmischung wurde durch Behandlung mit einer methanolischen Lösung von
Natriummethylat, die aus 32 g Natriummetall und 400 ml Methanol hergestellt worden war, unter Abkühlen auf unterhalb 10 C neutralisiert und filtriert und die Nieder- schläge wurden mit 150 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wur- den miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck bei 30DC zur Trockne einge- dampft. Der Rückstand wurde durch Dekantieren mit Benzol (einmal mit 200 ml und zusätzlich zweimal mit 100 ml-Portionen) extrahiert.

Die Benzolextrakte wurden mitein- ander vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ; der Rückstand wurde durch Destillation unter vermindertem Druck fraktioniert ; wobei man 89, 5 g eines öligen Methyl-2, 2-dimethoxyacetats erhielt, Kp. 68 bis 69 C/26, 6 mbar.

Anderseits wurden 18, 28 g Natriummetall in 300 ml Methanol gelöst und das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in etwa 700 ml was- serfreiem Toluol suspendiert und die Suspension unter Atmosphärendruck auf 200 ml eingeengt, wobei man eine methanolfreie Suspension von 200 ml Natriummethylat in
Toluol erhielt. Zu dieser Suspension wurde eine Mischung von 88, 8 g des oben er- haltenen Methyl-2, 2-dimethoxy aceta ts und 58, 8 g Methylacetat bei 50 bis 60 C wäh- rend etwa 50 min zugetropft ; danach wurde die Mischung unter Rühren 2, 5 h am Rück- fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus Es- sigsäure und Eiswasser gegossen und dann wurde die saure Mischung eine Zeit lang gerührt.

Die organische Schicht. wurde gesammelt, mit einer wässerigen Natriumbi- carbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 82, 27 g öliges Methyl-4, 4-dimethoxyacetoacetat erhielt, Kp. 88 bis 91 C/6, 65 mbar.

2) Zu einer Mischung von 5, 0 g 2-Cyanobenzaldehyd, 7, 39 g Methyl-4, 4-dimethoxyaceto- acetat und 0, 458 g Essigsäure in 15 ml Benzol wurden portionsweise jeweils 1/3 einer
Lösung von 390 mg Piperidin in 5 ml Benzol innerhalb jeweils 20 min zugegeben. Die
Mischung wurde 2 h lang am Rückfluss erhitzt und das dabei gebildete Wasser wurde während des Verlaufs der Reaktion azeotrop entfernt. Nach dem Abkühlen wurde die
Reaktionsmischung mit einem Gemisch aus 50 ml Benzol und 30 ml Wasser geschüttelt und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer verdünnten wässerigen
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die wässerigen Waschwässer wurden mit 30 ml Benzol extrahiert.

Der Benzolextrakt wurde mit der obgenannten organischen
Schicht vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (14, 8 g) wurde an einer Silikagelkolonne (200 g) chromatographiert und mit Benzol/Äthylacetat (Vo1. -Verhältnis 25 : 1) eluiert, wobei man 6, 90 g öliges Methyl-2- (2-cyanobenzyliden)- - 4, 4-dimethoxyacetoacetat erhielt. Das Dünnschichtchromatogramm und das NMR-Spektrum dieses Produkts zeigten, dass es sich dabei um eine Mischung von zwei Stereoisomeren handelte.

NMR-Spektrum : ô ppm (eDel 3)
EMI6.1

3) Eine Mischung von 6, 8 g des oben erhaltenen Methyl-2- (2-cyanobenzyliden)-4, 4-dimeth- oxyacetoacetats und 2, 98 g Methyl-3-aminocrotonat wurde 2 h lang bei etwa 600C unter Erwärmen gerührt und dann wurde die Temperatur allmählich erhöht und
10 h lang bei 100 bis 103 C gehalten. Während des Ablaufs der Reaktion wurden
3 ml n-Propylalkohol zu der Reaktionsmischung zugegeben, um die dabei erhaltene kristalline Masse zu lösen.

Die Reaktionsmischung wurde in einem Gemisch aus
9 ml Isopropyläther und 3 ml Methanol gelöst und eine Zeit lang stehengelassen, wobei man 6, 39 g blassbraune feine Kristalle von Dimethyl-2-methyl-4- (2-cyano- phenyD-6-dimethoxymethyl-l, 4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt ; ein ali- quoter Anteil davon wurde aus einem Diisopropyläther/Methanol (Vol. -Verhältnis
1 : 1) -Gemisch umkristallisiert, wobei man die reinen Kristalle erhielt, Fp. 133 bis 134, 5 C.

NMR-Spektrum : s ppm (CDCI)
EMI7.1

4 (3H, s) ; 3, 48 (3H, s), 3, 787, 8 (4H, m), 8, 0 und 8, 5 (lH, s). b) Zu einer Lösung von 6, 0 g Dimethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyI) -6-dimethoxymethyl-1, 4- - dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 60 ml Aceton wurden 6 ml 6n Salzsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Wasser verdünnt, und mit einer wässerigen Natriumbi- carbonatlösung auf PH 7, 5 eingestellt und das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.

Die dabei erhaltene kristalline Masse wurde mit einem Glasstab so fein wie möglich zerkleinert, mit weiteren 100 ml Wasser gewaschen, durch Filtrieren gesam- melt, mit Wasser weiterhin gründlich gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 5, 19 g eines kristallinen Pulvers von Dimethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl)-6-formyl- - 1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat erhielt.

NMR-Spektrum : S ppm (CDC1 g)
EMI7.2
41- 3, 5-dicarboxylat, 539, 3 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 752, 3 mg Natriumacetat in 15 ml Essigsäure wurde 55 min lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei Dimethyl-2-methyl- -4- (2-cyanophenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatgebildetwurde. Zu der Reaktionsmischung wurden 2,375 g Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung 4 h lang unter Rühren auf 110 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und mit 30 ml Wasser behandelt. Die dabei erhaltene saure Lösung wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf PH 7, 5 bis 8 eingestellt und 2mal mit Äthylacetat extrahiert.

Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaftene Rückstand wurde über Nacht in einem Kühlschrank gehalten, um eine Kristallisation zu bewirken. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit einer kleinen Portion kaltem Methanol gewaschen, wobei man 1, 71 g Kristalle von Dimethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3,5- - dicarboxylat erhielt. Eine weitere Charge (0, 9 g) wurde aus der Mutterlauge gewonnen. Die vereinigten Kristalle (2, 61 g) wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1, 2 g reine Kristalle erhielt, Fp. 166 bis 166, 5 C.

NMR-Spektrum : s ppm (CDC1,)
EMI7.3

Die in den folgenden Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien wurden auf ähnliche Weise, wie oben beschrieben, erhalten.

Beispiel 2 : Eine Mischung aus 2, 6 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-methoxycarbonylphenyl)-6-formyl- - 1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat, 495 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 691 g Natriumacetat in 20 ml Essigsäure wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei Diäthyl-2-methyl-4- (4-methoxycarbonylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydroxyidin-3,5-dicarboxylat gebildet wurde. Zu der Reaktionsmischung wurden 2, 18 g Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde

3 1/2 h lang unter Rühren auf 110 C erhitzt. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf PH 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.

Die Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Öl (2, 88 g) wurde an einer Silikagelsäure (72 g) chromatographiert und mit einem Benzol/XthyJacetat (Vol. -Verhältnis 10 : 1) -Gemisch eluiert, wobei man 1, 6 g eines Öls erhielt, das mit 3 ml Isopropyl- äther unter Bildung von 1, 3 g eines kristallinen Pulvers verrieben wurde.

Nach der Umkristallisation aus 20 ml eines Diisopropyläther/Äthanol (Vol.-Verhältnis 15 : D-Gemisches erhielt man 1, 03 g reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl)-6-cyano-l, 4-dihydropyridin- - 3, 5-dicarboxylat, Fp. 126 bis 127 C.

NMR-Spektrum : Sppm (CDCIa)
EMI8.1
J=7Hz), 6, 22 (lH, s), 7, 2 bis 7, 88 (4H, m).

Beispiel 3 :
1) Zu einer Lösung von 3, 90 g des Isopropylesters von 4- (2-Cyanophenyl)-6-formyl-5-meth- oxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyidin-3-carbonsäure in 20 ml Essigsäure wurden
0, 88 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1, 30 g Natriumacetat zugesetzt und die Mischung
1 h bei Umgebungstemperatur gerührt.

Zu der Reaktionsmischung wurden unter Rühren 3, 97 g Acetanhydrid zugesetzt und das Rüh- ren 1 h bei Umgebungstemperatur und weitere 4 h bei 95 bis 100 C fortgesetzt. Nach
Stehenlassen der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wurde die Essigsäure unter ver- mindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dann zweimal mit Äthyl- acetat extrahiert. Nach zweimaligem Waschen des vereinigten Extraktes mit Wasser und
Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Öl erhalten wurde, das über Nacht stehengelassen und mit einer geringen Äthyläthermenge pulverisiert wurde.

Das Pulver wurde mit Isopropyläther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 1, 99 g des Isopropylesters von 6-Cyano-4- (2-cyanophenyl)-5-meth-
EMI8.2
tat und 26 ml Essigsäure wurde 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden 5 g Acetanhydrid zugesetzt, worauf 80 min bei Umgebungstemperatur, 2 1/2 h bei 85 C und weitere 9 1/2 h bei 93 C gerührt wurde. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt und zum Rückstand wurde eine wässerige Lösung von Natriumbicarbonat und Methylenchlorid zugesetzt.

Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei 3, 42 g eines Rückstandes erhalten wurden, der auf 100 g Silikagel mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert wurde ; die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der erhaltene

Rückstand wurde zweimal aus einem Lösungsmittelgemisch Methanol-Wasser und dann aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 2, 29 g reine Kristalle von n-Propyl-6-cyano-2-methyl-4- (2-cyano- phenyI) -5-methoxycarbonyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat erhalten wurden, Fp. 150, 0 bis 151, 5 C.

NMR 6ppm (CDCI) : 0, 77 (3H, t, J=7Hz), 1, 59 (2H, Sextett, J=7Hz), 2, 37 (3H, s), 3, 74 (3H,
EMI9.1

Beispiel 5 : 1,81 g Isobutyl-6-cyano-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat wurden durch Umsetzen von 3, 39 g Isobutyl-6-formyl-2-methyl-4- (2-cyano- phenyl)-5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat mit 0, 89 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1, 12 g Natriumacetat, 25 ml Essigsäure und 6, 24 g Acetanhydrid auf praktisch die gleiche Weise,
EMI9.2
196, 0pyridin-3-carboxylat wurden durch Umsetzen von 3, 78 g Neopentyl-6-formyl-2-methyl-4- (2-cyano- phenyl)-5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat mit 0, 97 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,

19 g Natriumacetat, 25 ml Essigsäure und 6, 4 g Acetanhydrid auf praktisch die gleiche Weise,
EMI9.3

173, 06, 85 (lH, m), 7, 2 bis 7, 8 (4H, m).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Dihydropyridinverbindungen der allgemeinen Formel EMI9.4 EMI9.5 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.6 worin R I, R 2 und R 3 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, und eine der Gruppen EMI9.7 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 EMI10.2

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (1-2), worin R', R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und eine der EMI10.3 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (1-2), worin R 2-Cyano, 2-nide.alkoxycarbonyl oder 2-nied.Alkansulfamoyl ist, R2 die EMI10.4