DE3736687A1

DE3736687A1 - 2-substituierte 1,4-dihydropyridinderivate

Info

Publication number: DE3736687A1
Application number: DE19873736687
Authority: DE
Inventors: Kiyoshi Kimura; Masahiro Kise; Iwao Morita; Toshio Tomita; Masami Tsuda
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1986-10-31
Filing date: 1987-10-29
Publication date: 1988-05-11
Also published as: JPS63115890A; FR2606019B1; IT1212035B; GB2196631A; FR2606019A1; IT8748549A0; GB8724868D0; US4857515A; GB2196631B

Description

Die Erfindung betrifft neuartige 2-substituierte 1,4-Dihydro pyridinderivate gemäß dem vorstehenden Patentanspruch, die, da sie als Calciumantagonist wirken, eine blutdrucksenkende und blutgefäßerweiternde Wirkung haben, so daß sie vorteilhaft für Therapie und Prophylaxe von Kreislauferkrankungen, wie Bluthochdruck, Angina pectoris und zerebrale Kreislaufstörungen eingesetzt werden können.

Es ist bereits gut bekannt, daß einige 1,4-Dihydropyridinderivate koronargefäßerweiternde und blutdrucksenkende Wirkungen aufweisen. Bezüglich Verbindungen, die den Verbindungen nach der Erfindung ähnlich sind, ist über 1,4-Dihydropyridinderivate der folgenden allgemeinen Formel

(wobei R⁴_a eine Hydroxymethyl- oder Nitrilgruppe ist) berichtet worden (vgl. japanische Offenlegungsschriften 54/1 60 384, 55/62 065, 55/1 53 768, 55/40 678, 57/1 75 164 und 59/2 31 017 und japanische geprüfte Patentanmeldungen 48 827/84 und 48 828/84.

Erfindungsgemäß wurden Untersuchungen durchgeführt, um zu Verbindungen mit neuartigen Strukturen zu gelangen, die bessere blutdrucksenkende und blutgefäßerweiternde Wirkungen aufweisen als die bekannten.

Im Rahmen der Erfindung wurden unterschiedliche Verbindungen mit neuartigen Strukturen untersucht, wobei gefunden wurde, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) den Erfordernissen gerecht werden, was somit zu der vorliegenden Erfindung geführt hat.

Beispiele für bevorzugte Alkenylgruppen in R¹ der Formel (I) sind geradkettige oder verzweigte niedere Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methallyl, 2-Butenyl und 3-Butenyl.

Beispiele für bevorzugte Alkylgruppen in R¹ sind geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl usw.

Durch R² repräsentiertes Halogen ist z. B. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Vorteilhaft ist, wenn durch R² repräsentiertes Nitro, Trifluormethyl oder Halogen sich als Substituent in 2- oder 3-Stellung an einer Phenylgruppe befindet.

Beispiele für Alkyl als R³ sind die für R¹ angegebenen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und alle optisch aktiven Verbindungen und deren Gemische fallen unter den Bereich der Erfindung.

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind neu und in der Literatur bisher nicht erwähnt. Sie können beispielsweise wie folgt hergestellt werden.

Erste Stufe

(R¹, R² und R³ haben die vorstehend angegebene Bedeutung)

Zweite Stufe

(R¹, R² und R³ haben die vorstehend angegebene Bedeutung)

Dritte Stufe

(R¹, R² und R³ haben die vorstehend angegebene Bedeutung)

Vierte Stufe

(R¹, R² und R³ haben die vorstehend angegebene Bedeutung) Jede dieser Stufen wird nachfolgend im einzelnen erläutert.

Erste Stufe

Die Benzylidenverbindung (III) wird mit der Aminocrotonat verbindung (II) zu der Verbindung (Ia) umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Anwesenheit oder Abwesenheit eines gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels, wie Alkoholen (z. B. Methanol und Ethanol), aromatischen Kohlenwasserstoffen (wie Benzol, Toluol und Xylol), halogenierten Kohlenwasserstoffen (wie Chloroform und Methylenchlorid), Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Wasser und Gemischen daraus bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen (vorteilhafterweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels). Die Menge an (II) beträgt gewöhnlich 1,5 mol bis 1 mol von (III).

Zweite Stufe

(Ia) wird zu der Formylverbindung (Ib) hydrolisiert. Diese Hydrolyse kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. So wird die Umsetzung gewöhnlich in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel vollzogen, wie in Ketonen (z. B. Aceton und Methylethylketon), Alkoholen (wie Methanol und Ethanol), Ethern (wie Dioxan), N,N-Dimethylformamid, N-Methylmorpholin, Dimethylsulfoxid, Wasser oder einem Gemisch daraus unter sauren Bedingungen (d. h. bei Anwesenheit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol sulfonsäure) unter Kühlen oder Erwärmen (vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von 0 bis 10°C). Die Menge an verwendeter Säure liegt gewöhnlich im Rahmen katalytischer Mengen oder von etwa 2 mol bis 1 mol von (Ia).

Dritte Stufe

Die Formylverbindung (Ib) wird zu der Hydroxymethylverbindung (Ic) reduziert. Diese Reduktion kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. So wird ein reduzierendes Mittel (z. B. Alkaliborhydrat, wie Natriumborhydrat, Kaliumborhydrat und Lithiumborhydrat) in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel (z. B. Alkoholen, wie Methanol und Ethanol; N,N- Dimethylformamid; Wasser oder einem Gemisch daraus) verwendet, oder es wird katalytisch reduziert. Bei der katalytischen Reduktion werden die bei solchen Umsetzungen üblichen Katalysatoren (wie Palladiumkohle, Palladiumchlorid, Rhodiumkohle usw.) eingesetzt. Es besteht keine sonderliche Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, jedoch wird die Umsetzung gewöhnlich unter Kühlen oder Erwärmen, vorzugsweise bei -10 bis 0°C durchgeführt.

Vierte Stufe

Die Formylverbindung (Ib) wird mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze (z. B. dem Salz mit anorganischer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder dem Salz mit organischer Säure, wie Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure) zu dem Oxim (IV) umgesetzt, welches weiterhin mit einem wasserabspaltenden Mittel zu (Id) umgesetzt wird. Die erste Hälfte der Reaktion kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Folglich wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Alkoholen, wie Methanol und Ethanol; Ethern, wie Dioxan; N,N-Dimethylformamid; Wasser; oder Gemischen daraus) in Gegenwart eines sauren Katalysators (z. B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.; einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.; oder Lewissäure, wie Bortrifluorid, Siliciumtetrachlorid, Titan tetrachlorid usw.) oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von freiem Hydroxylamin in Gegenwart des obigen Hydroxylaminsalzes und einer Base (einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumacetat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triethylamin usw.) durchgeführt. Es besteht keine sonderliche Einschränkung bezüglich der Temperatur, jedoch wird gewöhnlich im Bereich zwischen Kühlen und Erwärmen gearbeitet. Die Menge an eingesetztem Hydroxylamin beträgt 1 bis 1,5 mol gegenüber 1 mol (Ib). Die letztere Hälfte der Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel (z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform usw.; Ethern, wie Dimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.; N,N-Dimethylformamid; Pyridin; Essigsäure, Ameisensäure; usw.) unter Einsatz von wasserabspaltenden Mitteln durchgeführt werden. Beispiele für wasserabspaltende Mittel sind anorganische Säuren (wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure usw.), organische Säuren (wie Ameisensäure, Essigsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.), Säureanhydride (wie Essigsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid usw.), Säurehalogenide, wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Ethylchlorkohlensäureester usw.), Carbodiimid (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethyl carbodiimid usw.) oder ein wasserabspaltendes Mittel, das in der Lage ist, Hydroxyliminomethyl in Cyano umzuwandeln (wie N,N'-Carbonyldiimidazol). Die Reaktion wird gewöhnlich innerhalb eines Temperaturbereiches von Umgebungstemperatur bis Erhitzen durchgeführt. Die Menge an wasserabspaltendem Mittel beträgt gewöhnlich 1 bis 4,0 mol auf 1 mol (IV).

Die erhaltene gewünschte Verbindung (I) wird nach herkömmlichen Trennungs-/Reinigungsmethoden isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Extrahieren, Einengen, Neutralisieren, Filtrieren, Umkristallisieren, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie usw.

Die Ausgangsstoffe (II) und (III) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie es beispielsweise in dem geprüften japanischen Patent 48 828/84 und in den japanischen Offenlegungsschriften 59/1 61 392 und 60/2 48 693 offenbart ist.

Wie das später folgende Testbeispiel zeigt, haben die erfindungs gemäßen Verbindungen infolge ihrer Wirkung als Calciumantagonist eine starke und anhaltende blutdrucksenkende und gefäßerweiternde Wirkung und sind nützlich für die Therapie von Erkrankungen des Kreislaufsystems, wie Bluthochdruck, Angina pectoris und Störungen der Gehirngefäße.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel verabreicht werden, werden sie an Lebewesen einschließlich den Menschen als pharmazeutische Zubereitungen gegeben, die 0,1 bis 99,5% (vorzugsweise 0,5 bis 90%) der erfindungsgemäßen Verbindung in pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen und inerten Trägerstoffen enthalten, oder sie werden gegeben wie sie sind.

Beispiele für Trägerstoffe sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere Hilfsmittel für pharmazeutische Zubereitungen. Es ist wünschenswert, daß die pharmazeutische Zubereitung in Form dosierbarer Einheiten gegeben wird. Pharmazeutische Zubereitungen von erfindungsgemäßen Verbindungen können peroral, durch das Gewebe, örtlich, einschließlich über die Haut, und rektal gegeben werden. Natürlich wird für jeden Verabreichungsweg die geeignete dosierbare Form ausgewählt. Die orale Gabe ist besonders vorteilhaft.

Die Dosis als blutdrucksenkendes Mittel wird unter Berücksichtigung des Status des Patienten (wie Alter, Körpergewicht usw.), des Verabreichungsweges, der Art und des Ausmaßes der Erkrankung usw. in wünschenswerter Weise eingestellt. Gewöhnlich ist eine Menge im Bereich von 1 bis 1000 mg/Tag/Patient (vorzugsweise 2 bis 100 mg/Tag/Patient) als Menge des erfindungsgemäßen Wirkstoffes angebracht. In einigen Fällen kann eine kleinere Dosis ausreichend sein, während in einigen anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sein können. Die Dosis kann auf mehrere Gaben pro Tag verteilt werden, beispielsweise auf zweimal täglich.

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand von Arbeits- und Testbeispielen, die die Herstellung bzw. die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, erläutert.

Beispiel 1 Methyl-2-dimethoxymethyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo- 1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat

3,50 g Methyl-3-amino-4-dimethoxycrotonat und 6,22 g 2-[1-(2- Nitrobenzyliden)acetonyl]-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan wurden in 30 ml Acetonitril gelöst und 30 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Schnellchromatographie gereinigt, wobei 3,85 g Rohkristalle erhalten wurden, die aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert wurden. Fp. 174-175,5°C.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₅N₂O₉P

Berechnet:C = 51,29%; H = 5,38%; N = 5,98% Gefunden:C = 51,14%; H = 5,33%; N = 5,93%

IR ν cm^-1:
3350, 3220, 3100, 1695, 1650, 1530, 1360, 1240, 1220, 1060
NMR (CDCl₃) δ:
1,00∼2,50 (2H,m), 2,45 (3H,d,J = 2Hz), 3,29 (3H,s), 3,41 (3H,s), 3,58 (3H,s), 3,70∼4,80 (4H,m), 5,61 (1H,d, J = 11Hz), 5,90 (1H,s), 6,70∼7,00 (1H,m), 7,00∼7,80 (4H,m)

Beispiel 2 Methyl-2-dimethoxymethyl-6-methyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxa phosphorinan-2-yl)-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydro pyridin-3-carboxylat

3,0 g Methyl-3-amino-4-dimethoxycrotonat und 5,66 g 2-[1-(2- Trifluormethylbenzyliden)acetonyl]-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan wurden 70 Stunden lang in 80 ml Ethanol am Rückfluß erhitzt und die Raktionslösung kann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei eine ölige 1,4-Dihydropyridinverbindung erhalten wurde.

NMR (CDCl₃) δ:
1,75 (2H,m), 2,40 (3H,d, J = 2,5Hz), 3,31 (3H,s), 3,35 (3H,s), 3,68 (3H,s), 3,70∼4,71 (4H,m), 5,21 (1H,s), 5,83 (1H,s), 6,5∼6,8 (1H,m), 7,10∼7,51 (4H,m)

Beispiel 3 Methyl-5-diallyloxyphosphinyl-2-dimethoxymethyl-6-methyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat

1,53 g Methyl-3-amino-4-dimethoxycrotonat und 3,07 g Diallyl- 1-(3-nitrobenzyliden)acetonylphosphonat wurden 44 Stunden lang in 30 ml Ethanol am Rückfluß erhitzt und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei 2,80 g eines öligen Produktes erhalten wurden.

IR ν cm^-1:
1710, 1645, 1535, 1350, 1260, 1220, 1060

Beispiel 4 Methyl-2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo-1,3,2- dioxaphosphorinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat

3,04 g nach Beispiel 1 erhaltenes Dimethylacetal wurden in 30 ml Aceton gelöst, 2 ml 6 n Salzsäure wurden unter Eiskühlung und Rühren zugetropft, und das Gemisch wurde 4 Tage lang in einem Kühlschrank bei 5°C gehalten. Die Lösung wurde dann mit 30 ml Eiswasser versetzt, das Gemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert, im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt, die Rückstandlösung mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht mit Natriumchloridlösung gewaschen, bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand durch Schnell-Säulenchromatographie gereinigt und die erhaltenen 1,38 g Rohkristalle aus Ether/Ethylacetat um kristallisiert, wobei gelbe Prismen erhalten wurden. Fp. 135-136°C.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₉N₂O₈P

Berechnet:C = 51,19%; H = 4,53%; N = 6,63% Gefunden:C = 51,32%; H = 4,50%; N = 6,68%

IR ν cm^-1:
3360, 3300, 3080, 1940, 1695, 1530, 1370, 1230, 1050
NMR (CDCl₃) δ:
1,70∼1,78 (1H,m), 236∼2,60 (1H,m), 2,55 (3H,d, J = 2,0Hz), 3,73 (3H,s), 3,85∼4,08 (1H,m), 4,20∼4,70 (3H,m), 5,75 (1H,d, J = 10Hz), 7,04∼7,16 (1H,m), 7,26∼7,56 (3H,m), 7,79 (1H,d, J = 8Hz), 10,34 (1H,s)

Beispiel 5 Methyl-2-formyl-6-methyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)- 4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat

1,43 g der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Dimethylacetalverbindung wurden in 6 ml Aceton gelöst, 1 ml 6 n Salzsäure wurde unter Eiskühlung und Rühren zugesetzt, das Gemisch wurde stehen gelassen, bei Umgebungstemperatur eine Stunde lang gerührt und auf die in Beispiel 4 erläuterte Weise gereinigt, wobei 1,06 g eines öligen Produktes erhalten wurden.

NMR (CDCl₃) δ:
1,40∼1,82 (2H,m), 2,49 (3H,d, J = 2,5Hz), 3,75 (3H,s), 4,21∼4,72 (4H,m), 5,44 (1H,d, J = 10Hz), 6,82∼7,71 (5H,m), 10,23 (1H,s)

Beispiel 6 Methyl-5-diallyloxyphosphinyl-2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3-carboxylat

2,79 g der gemäß Beispiel 3 erhaltenen 2-Dimethylacetalverbindung wurden in 30 ml Aceton gelöst, die Lösung auf die in Beispiel 4 erläuterte Weise behandelt und nachbehandelt und durch Schnellchromatographie gereinigt, wobei 1,34 g einer öligen 2-Formylverbindung erhalten wurden.
IR ν cm^-1:
1715, 1690, 1650, 1535, 1350, 1260, 1210, 1010

Beispiel 7 Methyl-2-hydroxymethyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo- 1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat

3,5 g der gemäß Beispiel 4 erhaltenen 2-Formylverbindung wurden in 100 ml Methanol gelöst und unter Kühlen auf -10°C und Rühren mit 0,38 g Natriumborhydrat versetzt. Nach einer Stunde wurde die Badtemperatur auf 0 bis 5°C eingestellt, und es wurde noch eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Kühlen mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum bei nicht mehr als 30°C eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Schnellchromatographie gereinigt, wobei 3,05 g 2-Hydroxymethylverbindung erhalten wurden, die aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei 2,53 g blaßgelbe Kristalle erhalten wurden. Fp. 170-171°C.

Elementaranalyse für C₁₈H₂₁N₂O₈P

Berechnet:C = 50,95%; H = 4,99%; N = 6,60% Gefunden:C = 50,80%; H = 4,97%; N = 6,51%

IR ν cm^-1:
3350, 3200, 1700, 1635, 1530, 1470, 1350, 1220, 1200, 1100, 1050
NMR (CDCl₃) δ:
1,58∼1,91 (1H,m), 2,32∼2,58 (4H,m), [2,42 (3H,d, J = 2,5Hz)], 3,57H (3H,s), 3,83∼4,66 (4H,m), 4,58 (1H,d, J = 16Hz), 4,86 (1H,d, J = 16Hz), 5,62 (1H,d, J = 10Hz), 7,22∼7,33 (1H,m), 7,42∼7,65 (3H,m)

Beispiel 8 Methyl-2-hydroxymethyl-6-methyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan- 2-yl)-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3-carboxylat

1,06 g der gemäß Beispiel 5 erhaltenen 2-Formylverbindung wurden in 7 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit 90 mg Natriumborhydrat versetzt. Nachdem eine Stunde lang gerührt worden war, wurden der Reaktionslösung 20 ml Natriumchloridlösung zugesetzt, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Schnellchromatographie gereinigt, wobei 0,64 g eines blaßgelben Pulvers erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₁₉H₂₁F₃NO₆P

Berechnet:C = 51,01%; H = 4,73%; N = 3,13% Gefunden:C = 51,18%; H = 4,92%; N = 3,03%

IR ν cm^-1:
3480, 3280, 1690, 1640, 1475, 1310, 1220, 1100, 1055, 1036
NMR (CDCl₃) δ:
1,56∼1,65 (1H,m), 1,65∼1,76 (1H,m), 2,01∼2,32 (1H,m), 2,35 (3H,d, J = 2Hz), 3,58 (3H,s), 3,82∼4,60 (6H,m), 5,31∼5,46 (1H,m), 7,18∼7,64 (5H,m)

Beispiel 9 Methyl-5-diallyloxyphosphinyl-2-hydroxymethyl-6-methyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat

0,6 g der gemäß Beispiel 6 erhaltenen 2-Formylverbindung wurden in 5 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit 50 mg Natriumborhydrat versetzt. Das Gemisch wurde nach einer Stunde mit Natriumchloridlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand durch Schnellchromatographie gereinigt, wobei 0,55 g eines blaßgelben Öls erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₅N₂O₈P

Berechnet:C = 54,31%; H = 5,43%; N = 6,03% Gefunden:C = 54,34%; H = 5,44%; N = 6,07%

IR ν cm^-1:
3270, 3200, 3080, 1690, 1640, 1530, 1500, 1475, 1350, 1240, 1090, 1010
NMR (CDCl₃) δ:
2,31 (3H,d, J = 2Hz), 2,4∼3,1 (1H,br, D₂O verschwand), 3,64 (3H,s), 3,98∼4,16 (1H,m), 4,21∼4,46 (3H,m), 4,65∼4,97 (3H,m), 4,98∼5,34 (4H,m), 5,54∼6,01 (2H,m), 7,32∼7,69 (3H,m), 7,96∼8,05 (1H,m), 8,06∼8,16 (1H,m)

Beispiel 10 Methyl-2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo-1,3,2- dioxaphosphorinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat

1,8 g Methyl-2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo- 1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat wurden in 10 ml Methanol gelöst, dann wurden nacheinander 354 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 2 ml einer wäßrigen Lösung von 442 mg Natriumacetat unter Rühren bei Raumtemperatur zuge fügt, und das Gemisch wurde weitere 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde bei nicht mehr als 30°C eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,84 g des rohen, öligen Oxims erhalten wurden. 1,80 g Oxim wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 2,0 g Carbonyldiimidazol 2 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit 5%iger Salzsäure gewaschen, die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und dann mit Methylenchlorid gewaschen, das Filtrat wurde getrennt, die Methylenchloridschicht mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid aufgenommen, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit den zuvor erhaltenen Kristallen vereinigt und aus Ethylacetat/ Methanol umkristallisiert, wobei 0,92 g blaßgelbe Kristalle vom Fp. 228-229°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈N₃O₇P

Berechnet:C = 51,56%; H = 4,33%; N = 10,02% Gefunden:C = 51,18%; H = 4,55%; N = 10,03%

IR ν cm^-1:
3250, 3180, 3080, 2230, 1715, 1635, 1530, 1510, 1355, 1200, 1225, 1055
NMR (CDCl₃) δ:
1,74∼1,95 (1H,m), 2,13∼2,32 (1H,m), 2,37 (3H,d, J = 2,5Hz), 3,65 (3H,s), 3,93∼4,59 (4H,m), 5,67 (1H,d, J = 10Hz), 7,36∼7,47 (1H,m), 7,50∼7,68 (2H,m), 7,79 (1H,dd, J = 1,8Hz)

Beispiel 11 Methyl-2-cyano-6-methyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)- 4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat

0,7 g der gemäß Beispiel 5 erhaltenen 2-Formylverbindung wurden in 30 ml Methanol gelöst, 0,13 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,16 g Natriumacetat wurden zugefügt, und das Gemisch wurde in 30 ml Wasser zu einer homogenen Lösung gelöst. Diese wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt und im Vakuum bei unterhalb 30°C eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,76 g Rückstand erhalten wurden. 0,57 g des Rückstandes und 0,4 g Carbonyldiimidazol wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst, das Gemisch wurde 2 Tage lang am Rückfluß erhitzt, mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Methylenchlorid daraus verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan auskristallisiert und umkristallisiert, wobei 0,38 g gelbe Kristalle von Fp. 188,5-189,5°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₁₉H₁₈F₃N₂O₅P

Berechnet:C = 51,59%; H = 4,10%; N = 6,33% Gefunden:C = 51,72%; H = 4,32%; N = 6,28%

IR ν cm^-1:
3400, 3260, 3200, 3080, 2220, 1715, 1635, 1510, 1310, 1230, 1110,1050
NMR (CDCl₃) w:
1,70∼2,30 (2H,m), 2,39 (3H,s), 3,73 (3H,s), 3,84∼4,30 (2H,m), 4,36∼4,72 (2H,m), 5,30∼5,51 (1H,m), 7,05∼7,65 (5H,m)

Beispiel 12 Methyl-2-cyano-5-diallyloxyphosphinyl-6-methyl-4-(3-nitro phenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat

2 ml einer 0,12 g Natriumacetat enthaltenden wäßrigen Lösung wurden zu 4 ml methanolischer Lösung von 0,1 g Hydroxylamin hydrochlorid und 0,55 g der gemäß Beispiel 6 erhaltenen Formylverbindung zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Der Reaktionslösung wurden 10 ml Wasser zugesetzt, das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,68 g Rückstand erhalten wurden. Diesem wurden 0,58 g Carbonyldiimidazol zugesetzt, das Gemisch in 40 ml Methanylenchlorid gelöst und die Lösung 2 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand durch Schnell chromatographie gereinigt, wobei 0,51 g gelbes Öl erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₂N₃O₇P

Berechnet:C = 54,90%; H = 4,83%; N = 9,15% Gefunden:C = 54,69%; H = 4,76%; N = 9,09%

IR ν cm^-1:
3170, 3080, 2220, 1710, 1655, 1530, 1505, 1350, 1240, 1210, 1000, 980
NMR (CDCl₃) δ:
2,35 (3H,d, J = 2Hz), 3,78 (3H,s), 4,08∼4,25 (1H,m), 4,25∼4,50 (3H,m), 4,93∼5,26 (5H,m), 5,56∼5,96 (2H,m), 7,38∼7,52 (1H,m), 7,60∼7,71 (2H,m), 8,02∼8,07 (1H,m), 8,70∼8,83 (1H,d, J = 2Hz)

Testbeispiel

Repräsentative Verbindungen nach der Erfindung wurden auf ihre Wirkung auf den Blutdruck untersucht. Das Testbeispiel ist nachstehend erläutert.

Testmethode und Ergebnisse (1) Untersuchung an Ratten mit normalem Blutdruck

Der Blutdruck von Ratten mit normalem Blutdruck wurde im nichtanaesthetisierten Zustand unter Benutzung eines Druck- Meßgrößenumwandlers an der Schenkelarterie gemessen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden per os in einer Dosis von 1,3 oder 10 mg/kg gegeben, die Änderungen des Blutdruckes mit der Zeit wurden gemessen, dann wurden die Senkungsraten (%) des durchschnittlichen Arterienblutdruckes berechnet, und die Blutdrucksenkungsrate bei der maximalen Depression dieser Werte wurde als blutdrucksenkende Wirkung, wie in Tabelle 1 angegeben, definiert.

Tabelle 1

(2) Untersuchung an Ratten mit spontanem Hochdruck

Männliche mehr als 18 Wochen alte Ratten mit einem Blutdruck während der Kontraktionsphase von nicht weniger als 170 mm Hg wurden eingesetzt (6 Tiere pro Gruppe). Die Messung des Blutdruckes bei der Kontraktionsphase wurde unter Verwendung eines nichteindringenden Blutdruckmeßgerätes vorgenommen. Die Ratten wurden vor der Messung in eine auf etwa 37°C gehaltene Thermostatkammer gegeben, und die Blutdrücke wurden vor und nach der Verabreichung der Mittel (0,5, 1, 2, 3, 5 und 24 Stunden) gemessen. Die Dosis, die eine Blutdrucksenkung um 30% erbringt, wird als ED₃₀ bezeichnet und ist in Tabelle 2 angegeben. Dieser Versuch wurde durchgeführt, nachdem man die Tiere seit dem Vortag (etwa 16 Stunden lang) fasten gelassen hatte.
Verbindung nach Beispiel 101,1 mg/kg Verbindung nach Beispiel 111,6 mg/kg Nifedipin1,5 mg/kg

Aus den vorstehenden Ergebnissen wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen neu sind und daß sie, wenn sie an den Menschen und andere Lebewesen verabreicht werden, infolge ihrer Wirkung als Calciumantagonist eine starke blutdrucksenkende und blutgefäßerweiternde Wirkung haben. Darüber hinaus ist ihre Toxizität äußerst gering, so daß die Verbindungen nützlich für die Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen des Kreislaufsystems, wie Bluthochdruck, Angina pectoris und Gehirnkreislaufstörungen, sind. Die Verbindungen nach der Erfindung haben auch eine gute Langzeitwirkung, und deshalb wird eine stabile blutdrucksenkende Wirkung durch eine kleine Anzahl von Gaben, d. h. einmal oder zweimal täglich, erreicht, wenn sie als präventive oder therapeutische Mittel bei Blut hochdruck eingesetzt werden.

Claims

2-Substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I) in der R¹ eine Alkenyl- oder Alkylgruppe oder eine durch Verknüpfung mit einem weiteren R¹ entstandene Trimethylengruppe; R² eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom; R³ eine niedere Alkylgruppe; und R⁴ eine Dimethoxymethyl-, Formyl-, Hydroxymethyl- oder Nitrilgruppe ist.