CH645106A5 - Substituierte chinazoline sowie mittel zur behandlung von hypertonie und bradykardie. - Google Patents
Substituierte chinazoline sowie mittel zur behandlung von hypertonie und bradykardie. Download PDFInfo
- Publication number
- CH645106A5 CH645106A5 CH1090079A CH1090079A CH645106A5 CH 645106 A5 CH645106 A5 CH 645106A5 CH 1090079 A CH1090079 A CH 1090079A CH 1090079 A CH1090079 A CH 1090079A CH 645106 A5 CH645106 A5 CH 645106A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- groups
- quinazolinone
- dimethoxy
- radicals
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
- C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
- C07C273/1827—X being H
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
CH^R-j1
Ì
d')
>6^ 0
I
(i)
H
in der
Rj' einen Alkylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen 25 oder einen Cycloalkylrest und
X und Y jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Aryl-oder Arylakyloxyreste, Hydroxylgruppen, Acyloxy- oder Aryloxyreste, Aminogruppen, nieder-Alkylamino- oder Di-3o -nieder-alkyl aminoreste, Amido-, nieder-Alkylamido- oder Di-meder-alkylamidoreste, Cyanogruppen, COOH-Gruppen, COO-nieder-Alkyleste, CHO- oder CH2OH-Gruppen, CHjjO-Acyl- oder CHzO-Arylreste bedeuten,
sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze die-35 ser Verbindungen.
Ebenfalls betrifft die Erfindung ein Mittel zur Behandlung von Hypertonie und Bradykardie, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel
(D
«
in der Rj ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Heterocyclo-alkylrest, ein Halogenatom, einen COO-nieder-Alkylrest, eine CN-, COOH- oder CH2OH-Gruppe, einen CH-(0-nie-55 der-Alkyl)2-Rest oder eine Nitrogruppe und X und Y jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Aryl- oder Arylalkyloxyreste, Hydroxylgruppen, Acyloxy- oder Aryloxyreste, Aminogruppen, nieder-Alkylamino- oder Di-nieder-alkylamino-60 reste, Amidogruppen, nieder-Alkylamido- oder Di-nieder--alkylamidoreste, Cyanogruppen, COOH-Gruppen, COO--nieder-Alkylreste, CHO- oder CHaOH-Gruppen, CH20-Acyl- oder CH20-Arylreste bedeuten, oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze enthält, mit der 65 Massgabe, dass Ri kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn X und Y niedere Alkoxyreste darstellen.
Der Ausdruck «niedere Alkylreste» und «niedere Alkoxyreste» bedeutet Reste von geradkettigen oder verzweig-
3
645106
teil aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und Pen-tylgruppe und ähnliche niedere Alkylreste und in entsprechender Weise die Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- und Pentoxygruppe sowie ähnliche niedere Alkoxyreste. Der Ausdruck «Halogenatom» bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der Ausdruck «Arylrest» bedeutet Reste von aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie die Naphthyl- und Phenyl-gruppe. Arylreste können substituiert sein und z.B. 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome und Methylendioxygruppe aufweisen, mit der Massgabe, dass nur eine Methylendioxygruppe vorhanden sein kann (diese Reste werden nachstehend als «substituierte Phenylreste» bezeichnet). Der Ausdruck «Acylrest» bedeutet vorzugsweise niedere Alkanoyl-reste und Aroylreste, die sich von Carbonsäuren der Formeln HCOOH, nieder-Alkyl-COOH und Aryl-COOH ableiten. Beispiele für derartige Acylreste sind die Acetyl-, Propionyl- und n-Butyrylgruppe sowie ähnliche niedere Al-kanoylreste, und die Benzoyl-, Naphthoyl- und 3,5-Dichlor-benzoylgruppe sowie ähnliche Aroylreste.
Die Chinazoline der allgemeinen Formel I weisen eine kardiovaskuläre Wirkung auf und eignen sich auch zur Behandlung von Hochdruck und Bradykardie und stellen wertvolle kardiotone Wirkstoffe dar.
Bei den erfindungsgemässen Wirkstoffen handelt es sich teilweise um neue Verbindungen. Die neuen Chinazoline weisen die allgemeine Formel I' auf
CHgR-j'
CD
H
worin Rj', X und Y weiter oben definiert sind.
Die kardiovaskuläre Aktivität und die Eignung dieser Verbindungen zur Behandlung von Hochdruck und Bradykardie sowie ihre Eigenschaft als kardiotone Wirkstoffe ergibt sich aus ihrer Aktivität bei Verabfolgung in Dosen von etwa 50 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht an spontan hypertensive Ratten. Die genannten Verbindungen hemmen auch die cyclo-AMP-Phosphodiesterase in Dosen von etwa 10 bis etwa 900 mg/kg/Tag, wobei sich ein Anstieg der intrazellulären Konzentration von Adenosin-3',5'-cyclo-mono-phosphat ergibt. Diese Verbindungen sind deshalb auch wertvolle antiasthmatische Wirkstoffe. Der bevorzugte Dosisbereich hierfür beträgt etwa 200 bis etwa 250 mg/kg/Tag. Ferner eignen sich die beschriebenen Verbindungen zur Behandlung von Herzarrhythmien wie sich aus ihrer Aktivität bei der Beseitigung von durch Chloroform induzierten Arrhythmien bei der Maus in Dosen von etwa 30 bis etwa 150 mg/kg ergibt.
Somit eignen sich diese Verbindungen zur Behandlung von Patienten mit Hochdruck, Bradykardie und Herzarrhythmie. Hierzu kann den Patienten eine wirksame Menge der aktiven Verbindungen in Form der freien Basen oder in Form von Salzen mit Säuren, vorzugsweise im Gemisch mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, verabfolgt werden. Die genannten Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Warmblütern.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können der oder die Wirkstoffe nach üblicher pharmakologischer Praxis mit einem pharmakologisch verträglichen Träger vermischt werden. Je nach Art des gewünschten Verabfolgungswegs, beispielsweise oral oder parenteral, kommen die verschiedensten Trägerstoffe in Frage. Zur Herstellung von oral ver-5 abreichbaren, flüssigen Arzneimitteln, wie Suspensionen, Elixieren und Lösungen, können übliche pharmakologische Medien verwendet werden, wie Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacks- und Aromastoffe, Konservierungsmittel und Farbstoffe. In entsprechender Weise können auch zur io Herstellung von festen, oral verabfolgbaren Präparaten, wie Pulvern, Kapseln und Tabletten, übliche Trägerstoffe verwendet werden, wie Stärke, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel. Wegen ihrer leichten Verabreichbarkeit werden Tabletten 15 und Kapseln bevorzugt. Tabletten können gegebenenfalls nach üblichen Verfahren mit Zucker oder mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen werden. Parenteral verabreichbare Mittel enthalten als Trägerstoff im allgemeinen steriles Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile 2o enthalten sein können, beispielsweise Hilfsstoffe zur Erhöhung der Löslichkeit oder Konservierungsmittel. Zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen werden entsprechende flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und dergleichen verwendet. Die Arzneimittel der Erfindung enthalten im 25 allgemeinen pro Dosiseinheit, wie Tablette, Kapsel, Pulvereinheit, Injektionseinheit, Teelöffelmenge und dergleichen, etwa 5 bis etwa 500 mg und vorzugsweise etwa 10 bis etwa 250 mg Wirkstoff.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form 30 von freien Basen oder Salzen mit Säuren isoliert werden. Die Basen können durch Behandlung mit entsprechenden Säuren in die therapeutisch wirksamen Salze mit Säuren überführt werden. Beispiele dafür sind anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff-35 Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoe-40 säure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, p-To-luolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und 2-Acetoxy-benzoesäure. Umgekehrt können die Salze auf an sich übliche Weise in die freien Basen überführt werden. 45 Die meisten der aktiven substituierten Chinazoline, mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen Ri einen C4_20-Al-kylrest oder Cycloalkylrest bedeutet, sind an sich bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden; vgl. Schoefield, J. Chem. Soc., 1952, S. 1927, Albert, so J Chem. Soc., 1954, S. 505, Armarego, J. Chem. Soc., (C), 1966, S. 234 und W.L.F. Amarego, Fused Pyrimidines,
Part I-Quinazolines, Hrsg. D. L. Brown, Interscience, 1967.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I' sowie auch die aktiven Verbindungen der Formel I lassen sich 55 herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
60
:£X
NH
C — NH ■ Ii
C - CH2 - R1 (II)
65 in Gegenwart einer Polyphosphorsäure cyclisiert. Vorzugsweise wird diese Reaktion durchgeführt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel II unter Stickstoff bei etwa 135°C in Polyphosphorsäure erhitzt, wobei die Suspen-
645106
4
sion etwa 3 Stunden bei dieser Temperatur belassen wird. Nach dem Abkühlen wird das Produkt gewöhnlich mit einer entsprechenden Base, vorzugsweise Ammoniak, neutralisiert. Verbesserte Ausbeuten lassen sich auch erhalten, indem man die Polyphosphorsäure vor dem Zusetzen der Verbindung der allgemeinen Formel II auf etwa 100 bis 120°C erwärmt.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I' besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
- CH.
NHC02Et
(HI) ,5
in der Et eine Äthylgruppe bedeutet,
mit Ammoniak in Gegenwart von Ammoniumacetat.
Vorzugsweise wird gasförmiges, wasserfreies Ammoniak etwa 3 Stunden durch eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit Ammoniumacetat in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, geleitet. Die Temperatur wird dabei vorzugsweise auf etwa 155 bis 160°C eingestellt.
Die Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich gemäss nachstehender Reaktionsfolge herstellen:
30
(IV)
(V)
Vorzugsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V zusammen mit der Verbindung der allgemeinen Formel
O
II
RjC-NHa in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Xylol oder Benzol, unter Stickstoff auf etwa 140°C erwärmt.
Die Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich gemäss folgender Reaktionsgleichung herstellen:
C - CH~ - RX
ClCOgEt
Vorzugsweise wird die vorstehende Reaktion bei Raumtemperatur in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
7-Äthoxy-6-methoxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon-45 -hemihydrat
Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 Stunden durch eine Lösung von 12,0 g (42,6 mMol) 2-(N-Carb-äthoxyamino)-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon und 118,9 g so Ammoniumacetat, die auf einer Temperatur von 155 bis 160°C gehalten wird, geleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 500 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird gewonnen und gründlich mit Aceton gewaschen. Man erhält 8,5 g (85,2 55 Prozent d. Th.) 7-Äthoxy-6-methoxy-4-methyl-2(lH)-china-zolinon-hemihydrat als gelbbraunen Feststoff vom F. 262 bis 264°C.
III
TFA TMS
7,46 (s, IH, 5-H), 7,15 (s, IH, 8-H), 4,56 (q, 2H, J= 7,0 Hz, 7-0-CH2-CH3), 4,16 (s, 3H, 6-OCH3), 3,13 (s, 3H, 4-CH3), 1,65 (t, 3H, J = 7,0 Hz, 7-0-CH,-CH3)
M+ 234.
Beispiel 2
' 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2( lH)-chinazolinon
Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 Stunden durch eine Lösung von 16,7 g (0,0486 Mol) 4-Benzyloxy-2-
5
645106
-(N-carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon und 140 g Ammoniumacetat in 75 ml Dimethylformamid, die auf einer Temperatur von 155 bis 160°C gehalten wird, geleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 1000 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Der grausti-chige Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol (nach Behandlung mit Aktivkohle) kristallisiert. Man erhält 11,4 g (80,0 Prozent d1. Th.) 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-methyl--2(lH)-chinazolinon als grau-weissen Feststoff vom F. 250 bis 252°C.
5 cf3cooh 7,746 (s, 5H, 2', 3', 4', 5', 6'-H), 7,43 (s, 1H, ™S 5-H), 7,23 (s, IH, 8-H), 5,46 (s, 2H, 7-0-CH2-),
4,11 (s, 3H, 6-OCH3), 3,13 (s, 3H, 4-CH3).
Beispiel 3
7-n-Butoxy-6-methoxy-4-methyl-2( lH)-chinazolinon-hydrat
Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 Stunden durch eine Lösung von 21,97 g (71 mMol) 4-n-Butoxy-2-(N--carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon und 196 g Ammoniumacetat, die auf einer Temperatur von 155 bis 160°C gehalten wird, geleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 500 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Es bildet sich ein gelbbrauner Feststoff, der mit 50 ml Wasser gewaschen und sodann getrocknet wird. Man erhält 15,77 g (79,2 Prozent d. Th.) 7-n-Butoxy-6--methoxy-4-methyI-2(lH)-chinazolinon-hydrat als gelbbraunen Feststoff vom F. 138 bis 140°C.
8 tmsC00H 7>40 (s> 1H> 5-H), 7,10 (s, 1H, 8-H), 4.40 (t, 2H, J = 6,0 Hz, l'-H), 4,13 (s, 3H, 6-och3), 3,10 (s, 3H, 4-ch3), 0,80-2,38 (m, TH2'-H, 3'-H, 4'-H)
M+ 262.
Beispiel 4
7-(2',6'-Dichlorbenzyloxy)-6-methoxy-4-methyl-2(lH)--chinazolinon
Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 Stunden durch eine Lösung von 2-(N-Carbäthoxyamino)-4-(2',6'-di-chlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon und 200 g Ammoniumacetat in 125 ml Dimethylformamid, die auf einer Temperatur von 160 bis 165°C gehalten wird, geleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 500 ml eines Gemisches aus Methanol und Wasser gegossen. Der gebildete gelbbraune Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ml kaltem Wasser gewaschen und mit 250 ml Aceton verrieben. Man erhält 15,33 g (76,3 Prozent d. Th.) 7-(2',6'-Dichlor-benzyloxy)-6-methoxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon als gelbbraunen Feststoff vom F. 286 bis 288°C.
6 CF3C00H 7j55 (Sj IH, 5-H), 7,30-7,65 (m, 4H, 8-H, 3'H, ™s 4'H, 5'H), 5,80 (s, 2H, CH2-0-), 4,15 (s, 3H,
6-och3), 3,15 (s, 3H, 4-ch3)
M+ 365.
Beispiel 5
4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2(lH)-chinazolinon
Eine Suspension von 10,0 g (0,024 Mol) N-(3,4-Dimeth-oxyphenyl)-N'-undecanoylharnstoff in überschüssiger Polyphosphorsäure (80 g) wird unter Stickstoff auf 135°C erwärmt. Die Suspension wird 3 Stunden unter Rühren auf einer Temperatur von 135°C gehalten. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 200 g Eiswasser gegossen.
Das erhaltene kautschukartige Gemisch wird erwärmt und mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von etwa 8,0 neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 6,1 g (63,2 Prozent d. Th.) 4-n-Decyl-6,7-dimethoxy--2(lH)-chinazolinon. Nach Umkristallisation aus 200 ml Äthanol erhält man gelbe Flocken vom F. 166 bis 167°C.
Beispiel 6
6,7-Dimethoxy-4-n-hexyl-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 21,1 g (68,8 mMol) N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N'-heptanoylharnstoff und 254,4 g (753 mMol) Polyphosphorsäure wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 130°C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden etwa 200 ml Eiswasser zugesetzt. Anschliessend wird der pH-Wert durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf etwa 7,0 eingestellt. Der Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,4 g eines hellgrünen Feststoffs. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropanol (1:1) erhält man 1,6 g (8,0 Prozent d. Th.) 6,7-Dimethoxy-4-n-hexyl-2(lH)-chinazoli-non vom F. 120 bis 123 °C.
5 ™|o 0,60-2,00 (m, 11H, -(CH2)4-CH3), 2,80-3,20 (m, 2H, -CH2-C=N-), 3,87 (s, 6H, -OCH3's), 6,80 und 7,30
(2-s, 2H, C5-C8-H's)
M+ 290.
Beispiel 7
4-Cyclopentylmethyl-6,7-dimethoxy-2( lHj-chinazolinon
Eine Suspension von 6,95 g (0,024 Mol) N-(3,4-Dimeth-oxyphenyl)-N'-cyclopentylacetylharnstoff in 200 g Polyphosphorsäure wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 130 bis 140°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 1000 g Eis gegossen und mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von etwa 10 gebracht. Der gebildete Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,97 g (15,4 Prozent d. Th.) 4-Cyclopentylmethyl-6,7-dimethoxy-2(lH)-chinazolinon als dunklen Feststoff vom F. >240°C (Zers.).
Präparat 1 A. 4-n-Butoxy-3-methoxyacetophenon
Eine Lösung von 40,0 g (241 mMol) Acetovanillon, 1012 g (253 mMol) Natriumhydroxid und 56,60 g (308 mMol) Jodbutan in 800 ml Äthanol wird 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Sirup. Nach Kristallisation aus Methanol/Wasser erhält man 47,61 g (88,9 Prozent d. Th.) 4-n-Butoxy-3-methoxyacetophenon als grau-weissen Feststoff vom F. 46 bis 47 °C.
5 7j58 (dd) 1H, J6.5 - 9 Hz, J6,2 = 2 Hz, 6-H), 7,50 (d, IH, J2 6 = 2 Hz, 2-H), 6,85 (d, IH, J5 6 = 9 Hz, 5-H), 4,10 (t, 2H, J - 6 Hz, l'-H), 3,95 (s, 3H,
O
II
3-OCH3), 2,55 (s, 3H, -C-CH3), 0,75-2,10 (m, 7H, 2'-H, 35-H, 4'-H)
M+ 222.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645106
6
Präparat 2
6-Amino-3-m.ethoxy-4-benzyloxyacetoph.enon
Eine Lösung von 24,5 g (0,0813 Mol) 4-Benzyloxy-3--methoxy-6-nitroacetophenon in 140 ml Eisessig und 140 ml Wasser wird bei 90 bis 95°C mit 19,5 g Eisenpulver, das innerhalb 1 Stunde portionsweise zugesetzt wird, behandelt. Zu Beginn der Umsetzung wird Wasser zugegeben, anschliessend wird in Abständen von 15 Minuten weiteres Wasser zugesetzt. Insgesamt werden 5mal je 5 ml Wasser zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wird das Gemisch mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert.
Nach Umkristallisation aus 150 ml Äthanol und anschliessender Umkristallisation aus 200 ml Methanol erhält man 15,5 g (70,8 Prozent d. Th.) 6-Amino-3-methoxy-4-benzyl-oxyacetophenon als hellbraunen Feststoff vom F. 124 bis 126°C.
8 6,6-7,6 (m, 9H, 2, 5, 2', 3', 4', 5', 6!-H und NIL,),
5,06 (s, 2H, 0"-CH2-O-), 3,73 (s, 3H, -OCH3), 2,46 (s, 3H, -C-CH3).
II
O
Präparat 3
4-Benzyloxy-2-(N-carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon
18,5 g (0,125 Mol) Chlorameisensäureäthylester werden vorsichtig unter Rühren zu 20,5 g (0,0755 Mol) 6-Amino--3-methoxy-4-benzyloxyacetophenon in 200 ml Tetrahydro-furan gegeben. Sodann wird langsam eine Lösung von 5,0 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser zugesetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein hellbraunes, halbfestes Produkt. Dieses Rohprodukt wird 3mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 19,2 g eines blassbraunen Rückstands. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 18,1 g (70,0 Prozent d. Th.) 4-Benzyloxy-2-(N-carbäthoxyamino)--5-methoxyacetophenon als grau-weissen Feststoff vom F. 88 bis 90°C.
8 cdci3 11,33 (breit s, IH, NH), 8,23 (s, IH, 6-H), 7,20-7,40 ™S (m, 6H, 2', 3', 4', 5', 6', 3-H), 5,16 (s, 2H, 4-0-CH2), 4,16 (q, 2H, J = 7,0 Hz, -0-CH2-CH3), 3,83 (s, 3H, 5-OCHs), 2,53 (s, 3H, -C-CHS), 1,32 (t, 3H,
II
O
J = 7,0 Hz, -0-CH2-CH3).
Präparat 4 Undecanoylamid
Ein Gemisch aus 150 g Undecansäure, 100 g Thionyl-chlorid und 150 ml Benzol wird 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zu einem dunklen Öl eingedampft. Dieses Öl wird in 150 ml Tetrahydro-furan gelöst. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 150 ml konzentriertem Ammoniak versetzt. Nash 1 stündigem Stehengelassen bei 0°C wird der gebildete Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 61,0 g (61 Prozent d. Th.) Undecanoylamid vom F. 88 bis 89°C.
Präparat 5
N-3,4-Dimethoxyphenyl-N'-undecanoylharnstoff
Ein Gemisch aus 19,69 g (0,11 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenylisocyanat und 18,5 g (0,1 Mol) Undecanoylamid in 15 ml Xylol wird unter Stickstoff auf 140°C erwärmt. Nach 2yx Stunden wird das Reaktionsgemisch auf '/0°C abgekühlt und mit 50 ml Aceton versetzt. Nach Abkühlen auf etwa 10°C wird das gebildete kristalline Produkt isoliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 22,5 g (55,2 Prozent d. Th.) N-3,4-Dimethoxyphenyl-N'-undeca-noylharnstoff vom F. 112 bis 113°C.
Beispiel 8
4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2(lH)-chinazolinon
Eine Suspension von 10,0 g (0,024 Mol) N-3,4-Dimeth-oxyphenyl-N'-undecanoylharnstoff in 80 g (Überschuss) Polyphosphorsäure wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 135°C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 200 g Eiswasser gegossen und mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt. Der gelbe Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 6,1 g (64 Prozent d. Th.) 4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2(lH)-chinazolinon. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wonach sich ein F. von 166 bis 167°C ergibt.
Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren Hepta-decanamid anstelle von Undecanoylamid, so erhält man 4-Hexadecyl-6,7-dimethoxy-2(lH)-chinazolinon.
Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren 3-Pipe-ridylpropionamid anstelle von Undecanoylamid, so erhält man 4-(3-Piperidyläthyl)-6,7-dimethoxy-2(lH)-chinazolinon.
Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren 2-Chloracetamid anstelle von Undecanoylamid, so erhält man 4-Chlormethyl-6,7-dimethoxy-2(lH)-chinazolinon.
Präparat 6
Heptanamid
Ein Gemisch aus 52 g (0,3514 Mol) Heptanoylchlorid und 100 ml Tetrahydrofuran wird auf 0°C gekühlt und unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Der gebildete gelbbraune Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 13,68 g (30,1 Prozent d. Th.) Heptanamid vom F. 87 bis 110°C. M+ 129.
Präparat 7
N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N'-heptanoylharnstoff
Ein Gemisch aus 18,98 g (0,106 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenylisocyanat und 13,68 g (0,106 Mol) Heptanamid wird 3 Stunden unter Stickstoff bei 125°C zusammengeschmolzen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Aceton zugegeben. Der gebildete Feststoff wird mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 31,2 g (95,5 Prozent d. Th.) N-(3,4-Dimeth-cxyphenyl)-N'-heptanoylharnstoff vom F. 168 bis 172°C. M+ 308.
Präparat 8 Cyclopentylacetamid
Eine Lösung von 50 g (0,38 Mol) Cyclopentylessigsäure in 100 ml Benzol wird mit 100 ml Thionylchlorid behandelt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss ge5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
645106
rührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem gelbbraunen öl eingedampft. Dieses Öl wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Hierauf werden innerhalb 1 Stunde 200 ml Ammoniak unter Rühren zugetropft. Sodann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 100 ml eingedampft und 12 Stunden auf 0°C gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 21,7 g (28 Prozent d. Th.) Cyclopentylacetamid in Form eines farblosen Feststoffs vom F. 137 bis 139°C.
Präparat 9
N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N'-cyclopentylacetylharnstoff
Ein Gemisch aus 5,0 g (0,028 Mol) 3,4-Dimethoxyphe-nylisocyanat und 3,81 g (0,028 Mol) Cyclopentylacetamid wird 3 Stunden bei 130 bis 140°C zusammengeschmolzen. Die feste Masse wird gekühlt und mit 30 ml Aceton verrieben. Man erhält 6,95 g (78,9 Prozent d. Th.) N-(3,4-Dimeth-oxyphenyl)-N'-cyclopentylacetylharnstoff vom F. 180 bis 210°C (Zers.).
Präparat 10 3-Methoxy-4-n-butoxynitrobenzol
1,44 g (0,03 Mol 50prozentiges.Natriumhydrid in Mineralöl werden bei etwa 5°C zu 3,78 g (0,02 Mol) 3-Meth-oxy-4-hydroxynitrobenzol in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach 15minütigem Stehengelassen bei Raumtemperatur werden 4,11 g n-Butylbromid auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und sodann V/2 Stunden bei 80°C stehengelassen. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis gegossen und 3mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Der Äther wird 2mal mit je 75 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man ein gelbbraunes Öl, das aus heissem Hexan kristallisiert wird. Man erhält 1,72 g (38,5 Prozent d. Th.) 3-Methoxy-4-n-butoxynitrobenzol vom F. 53 bis 54°C.
Präparat 11 3-Methoxy-4-butoxyanilin-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,1 g (0,004 Mol) 3-Methoxy-4-n-bu-toxynitrobenzol in 50 ml Äthanol und 2 ml konzentrierter wässriger Salzsäure wird mit 0,2 g 10-prozentigem Palla-dium-auf-Aktivkohle behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei einem Druck von etwa 3,2 at (45 psi) mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Filtration durch Kieselgur-Filterhilfsmittel (Celite) und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 1,0 g (88 Prozent d. Th.) 3-Methoxy-4-n-but-oxyanilin-hydrochlorid als grauen Feststoff vom F. 250°C (Zers.).
Präparat 12 4-Äthoxy-3-methoxy-2-nitroacetophenon
180 ml Salpetersäure werden mit Eiswasser gekühlt. Sodann werden 30 g (0,154 Mol) 4-Äthoxy-3-methoxyaceto-phenon portionsweise zugegeben, wobei sich eine hellbraune Lösung bildet. Nach lOminütigem Stehengelassen wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Der gebildete gelbe Feststoff wird abfiltriert und aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 30,1 g (81,9 Prozent d. Th.) 4-Äthoxy-3--methoxy-2-nitroacetophenon vom F. 105 bis 109°C.
Präparat 13 2-Amino-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon
Ein Gemisch aus 20, lg (84 mMol) 4-Äthoxy-5-methoxy-2-5 -nitroacetophenon in 144,2 ml Eisessig und 144,2 ml Wasser wird bei 90 bis 95°C mit 20,1 g Eisenpulver, das portionsweise innerhalb 1 Stunde zugesetzt wird, behandelt. Zu Beginn der Umsetzung und später in Abständen von 15 Minuten wird Wasser zugesetzt, wobei insgesamt 5mal jeweils io 5 ml Wasser zugegeben werden. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Der gebildete hellgrüne Niederschlag wird abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 13,5 g (76,8 Prozent d. Th.) 2-Amino-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon als gelben Fest-i5 stoff vom F. 154 bis 156°C.
Präparat 14
2-(N-Carbäthoxyamino)-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon
20 12 g (117 mMol) Chlorameisensäureäthylester werden unter Rühren zu einer Lösung von 11,4 g (59,5 mMol) 2-Amino-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine Lösung von 3,7 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser wird sodann zugesetzt. Die erhaltene 25 Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der gebildete hellbraune Rückstand wird 2mal mit je 125 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmit-3o tels unter vermindertem Druck erhaltene Rohprodukt wird aus 200 ml n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 14,5 g (94,7 Prozent d. Th.) 2-(N-Carbäthoxyamino;-4-äthoxy-5--methoxyacetophenon vom F. 91 bis 93 °C.
35 Präparat 15
4-n-Butoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenon
45,33 g (204 mMol) 4-n-Butoxy-5-methoxyacetophenon werden bei 0°C innerhalb von 5 Minuten zu 280 ml Salpe-40 tersäure (spezifisches Gewicht 1,42) gegeben. Nach lOminütigem Stehenlassen bei der gleichen Temperatur wird die dunkelbraune Lösung in 1 Liter Eiswasser gegossen. Das Rohprodukt wird abfiltriert. Nach Umkristallisation aus 200 ml Methanol erhält man 32,76 g (60,1 Prozent d. Th.) 45 4-n-Butoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenon in Form eines gelben Feststoffs vom F. 76 bis 77°C.
Präparat 16 2-Amino-4-n-butoxy-5-methoxyacetophenon
50
Ein Gemisch aus 30,66 g (115 mMol) 4-n-Butoxy-5-meth-oxy-2-nitroacetophenon in 205 ml Eisessig und 205 ml Wasser wird bei 90 bis 95°C mit 64,4 g Eisenpulver der Teil-chengrösse etwa 0,4 mm (40 mesh), das portionsweise in-55 nerhalb 1 Stunde zugegeben wird, behandelt. Wasser wird zu Beginn der Umsetzung und später in Abständen von 15 Minuten zugesetzt, wobei insgesamt 5mal je 5 ml Wasser zugegeben werden. Nach 2stündiger Umsetzung bei 90 bis 95 °C wird das Gemisch mit 1000 ml Wasser verdünnt und « sodann filtriert. Der gebildete dunkelbraune Feststoff wird mit 2 Liter Chloroform gewaschen. Die Chloroformphase wird über Na^C^ getrocknet und abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man als Produkt einen hellbraunen Sirup, der beim 65 Stehenlassen kristallisiert. Nach Umkristallisation von 3,10 g des Produkts aus 30 ml Isopropanol erhält man 1,90 g 2-Amino-4-n-butoxy-5-methoxyacetophenon als gelben Feststoff vom F. 88 bis 89°C.
645106
8
Präparat 17
4-n-Butoxy-2-(N-carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon
23,6 ml (0,247 Mol) Chlorameisensäureäthylester werden vorsichtig unter Rühren zu einer Lösung von 23,10 g (0,097 Mol) 2-Amino-4-n-butoxy-5-methoxyacetophenon in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine Lösung von 7,84 g (0,196 Mol) Natriumhydroxid in 24 ml Wasser wird langsam zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das nach dem Abdampfen des Tetrahydro-furans unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch erhaltene wässrige braune Gemisch wird 4mal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Na^C^ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Sirup, der beim Stehengelassen kristallisiert. Nach Umkristallisa-sation aus Hexan erhält man 4-n-Butoxy-2-(n-carbäthoxy-amino)-5-methoxyacetophenon als blassgelben Feststoff vom F. 64 bis 66°C.
Präparat 18
4-(2',6'-Dichlorbenzyloxy)-5-methoxy-2-nitroacetophenon
285 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,42) werden in Eiswasser gekühlt und portionsweise zu 56,27 g (0,173 Mol) 4-(2',6'-Dichlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon gegeben. Es bildet sich ein roter Feststoff. Sodann wird das Reaktionsgemisch aus dem Eisbad entfernt und auf einem Ölbad auf 30°C erwärmt. Die Temperatur wird 10 Minuten bei 30°C belassen. Während dieser Zeit verfärbt sich der rote Feststoff gelb. Anschliessend wird dar Reaktionsgemisch auf 1 Liter Eiswasser gegossen. Der erhaltene gelbe Feststoff wird abfiltriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4-(2',6'-DichIorbenzyloxy)-5-methoxy--2-nitroacetophenon als gelben Feststoff vom F. 148 bis 151°C.
Präparat 19
2-Amino-4-(2',6'-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon
Ein Gemisch aus 60,98 g (0,165 Mol) 4-(2',6'-Dichlor-benzyloxy)-5-methoxy-2-nitroacetophenon in 428,5 ml Eisessig und 428,5 ml Wasser wird bei 90 bis 95°C mit 134,4 g Eisenpulver behandelt, das in 10 bis 12 Portionen innerhalb 3^ Stunde unter heftigem Rühren zugesetzt wird.
Nach beendeter Zugabe wird die Suspension 2 Stunden auf 90 bis 95 °C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden auf 90 bis 95 °C erwärmt und sodann abgekühlt. Hierauf wird 1 Liter Wasser zugesetzt. Der gebildete dunkelbraune Feststoff wird abfiltriert und mit 2 Liter Chloroform gewaschen. Die Chloroformphase wird über NajSO^j getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Feststoff. Nach Umkristallisation aus 500 ml Methanol und Behandlung mit Aktivkohle erhält man 22,71 g 2-Amino-4-(2',6'-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyaceto-phenon als gelben Feststoff vom F. 86 bis 88°C.
Präparat 20
2-(N-Carbäthoxyamino)-4-(2',6'-dichlorbenzyloxy)-5--methoxyacetophenon
16,28 g (0,150 Mol) Chlorameisensäureäthylester werden vorsichtig unter Rühren zu einer Lösung von 20,41 g (0,058 Mol) 2-Amino-4-(2' ,6'-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyaceto-phenon in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine Lösung von 4,84 g (0,121 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wird langsam zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird V/%
Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der erhaltene hellbraune Feststoff wird mit 50 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3mal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über NajSC^ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man einen gelben Feststoff. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 7,80 g 2-(N-Carbäthoxyamino)-4-(2',6'-dichlor-benzyloxy)-5-methoxyacetophenon als grauweissen Feststoff vom F. 160 bis 162°C.
Präparat 21 4-Benzyloxy-3-methoxy-6-nitroacetophenon
61,0 g (0,234 Mol) 4-Benzyloxy-3-methoxyacetophenon werden bei 0 bis 20°C zu 110 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,42) gegeben. Nach 2 bis 5 Minuten tritt eine heftige Reaktion ein, wobei sich der gesamte Feststoff auflöst. Die gebildete dunkelbraune Lösung wird in 1 Liter Eiswasser gegeben. Das Rohprodukt wird abfiltriert. Nach 2-maliger Umkristallisation aus Methanol erhält man 40,0 g (57,3 Prozent d. Th.) 4-Benzyloxy-3-methoxy-6-nitroaceto-phenon vom F. 141 bis 143°C.
Beispiel 9
6,7-Dihydroxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon-hydrat
Eine Lösung von 12,4 g (0,057 Mol) 6,7-Dimethoxy-4--methyl-2(lH)-chinazolinon in 300 ml Essigsäure und 240 ml 48-prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure wird 19 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Das ausgefallene Hy-drobromid (8,0 g) wird abfiltriert und mit überschüssigem Aceton gewaschen. Das Salz wird in 75 ml Wasser gelöst und solange mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencar-bonatlösung versetzt, bis der pH-Wert neutral wird. Die ausgefallene freie Base wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält 4,5 g (41,0 Prozent d. Th.) 6,7-Dihy-droxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon-hydrat als blassgelben Feststoff vom F. 320°C (Zers.).
Beispiel 10
7-Hydroxy-6-methoxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon-
-hydrobromid
Eine Lösung von 20,0 g (0,0675 Mol) 7-Benzyloxy-6--methoxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon in 350 ml Essigsäure und 325 ml 48prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure wird 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Der ausgefallene Feststoff (10,1 g) wird abfiltriert, mit heissem Methanol gewaschen und aus 150 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält 9,0 g (46,4 Prozent d. Th.) reines 7-Hydroxy-6-meth-oxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon-hydrobromid als gelblich--grünen Fststoff vom F. 303 bis 305°C.
Beispiel 11
6-Hydroxy-7-methoxy-4-methyl-2(1H)-thinazolinon--hydrobromid-hemihydrat
6,2 g (0,0285 Mol) 6,7-Dimethoxy-4-met.hyl-2(lH)-chi-nazolinon in 150 ml Essigsäure und 120 ml 48-prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure wird 19 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Der ausgefallene Feststoff (5,1 g) -wird abfiltriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man 1,95 g eines öligen Rückstands, der aus
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Wasser und sodann 2mal aus Methanol kristallisiert wird. Man erhält 0,6 g (7,1 Prozent d. Th.) reines 6-Hydroxy-7--methoxy-4-2(lH)-chmazolinonhydrobromid-hemihydrat als gelblich-grünen Feststoff vom F. 230 bis 232°C.
In den Tabellen I und II sind die Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen an Ratten mit genetisch bedingtem Hochdruck (spontan hypertensive Ratten) sowie an Hunden (Zunahme der Nierendurchblutung [%] gegenüber dem Kontrollwert) zusammengefasst.
R
h
TABELLE I
ORF
R
R'
R"
Blutdrucksenkung, mmHg
Dosis, mg/kg
15757
n-C10H21
ch8
ch3
12
100
15643
n-C6H13
ch8
ch3
18
100
15710
ch3
c2h5
ch3
27,5
40
15724
ch3
n-C4H9
ch3
17
10
15417
ch3
H
ch3
6
100
15615
ch3
H
H
12
100
15403
ch3
ch3
H
12
100
645106
TABELLE II
ORF
Zunahme der Nierendurchblutung, %
Dosis, mg/kg (i.V.)
15757
n.a.
13,9
15643
+ 44
13,9
15710
n.a.
13,9
15724
+ 26
13,9
15417
+ 16
13,9
15615
+ 49
13,9
15403
+ 29
13,9
Anm.: n.a. = nicht aktiv
Versuchmethodik:
Zur Bestimmung der Blutdrucksenkung an Ratten mit genetisch bedingtem Hochdruck werden Gruppen von 4 männlichen Ratten mit einem systolischen Blutdruck von oberhalb 170 mmHg verwendet. Der systolische Blutdruck wird indirekt mittels einer Schwanzmanschette bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf verschiedenen Wegen in abgestuften Dosen verabfolgt. Der Blutdruck wird in verschiedenen Zeitabständen nach jeder Dosis bestimmt vgl. Okamoto und Aoki, Japanese Circulation Journal, Bd. 27 (1963), S. 282, und Roper Laboratory of Animal Science, Bd. 26 (1976), S. 305.
Zur Bestimmung der Zunahme der Nierendurchblutng werden erwachsene Bastardhunde verwendet, deren Nierendurchblutung elektromagnetisch bestimmt wird. Zur Bestimmung des arteriellen Blutdrucks wird in eine Carotisarterie eine Kanüle eingesetzt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden intravenös gegeben. Der Plus wird mittels eines Cardiotachometers bestimmt. Der Nierengefässwiderstand wird durch das Verhältnis von mittlerem arteriellen Blutdruck zu renalem arteriellem Blutstrom ausgedrückt. Kumulative Dosis-Reaktionswerte werden durch Infusion der zu untersuchenden Verbindung in ansteigenden Infusionsmengen erhalten. Jede Dosis wird innerhalb 5 Minuten infundiert. Die maximale, prozentuale Zunahme gegenüber dem Kontrollwert (ohne Arzneistoff) der arteriellen Nierendurchblutung (bzw. Abnahme des Nierengefässwiderstandes) wird für jede Infusionsdosis berechnet; vgl. Goldberg et al., Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, Bd. 163 (1968), Seite 188.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
V
Claims (8)
- , 1X9. Mittel nach Ansprach 5, dadurch gekennzeichnet, dass es 7-n-Butoxy-6-methoxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon enthält.10. Mittel nach Ansprach 5, dadurch gekennzeichnet, 5 dass es 6,7-Dimethoxy-4-n-hexadecyl-2(lH)-chinazolinon enthält.CDHin der R'j einen Alkylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest und X und Y jeweils Wasserstoffoder Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Aryl- oder Arylalkyloxyreste, Hydroxylgruppen, Acyloxy- oder Aryloxyreste, Aminogruppen, nieder-Alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminoreste, Amido-, nieder-Alkylamido- oder Di-nieder-alkylamidoreste, Cyanogruppen, COOH-Gruppen, COO-nieder-Alkylreste, CHO- oder CH2OH-Grappen, CH20-Acyl- oder CH20-Arylreste bedeuten, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 2. 4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2(lH)-chinazolinon nach Anspruch 1.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel
- 3. 6,7-Dimethoxy-4-n-hexyl-2(lH)-chinozolinon nach Anspruch 1.
- 4. 6,7-Dimethoxy-4-n-hexadecyl-2(lH)-chinazolinon nach Anspruch 1.
- 5. Mittel zur Behandlung von Hypertonie und Bradykardie, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel/<?Hin der R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Heterocycloal-kylrest, ein Halogenatom, einen COO-nieder-Alkylrest, eine CN-, COOH- oder CH2OH-Gruppe, einen CH-(0-nieder-AIkyl)2-Rest oder eine Nitrogruppe und X und Y jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Aryl- oder Arylalkyloxyreste, Hydroxylgruppen, Acyloxy- oder Aryloxyreste, Aminogruppen, nieder-Alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminoreste, Amidogruppen, nieder-Alkylamido- oder Di-nieder-alkylamidoreste, Cyanogruppen, COOH-Gruppen, COO-nieder-Alkylreste, CHO- oder CH2OH-Gruppen, CHzO-Acyl- oder CH20-Arylreste bedeuten, oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze enthält, mit der Massgabe,dass Rj kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn X und Y niedere Alkoxyreste darstellen.
- 6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es 4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2(lH)-chinazolinon enthält.
- 7. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,dass es 4-Cyclopentylmethyl-6,7-dimethoxy-2(lH)-chinazoli-non enthält.
- 8. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,dass es 6,7-Dimethoxy-4-n-hexyl-2(lH)-chinazolinon enthält.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96717378A | 1978-12-07 | 1978-12-07 | |
US6836779A | 1979-08-21 | 1979-08-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH645106A5 true CH645106A5 (de) | 1984-09-14 |
Family
ID=26748897
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1090079A CH645106A5 (de) | 1978-12-07 | 1979-12-07 | Substituierte chinazoline sowie mittel zur behandlung von hypertonie und bradykardie. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT374468B (de) |
AU (1) | AU533427B2 (de) |
CA (1) | CA1138871A (de) |
CH (1) | CH645106A5 (de) |
DE (1) | DE2949395A1 (de) |
ES (1) | ES486696A0 (de) |
FR (1) | FR2443462A1 (de) |
GB (1) | GB2088874B (de) |
IE (1) | IE49469B1 (de) |
IL (1) | IL58898A (de) |
IT (1) | IT1164812B (de) |
NL (1) | NL7908849A (de) |
PH (1) | PH16910A (de) |
PT (1) | PT70559A (de) |
SE (1) | SE446181B (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4631283A (en) * | 1982-09-30 | 1986-12-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Ortho substituted dihydroxy-2(1H)quinazolinone-1-alkanoic acids |
US4490374A (en) * | 1982-09-30 | 1984-12-25 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use |
US4751304A (en) * | 1984-09-26 | 1988-06-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 5,6-dialkoxy-4-alkyl-2(1H)-quinazolinones |
GB0015228D0 (en) * | 2000-06-21 | 2000-08-16 | Portela & Ca Sa | Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders |
USD966133S1 (en) * | 2020-09-21 | 2022-10-11 | Aileen Martin | Sanitizer dispenser |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2118315C3 (de) * | 1970-04-20 | 1975-04-03 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) | 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US4129653A (en) * | 1977-01-05 | 1978-12-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted pyrrolo [1,2-c] quinazolines and pharmaceutical compositions and methods employing them |
-
1979
- 1979-12-05 AU AU53470/79A patent/AU533427B2/en not_active Ceased
- 1979-12-06 CA CA000341352A patent/CA1138871A/en not_active Expired
- 1979-12-07 CH CH1090079A patent/CH645106A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-07 IT IT51025/79A patent/IT1164812B/it active
- 1979-12-07 NL NL7908849A patent/NL7908849A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-12-07 IL IL58898A patent/IL58898A/xx unknown
- 1979-12-07 SE SE7910105A patent/SE446181B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-07 IE IE2364/79A patent/IE49469B1/en unknown
- 1979-12-07 GB GB8138698A patent/GB2088874B/en not_active Expired
- 1979-12-07 ES ES486696A patent/ES486696A0/es active Granted
- 1979-12-07 PT PT70559A patent/PT70559A/pt unknown
- 1979-12-07 DE DE19792949395 patent/DE2949395A1/de not_active Ceased
- 1979-12-07 FR FR7930116A patent/FR2443462A1/fr active Granted
- 1979-12-07 PH PH23380A patent/PH16910A/en unknown
- 1979-12-07 AT AT0776379A patent/AT374468B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT70559A (en) | 1980-01-01 |
CA1138871A (en) | 1983-01-04 |
AU533427B2 (en) | 1983-11-24 |
DE2949395A1 (de) | 1980-06-19 |
FR2443462B1 (de) | 1983-09-23 |
SE7910105L (sv) | 1980-06-08 |
IT1164812B (it) | 1987-04-15 |
AT374468B (de) | 1984-04-25 |
IL58898A (en) | 1984-03-30 |
FR2443462A1 (fr) | 1980-07-04 |
IE792364L (en) | 1980-06-07 |
ATA776379A (de) | 1983-09-15 |
ES8104253A1 (es) | 1981-04-16 |
IL58898A0 (en) | 1980-03-31 |
NL7908849A (nl) | 1980-06-10 |
PH16910A (en) | 1984-04-10 |
SE446181B (sv) | 1986-08-18 |
ES486696A0 (es) | 1981-04-16 |
IE49469B1 (en) | 1985-10-16 |
AU5347079A (en) | 1980-06-12 |
GB2088874B (en) | 1983-09-28 |
GB2088874A (en) | 1982-06-16 |
IT7951025A0 (it) | 1979-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT390257B (de) | Verfahren zur herstellung neuer imidazo(4,5-b)chinolin-derivate | |
EP0497852B1 (de) | Bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE1695556C3 (de) | 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate | |
EP0103796B1 (de) | Neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
DE2733868A1 (de) | Neue 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2559509A1 (de) | Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind | |
WO1995012592A1 (de) | Neue pyrazincarboxamidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
CH639662A5 (de) | Imidazoazine und imidazodiazine. | |
CH622793A5 (de) | ||
EP0104423B1 (de) | 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE3309655A1 (de) | 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und 1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
CH645106A5 (de) | Substituierte chinazoline sowie mittel zur behandlung von hypertonie und bradykardie. | |
CH618438A5 (de) | ||
DE2426267C2 (de) | (1,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate | |
DE2746550C2 (de) | ||
EP0081748A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (-)-2-(1-(2,6-Dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en | |
DE2106038C3 (de) | 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE3850215T2 (de) | 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolon-4-oxim-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung davon. | |
AT374469B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten chinazolinen und ihren salzen | |
EP0054672A1 (de) | Lactamverbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel | |
DE2162563C3 (de) | l-(3',4'3'-Trimethoxybenzyl)-6-hydroxy-l,23,4-tetrahydroisochinoun | |
EP0037471B1 (de) | 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2143646A1 (de) | 2-Amino-l,5-benzodiazocinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT390790B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen 3-amino-4-(2-((2-guanidinothiazol-4-yl)methylth o)-ethylamino)-1,2,5-thiadiazols | |
EP0492257A1 (de) | Thiadiazinonderivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |