DE2426267C2 - (1,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate - Google Patents

(1,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate

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Description

hydro-(l,3)-thiazolo-[4,3-a]isochinolin und dessen Salze.
3. 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin und dessen Salze.
tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin und dessen Salze.
hydro-(l,3)-thiazolo-[4,3-a]isochinolin und dessen Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von (1,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinolinen der allgemeinen Formel
(D
R3
40
worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Isochinoline der allgemeinen Formel
45
R7— CH- Hai (H)
mit Natriumthiosulfat und nachfolgender alkalischer Zersetzung des gebildeten Bunte-Salzes zunächst in ein Mercapto-isochinolin der allgemeinen Formel
R7—C—SH
R7—CH-SH
(III)
worin
R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, das dann mit Halogencyan oder einem Acetylcyanamid umgesetzt wird,
in dem erhaltenen (l,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinolin der allgemeinen Formel
UA)
R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben und R8 Wasserstoff, Benzoyl, Acetyl oder Phenylsulfonyl ist,
die Substituenten R5, R6, R7 und/oder R8, die nicht von vornherein mit den Substituenten R1, R2, R3 und R4 übereinstimmen, in an sich bekannter Weise in diese überführt und - falls gewünscht - die erhaltenen (l,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinoIine der allgemeinen Formel I entweder in ihre Salze überführt oder aus ihren Salzen freisetzt.
7. Pharmazeutische Präparate für die Human- und Veterinärmedizin, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze.
Die Erfindung betrifft (l,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinoline der allgemeinen Formel
50
worin
R5 niederes Alkoxy oder Hydroxy, R6 niederes Alkoxy oder Hydroxy, R7 Wasserstoff, Methyl, Cyan, Carboxy oder Carboxamid
bedeuten, oder deren Salze,
a) mit einem Alkali-, Ammonium- oder Erdalkalirhodanid umsetzt
oder
b) durch Umsetzung mit Thioharnstoff und nachfolgender alkalischer Zersetzung des gebildeten Isothiuroniumsalzes oder
(D
worin R1 niederes Alkoxy oder Hydroxy,
R2 niederes Alkoxy oder Hydroxy,
R3 Wasserstoff, Cyan, Carboxy oder Carboxamid und R4 Wasserstoff, Benzoyl, Acetyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder deren Salze.
Unter niederem Alkyl ist - auch wenn es Bestandteil einer Alkoxygruppe ist - Q-4-Alkyl, vorzugsweise Methyl und Äthyl, zu verstehen.
Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich - bei
geringer Toxizität - durch eine günstige Wirkung auf die Herzmuskulatur, auf den kleinen Kreislaufund auf den SauerstoflVerbrauch des Herzmuskels aus. So zeigt z. B. das l-Cyano-S-imino-S^.S.o-tetrahydro-S^-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin nicht nur bei ä der »i. v.«- sondern auch bei der »per os«-Applikation eine sehr intensive und dauerhafte anti-anginöse Wirkung. Außerdem weisen die Verbindungen der Erfindung eine analeptische Wirkung auf die Atmung auf.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen (l,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinolinen der allgemeinen Formel
15
(S
20
worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Isochinoline der allgemeinen Formel
b)
R5- Y Ϊ _ R5
->
R6- \ NH " R6
7—C — SH
V/
R
(III)
worin
35
40
worin
R5 niederes Alkoxy oder Hydroxy, R6 niederes Alkoxy oder Hydroxy,
R7 Wasserstoff, Methyl, Cyan, Carboxy oder Carboxamid
bedeuten,
oder deren Salze,
a) mit einem Alkalimetall-, Ammonium- oder Erdalkalirhodanid umsetzt oder
durch Umsetzung
mit Thioharnstoff und nachfolgender alkalischer Zersetzung des gebildeten Isothiuroniumsalzes oder
mit Natriumthiosulfat und nachfolgender alkalischer Zersetzung des gebildeten Bunte-Salzes zunächst in ein Mercapto-isochinolin der allgemeinen Formel
55
CH-SH
60
R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, das dann mit Halogencyan oder einem
Acetylcyanamid umgesetzt wird, in dem erhaltenen 3,4-Dihydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin der allgemeinen Formel
(IA)
worin
R5, R" und R7 die oben angegebenen Bedeutung haben
R8 Wasserstoff, Benzoyl, Acetyl oder Phenylsulfonyl ist,
die Substituenten R5, R6, R7 und/oder R8, die nicht von
vornherein mit den Substituenten R1, R2, R3 und R4 übereinstimmen, in an sich bekannter Weise in diese überführt und - falls gewünscht - die erhaltenen (l,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinoline der allgemeinen For- .
mel I entweder in ihre SaUe überführt oder aus ihren Salzen* freisetzt.
Die Umsetzung der.Halogen-isochinoline der Formel I mit einem Rhodanid gemäß Verfahrensweise a) führt unmittelbar zu den (l,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinolinen der Formel I A.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Alkohol oder in sonstigen protischen Lösungsmittel, z. B. in Formamid, ausgeführt. Es können jedoch auch dipolare aprotiüche Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur wird in Abhängigkeit von dem verwendeten Lösungsmittel gewählt. Arbeitet man in einem Lösungsmittel, das unter 1000C siedet, so wählt man als Reaktionstemperatur den Siedepunkt des Lösungsmittels. Bei höhersiedenden Lösungsmitteln führt man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 80 und-1200C aus.
Die Endprodukte können aus dem Lösungsmittel gegebenenfalls durch Ausfällen mit Lösungsmittel - in kristalliner Form abgetrennt werden.
Als Halogen-isochinoline der Formel II werden die Brom-isochinoline, die durch Bromieren der entsprechend substituierten l-Methyl-l^^^-tetrahydro-isochinoline leicht zugänglich sind, bevorzugt. Es kann in manchen Fällen zweckmäßig sein, die Brom-isochinoline II ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch weiterzuverarbeiten.
Die Umsetzung der Halogen-isochinoline der Formel II mit Thioharnstoff oder mit Natiiumthiosulfat gemäfl Verfahrensvariante b) führt dagegen zunächst zu den entsprechenden Mercapto-isochinolinen der Formel III, die dann durch Reaktion mit Halogencyan oder mit Acetylcyanamid in die entsprechend substituierten (l,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinoline der Formel 1 A übergeführt werden.
Bei der Umsetzung von Halogen-isochinolinen der Formel II mit Thioharnstoff bildet sich zunächst das Isothiuroniumsalz, das bei der Zersetzung das Mercaptoisochinolin der Formel III in Salzform bildet.
Bei der Umsetzung von Halogen-isochinolinen der Formel II mit Natriumthiosulfat bildet sich zunächst das Bunte-Salz, das nach alkalischer Zersetzung das Mercapto-isochinolin der Formel III liefert.
Die Bedingungen bei der Reaktion zwischen dem Mercapto-isochinolin der Formel III und dem Halogencyan oder dem Acetylcyanamid hängen von den verwendeten Reagentien ab. Im allgemeinen wird das gewünschte Reagens in die wäßrige Lösung des Alkalisalzes des Mercapto-isochinolins der Formel III eingetragen. Neigt das Reagens indessen zur Hydrolyse und
macht daher ein Arbeiten im wäßrig-alkalischen Medium unmöglich, so wird das Verfahren in einem intensiv gerührten Zweiphasensystem durchgeführt. Als mit Wasser nicht mischbare Lösungspiittel kommen Kohlenwasserstoffe oder chlorierte organische Lösungsmittel in Frage. In manchen Fällen können auch dipolare aprotische Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen sind gewöhnlich niedrig.
Nach /ausbildung des (1,1-, Thiazolo-[4,3-a]isochinolin-Ringsystems können die bei der Ringschlußreaktion mit den Reaktanten eingebrachten Substituentengruppen in verschiedener Weise substituiert und jede Verbindung der Formel IA in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden.
So können die Hydroxygruppen in 8- bzw. 9-Stellung alkyliert und/oder die Alkoxygruppen in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden, wobei die Spaltung der Ätherbindung mit Halogenwasserstoffsiluren, Pyridinhydrochlorid usw. durchgeführt werden kann. Die Alkoxygruppen können in Gegenwart eines Säureacceptors mit den entsprechenden Alkylhalogeniden oder -sulfaten hergestellt werden.
Die Nitrilgruppe in 1-Stellung kann durch Behandeln mit Säure in eine Säureamid- oder Carboxylgruppe übergeführt werden. Hierfür wird vorzugsweise Schwefelsäure verwendet. Durch Behandeln mit Lauge kann aus der Nitrilgruppe in l-Stellung ebenfalls die Carboxylgruppe gebildet werden. Die Säureamidgruppe kann mittels Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in die Nitrilgruppe übergeführt und aus der Nitrilgruppe kann mit konzentrierten Säuren, z. B. mit Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure. oder mit alkalischem Wasserstoffperoxyd die Säureamidgruppe gebildet werden.
Die Methylgruppe in 1-Stellung kann man durch Oxydation mit Kaliumpermanganat in eine Carboxylgruppe und die Iminogruppe in 3-Stellung kann man mit Essigsäureanhydrid, Acetyl-, Benzoyl- oder Phenylsulfonsäure-chloriden, zweckmäßig in Pyridin, entsprechend acylieren. Andererseits kann die Carboxylgruppe in 1-Stellung der (l,3)-Thiazolo-[4,3-a]i.sochinoline der Formel I A in der Salzform durch Decarboxylierung entfernt und aus den acylsubstituierten Iminogruppen in 3-Stellung der Thiazolo-isochinoline der Formel I A die Acylgruppe durch saure Hydrolyse abgespalten werden.
Die (l,3)-Tiiiazolo-[4,3-a]isochinoline der Formel I können mit Säuren, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Rhodansäure, Propionsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äthandisulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Asparaginsäure, zu ihren Salzen beziehungsweise mit mehrfunktionellen Säuren zu sauren Salzen umgesetzt werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, die die (l,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinoline der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe enthalten und in der Human- sowie der Veterinärmedizin angewendet werden können. Die Formulierung der Wirkstoffe der Formel 1 zu Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Pulvern und Injektionslösungen erfolgt nach Zusatz der üblichen Träger- und Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise.
Zum Nachweis der pharmakologischen Wirksamkeit der Thiazolo-isochinoline der Formel I wurde das 1-Cvano-3-imino-8.9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)- thiazolo[4,3-a]isochinolin (= Verbindung A) mit dem Carbochromen (3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(äthoxycarbonyl-methyl)-cumarin ■ Hydrochlorid) verglichen.
Dieser Vergleich ergab:
die Kontraktibilität der Herzmuskulatur wurde mit 200 y/kg Verbindung A für 71 Minuten um 24%, mit 2 mg/kg Carbochromen für 55 Minuten um einen vergleichbaren Wert gesteigert;
to an narkotisierten Hunden wurde das Minutenvolumen mit 100 y/kg Verbindung A für 90 Minuten um 30%, mit 2 mg/kg Carbochromen für 50 Minuten um 25% gesteigert;
der gesamte periphere Widerstand wurde mit 200 y/kg Verbindung A für 1,75 Stunden um 37%, mit 4 mg/kg Carbochromen für mehr als eine Stunde nur um 33% gesenkt;
der Widerstand des kleinen Kreislaufs wurde mit 100 y/kg Verbindung A für eine Stunde um 25% x gesenkt (mit bekannten Verbindungen kann diese Wirkung nicht erreicht werden);
mit 200 y/kg Verbindung A wurde der Quotient: O2-Angebot/02-Verbrauchv(AVDO2 = arteriovenöse Sauerstoffdifferenz) der linken Herzkammer von narkotisierten Hunden für eine Stunde um 20% erhöht,
was auf einer Herabsetzung des O2- Verbrauchs der linken Herzkammer um max. 18% für eine Stunde beruhte und
eine Erhöhung des Koronardurchflusses um 30% für 100 Minuten zur Folge hatte. (Mit bekannten Mitteln wird diese Wirkung nur mit sehr viel höheren Dosen und nur für 10 bis höchstens 60 Minuten erzielt.)
Die LD5U-Werte, bei i. v. Applikation an Ratten erhalten, betrugen:
für Verbindung A 28 mg/kg
für Carbochromen 22 mg/kg
Die ED25-Werte, bei i. v. Applikation an Ratten bei Messung des Koronardurchflusses erhalten, betrugen: für Verbindung A 0,14 mg/kg
für Carbochromen 1,5 mg/kg
Danach beträgt der therapeutische Index:
für Verbindung A 200
für Carbochromen 14,7
Diesen Angaben ist zu entnehmen, daß Verbindung A in der Dosierung von 200 y/kg
den Wirkungsgrad der Herzfunktion um 42% verbessert, bezüglich des Koronardurchflusses 13,6mal so aktiv, bezüglich des Koronarwiderstands 44mal so wirksam wie das Carbochromen ist und
im Gefäßgebiet der A.femoralis und der A.carotis den Durchfluß wesentlich steigert und den Widerstand senkt.
Das Verbindung A die gesamte Herzkranzgefäßdurchblutung steigert, ergibt sich auch daraus, daß gleichzeitig der Kreislauf, der den Herzmuskel versorgt, intensiviert wird. Dies wurde mit der H2-Auswaschmethode nachgewiesen. Die Ergebnisse zeigen, daß die to lang anhaltende Wirkung der Verbindung A auf die Koronardurchblutung nicht nur außerordentlich nützlich ist und zu einer besseren Sauerstoffversorgung des herzmuskelgewebes führt, sondern auch, daß diese Wirkung nicht die Folge eines Verdrängungsmechanisf> 5 mus ist.
Es wurde weiterhin gefunden, daß 3-Imino-8,9-di-
nolin-Hydrochlorid, LD50 (i. v. bei Ratten) = 16 mg/kg,
in einer Menge von 1 mg/kg i. v. appliziert, eine 62%ige Zunahme des Koronardurchflusses und eine 47%ige Abnahme der Koronarresistenz bei Hunden,
in einer Menge von 0,25 bis 1 mg/kg i. v. appliziert, eine 25 bis 30%ige Senkung des arteriellen Druckes bei Hunden wie bei Katzen erzeugt und
eine periphere vasodilatorische Wirkung auf die Blutversorgende Zone der A.femoralis und der A.carotis bei Hunden aufweist;
hydro-iUMhiazolo-t'M-ajisochinolin-Hydrochlorid · 1/2 H2O, LD50 (i. v. bei Ratten) = 103 mg/kg,
ED50 bei einer durch Pituitrin (Glanduitrin) bei Ratten erzeugten Modell-Angina = 7,80 mg/kg,
in einer Menge von 1 mg/kg verabreicht, eine 39%ige Abnahme des Sauerstoffverbrauchs des Herzmuskels und eine 40- bis 50%ige Abnahme des arteriellen Drucks bewirkt;
l-CarboxyO-imino-S^-dimethoxyO^^o-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin · H2O
in einer Menge von 1 bis 4 mg/kg i. v, verabreicht, eine 20%ige Zunahme des arteriellen Drucks erzeugt und den Koronardurchfluß verbessert.
Es wurde ferner gefunden, daß bei einem Verschluß der Herzkranzader Verbindung A den Bluttransport in das ischaemische (blutlose) Gebiet vorübergehend forciert, wobei innerhalb der ersten 15 Minuten nach der Behandlung die Durchblutungssteigerung in den vom Infarkt nicht berührten Gebieten sogar noch höher ist als in den gleichen, von dem Verschluß aber nicht betroffenen Gebieten.
Die Verwendbarkeit der Verbindung A als Wirkstoff gegen Angina pectoris wird durch folgende weitere Experimente gestützt. Bei der spezifischen Ermüdungsuntersuchung (einer Kombination von Herzkranzgefäßkontraktion und durch Gehen ausgelöste Herzüberlastung) zur Feststellung der Wirksamkeit gegen Angina pectoris zeigte sich, daß Verbindung A die Erweiterung des ischaemischen ST-Segmentes stark verringert. Eine ähnliche Aktivität kann an Ratten gegenüber der durch Pitruitin erzeugten T-Wellenerhöhung nachgewiesen werden.
Verbindung A ist auch bei intraduodenaler Verabreichung wirksam. In einer intraduodenal verabreichten Dosis von 5 mg/kg (Hydrochlorid) steigert Verbindung A die Versorgung des Herzmuskels um etwa 30% für mehr als 3 Stunden. Bei oraler Verabreichung ist Verbindung A bereits in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg wirksam; dies wurde an Ratten durch die Hemmung der durch Pitruitin erzeugten T-Wellenerhöhung nachgewiesen.
Beispiel 1
0,7 g Kaliumrhodanid löst man in 20 ml kochendem wasserfreiem Alkohol, setzt der kochenden Lösung innerhalb einer halben Stunde 0,9 g l-Chlormethyl-6,7-dimethpxy-S^-dihydro-isöchinolin-Hydrochlorid zu, erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß, dampft das Lösungsmittel ab und setzt dem Rückstand Wasser zu. -
Man erhält O^ gB-Imino-S^-dimethoxy-S^^.o-tetrahydtoKl^)-thiaTOlo[4,3-a]isochmolm-Rbodanid. Das aus 96%igem Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 2200C.
Analyse fur C14H15N3S2O2 (MG = 321,42):
berechnet C 52,28 H 4,70 N 13,07 S 19,96%;
gefunden C 51,88 H 4,68 N 13,13 S 19,67%.
1 g des erhaltenen Salzes löst man in 20 ml kochendem Wasser und macht die Lösung mit 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch. Nach dem Abkühlen fällt 0,8 g kristallines 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin aus, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzin und Benzol bei 145° C schmilzt.
Analyse für C13HnN2O2S (MG = 262,32):
berechnet C 59,52 H 5,38 N 10,68 S 12,22%;
H) gefunden C 59,50 H 5,12 N 10,66 S 11,93%.
0,5 g des Salzes löst man in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure unter Erwärmen und filtriert die Lösung heiß. Beim Abkühlen kristallisieren 0,5 g 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-
Ij iniazo!o[4,3-a3isochino!in-Hydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus 96%igem Alkohol erhaltene Produkt schmilzt bei 272 bis 2740C.
Analyse für C13H15N2O2SCl (MG = 298,79):
berechnet C 52,29 H 5,09 N 9,38 S 10,73 Cl 11,87%; gefunden C 52,11 H 5,16 N 9,65 S 10,70 Cl 11,60%.
Beispiel 2
(Die Bromierung und Rhodanid-Reaktion des 1-Cyanomethylen-1,2,3,4-tetrahydro-oj-dimethoxy-isochi- nolins wird in einem Schritt vorgenommen, was eine technisch besonders günstige Verfahrensvariante darstellt.)
In einen mit einem Rührwerk, Kühler, Tropftrichter und Thermometer ausgestatteten 2-1-Kolben gibt man 57,5 g (0,25 Mol) l-Cyanomethylen-l^^-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin, 21,5 g (0,255 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 375 ml Methanol, erhitzt das Gemisch unter Rühren bis zum Sieden und versetzt dann die auf 6O0C abgekühlte Lösung innerhalb von 20 Minuten mit 40 g (0,25 Mol) Brom, wobei während des Zutropfens das sich entwickelnde Kohlendioxyd aus dem System entweicht. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung zum Sieden erhitzt und mit 40 g (etwa 0,4 Mol) Kaliumrhodanid in 300 ml Methanol versetzt. Die trübe Lösung klärt sich vorübergehend, danach fällt jedoch ein lockerer, voluminöser Niederschlag aus. Das Gemisch erhitzt man noch 1,5 Stunden zum Sieden, läßt es über Nacht im Kühlschrank stehen, filtriert es am anderen Tage, suspendiert den Filterkuchen in 500 ml Wasser, macht die Lösung mit 20 ml η Natriumhydroxydlösung alkalisch, filtriert erneut und wäscht das Produkt 3mal mit je 100 ml Wasser, wobei man 62,3 g (86,8%) 1 -CyanoO-imino-^^o-tetrariydro-S^-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin erhält, das bei 229 bis 2300C unter Zersetzung schmilzt
Beispiel 3
4,0 g Kaliumrhodanid löst man in 200 ml siedendem wasserfreiem Alkohol, setzt der siedenden Lösung innerhalb einer halben Stunde 8,0 g l-(e-Brom)-cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-is(x:hinolin zu, erhitzt die Lösung weitere 4 Stunden unter Rückfluß, destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Es kristallisieren 7,1 g l-Cyano^-imino-i^S.ö-tetrahydro-S^-dimethoxy-(l,3)-Üiiazolo[4,3-a]isöchinolin aus, das nach Umkristallisation aus Butanol bei 236° C schmilzt
Analyse für C14H13N3O2S (MG - 287,33):
berechnet C 58,52 H 4,63 N 14,63 S 11,16%;
gefunden C 58,20 H 4,45 N 14,64 S 11,16%.
Beispiel 4
2,0 g S-iff-Cyano-ff-oJ-dimethoxy-S^-dihydro-l-isochinolyl)-methyl-isothiuronium-Bromid (erhältlich aus l-(a-Brom)-cyanomethylen-o,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolin und Thioharnstoff; Smp.: bei 187°C, Zers.) werden in 20 ml siedendem 50%igem Alkohol gelöst und 15 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 0,5 g Bromcyan in 5 ml Alkohol zu, erhitzt das Gemisch eine weitere halbe Stunde zum Sieden, destilliert anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf.
Man erhält 1,35 g eines Produktes, dessen Eigenschaften mit denen des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produktes identisch sind.
Beispiel 5
150 mg Kaliumrhodanid löst man in 5 ml siedendem wasserfreiem Alkohol, setzt der Lösung 380 mg \-(a-BrorrO-cyanomethylen-oJ-diäthoxy-l^vM-tetrahydro-1-isochinolin zu, erhitzt das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden und dampft es dann zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen.
Man erhält 220 mg l-CyanoO-imino-S^-diäthoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a)isochinolin, das - aus Butanol umkristallisiert - bei 180 bis 1820C (Zers.) schmilzt.
Analyse für C16H17N3O2S (MG = 315,39):
berechnet C 60,93 H 5,43 N 13,32 S 10,17%; gefunden C 60,92 H 5,49 N 13,18 S 10,00%.
Beispiel 6
nolin, das nach Umkristallisation aus 75%igem Alkohol bei 240° C schmilzt.
Analyse für C14H15N3O3S (MG = 305,35):
berechnet C 55,06 H 4,95 N 13,76 S 10,50%; gefunden C 54,88 H 5,05 N 13,77 S 10,17%.
1,0 g erhaltenen Produktes löst man heiß in einem Gemisch von 9 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure und filtriert die noch warme Lösung.
Beim Abkühlen scheiden sich 0,8 g 1-Carbox-amido-3-imino-8,9-dimeihoxy-3,4,5,6-ieirahydro-(i,3)-ihiazölo[4,3-a]isochinolin-Hydrochlorid-Hemihydrat aus. Smp.: 270 bis 272° C (Zers.).
Analyse für C14H16N3O3SCl - 1/2 H2O (MG = 350,82):
berechnet C 47,93 H 4,88 N 11,98 S 9,14 Cl 10,11%; gefunden C 47,52 H 4,84 N 11,77 S 9,48 Cl 9,89%.
Beispiel 7
Monohydrat erhalten, das aus 50%igem Alkohol umkristallisiert bei 177 bis 179°C schmilzt.
Analyse fur C14H16N2O2S (MG = 324,35):
berechnet C 51,84 H 4,97 N 8,64 S 9,88%;
gefunden C 51,64 H 4,83 N 8,56' S 10,02%.
Beispiel 8
1,0 g
hydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin gibt man unter Rühren portionsweise zu 3,0 ml konz. Schwefelsäure, läßt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen, gießt es auf Eis und macht es alkalisch.
Man erhält 0,75 g ^i
Zu 0,5 g
tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin gibt man 5 ml Pyridin und 0,3 ml Benzoylchlorid, erhitzt das Gemisch eine halbe Stunde unter Rückfluß zum Sieden und gibt nach dem Abkühlen Wasser zu.
0,6 g l-Cyano-S-benzoylimino-S^-dimethoxy-S^^, 6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinoIin kristallisieren aus, das aus einem Dimethylformamid-Butanoi-Gemisch umkristallisiert, bei 274 bis 2760C schmilzt. Analyse für CiH17N3O3S (MG = 391,42):
berechnet C 64,43 H 4,37 N 10,74 S 8,19%;
gefunden C 64,73 H 4,37 N 10,93 S 8,48%.
Beispiel 9
0,66 g (0,002 Mol) l-CyanoO-imino-S^-dihydroxy-
iH
SAS
drochlorid-Dihydrat löst man in 20 ml siedendem 50%igem Alkohol, versetzt die Lösung zunächst mit 3,0 ml 10%iger Natronlauge, dann nach 1 bis 2 Minuten mit 1,0 ml Methyljodid und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit 50%igem Alkohol gewaschen und dann getrocknet.
Man erhält 0,4 g l-CyanoO-imino-S^-dimethoxy-
3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin, das bei 299 bis 230° C schmilzt.
Beispiel 10
Zu 6,0 g y^
trahydro-U^-thiazolo^-alisochinolin-Hydrochlorid gibt man 20,0 g Pyridin-Hydrochiorid, erhitzt das Gemisch 2 Stunden auf dem Ölbad auf 210 bis 220°C und gibt nach dem Abkühlen ein Gemisch von 14 ml Wasser und 6 ml konz. Salzsäure zu.
Es kristallisieren 5,2 g
yA.y
Hn-Hydrochlorid-Dihydrat aus, das nach dem Umkristallisieren aus heißem Wasser bei 2800C (Zers.) schmilzt.
Analyse für C12H14N3O4SCl (MG = 331,78):
berechnet C 43,44 H 4,25 N 12,66 C! 10,68 S 9,66%; gefunden C 43,84 H 4,37 N 12,26 Cl 10,66 S 10,03%.
Beispiel 11
Zu 1,0 g
trahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a3isochinolingibtmanlO ml 10%ige Natronlauge und 20 ml Alkohol, erhitzt das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, dampft danach den Alkohol ab und stellt den pH-Wert des Rückstands mit Salzsäure auf 7-8 ein.
Es werden 0,8 s l-C^bo:xy-3-inHno-8,9-dimethoxy-3,4,5,6. - tetrahydro - (1,3) - tinazolo[4,3-a]isochinolin-
Zu 0,5 g
tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin wird ein Gemisch von 2 ml konz. Salzsäure und 18 ml Wasser gegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht Das ausgefallene Produkt filtriert man ab.
Man erhält so 0,37 g S-Imino-S^-dimethoxy-S^^.otetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin, Smp.:
155° C, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist
24 26 267 12
π Beispiel 13
Beispiel 12
Zu 1,0 g
5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 5 ml Phosphoroxychlorid gegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch 2,5 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, der Überschuß an Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt und mit lOVoiger Natronlauge alkalisch gemacht Das ausfallene Produkt filtriert man ab, wobei man 0,75 g 1-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin erhält, das mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist. Smp.: 236°C.
Zu 0,5 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin gibt man 5 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid, erhitzt das Reaktioriisgemisch 1/2 Stunde am Rückfluß zum Sieden und gibt nach dem Abkühlen Wasser zu. Es werden 0,6 g l-CyanoO-acetimino-S^-dimethoxyOAS^-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin erhalten, das nach Umkristallisieren aus Butanol bei 223 bis 225°C schmilzt.
Analyse Tür C16H15N3O3S (MG = 329,37):
berechnet C 58,34 H 4,59 N 12,76 S 9,74%;
gefunden C 58,50 H 4,50 N 13,02 S 10,08%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. (l,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinoline der allgemeinen Formel
(D
ίο
R1 niederes Alkoxy oder Hydroxy, R2 niederes Alkoxy oder Hydroxy,
R3 Wasserstoff, Cyan, Carboxy oder Carboxamid und
R4 Wasserstoff, Benzoyl, Acetyl oder Phenylsulfonyl
bedeuten,
oder deren Salze.
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