FI57262C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)tiazolo(4,3-a)isokinolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)tiazolo(4,3-a)isokinolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57262C FI57262C FI1644/74A FI164474A FI57262C FI 57262 C FI57262 C FI 57262C FI 1644/74 A FI1644/74 A FI 1644/74A FI 164474 A FI164474 A FI 164474A FI 57262 C FI57262 C FI 57262C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- tetrahydro
- cyano
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 40
- -1 nitro, phenyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- NSSYQQHRGFBARY-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C3=CSCN3C=CC2=C1 NSSYQQHRGFBARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 5
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 5
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 5
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N (2s)-n-[(2s)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosan Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1.C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 3
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N carbocromen Chemical compound CC1=C(CCN(CC)CC)C(=O)OC2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C21 KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005003 carbocromen Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000320529 Allobates femoralis Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ISJBQSJDQZLCSF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1=CC=C(Cl)C=C1 ISJBQSJDQZLCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJZWRRXDKDIIG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC)(OC)NCCC2=C1 MVJZWRRXDKDIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTASFODDPBHBAM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])O NTASFODDPBHBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYIDSMWPLNHRC-UHFFFAOYSA-N 2h-isoquinoline-1-thione Chemical class C1=CC=C2C(S)=NC=CC2=C1 IOYIDSMWPLNHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 3-Methylquinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBJOTRVJJWIIER-UHFFFAOYSA-N 3-phenylisoquinoline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2C=N1 RBJOTRVJJWIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYXMMWYYGXJDS-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C2C(=C1)CCN3C2=C(SC3NC(=O)C4=CC=CC=C4)C#N)OC Chemical compound COC1=C(C=C2C(=C1)CCN3C2=C(SC3NC(=O)C4=CC=CC=C4)C#N)OC QWYXMMWYYGXJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 241000243321 Cnidaria Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEYHTCZIQZAPS-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-h]isoquinoline Chemical class C1=CN=CC2=C(SC=N3)C3=CC=C21 TZEYHTCZIQZAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N benzene benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMSPNMQWIZCFIP-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;n,n-dimethylformamide Chemical compound CCCCO.CN(C)C=O LMSPNMQWIZCFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004112 carboxyamino group Chemical group [H]OC(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- UTKNBHYJLFLZRD-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 UTKNBHYJLFLZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQTXYLBJPPYAI-UHFFFAOYSA-N isoquinoline dihydrate hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C12 KFQTXYLBJPPYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHTWJSZRWZPIH-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;1,3-thiazole Chemical class C1=CSC=N1.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 DZHTWJSZRWZPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ε3Ξ7] fel nn KUULUTUSJULKAISU ΡΠΛ/Λ
JS»* w <11> UTLÄGGNINGSSKIUFT
C (45) Patentti nyJnnotty 10 07 1920 ^ ^ (51) Kv.ik.3/int.ci. 3 C 07 D 513/04·
SUOMI —FINLAND (21) fWttlh.k*mu*-P.t«nt««öknin| 16UU/7U
(22) Hsksmlspilvl—AnsBkiiliigsdag 29.05.7U
^ (23) AlkupiJvt—GUtighatsdaf 29.05.7U
(41) Tullut Julkiseksi— Bllvlt offsntllg ni to n].
Patentti· ja rekisterihallitus . , (44) NihtavtksIpsiKNi js kuuLjulksIsun pvm. — ratant- ocn registerstyrelaen AnsSkaii utbgd och utLskrtftM puMicertd 31.03.80 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird priority 30.05.73
Unkari-Ungern(HU) CI-13Ö1 (71) Chinoin GySgyszer §s Vegyeszeti Termekek Gyära RT., To u. 1-5» Budapest IV,
Unkari-Ungern(HU) (72) Kalman Harsänyi, Budapest, Kalman Takäcs, Budapest, Pal Kiss,
Budapest, Laszlo Szekeres, Szeged, Gyula’Papp, Szeged, £va Benedek,
Györ, Unkari-Ungern(HU) (7U) Oy Kolster Ah (5U) Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten 3,U,5,6-tetrahydro/l>3/-tiatsoloA»3-fiL7isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt aktiva 3,U,5,6-tetrahydroA>3/-tiazolo [h,3-sJisökinolinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten 3,U,5,6-tetrahydro/1,3/tiatsolo/U,3-a/isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I (I) C / / 2 5 7262 jossa R^ ja tarkoittavat hydroksia tai 1~3 hiiliatomia sisältävää alkoksia, R^ on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, nitro, fenyyli, syano, karhoksyyli, kar-balkoksi tai karboksiamido ja R^ on vety, 1-7 hiiliatomia sisältävä asyyli, aryyli-sulfonyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Kuten kaavasta (I) huomataan, on uusissa yhdisteissä kaksi fuusioitunutta heterosyklistä rengasta, so. isokinoliinirenkaaseen liittynyt 1,3-tiatsolirengas. Näitä yhdisteitä kutsutaan seuraavassa lyhyyden vuoksi 1,3-tiatsoli-isokinoliineiksi.
Ensisijaisesti voidaan yleisen kaavan (I) keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää lääkkeinä tai lääkevalmistuksen välituotteina. Merkillepantavaa on näiden yhdisteiden edullinen vaikutus sydänlihakseen, pieneen verenkiertoon ja sydänlihaksen hapenkulutukseen. Yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen. Keksinnön mukaisen yhdisteryhmän eräitä edustajia voidaan myös käyttää sydänlääkkeinä. Toisia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hengitystä edistävinä aineina.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) 1-halogeenimetyyli-6,7~dialkoksi-3,k-dihydroisokinoliini, jonka kaava on L NH \ ^ J. N (II) R’ ' ^
R^-C-X R^-CH-X
joissa kaavoissa R^ ja R^ tarkoittavat 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, nitro, fenyyli tai syano ja X on halogeeni, tai sen suola saatetaan reagoimaan alkalimetallirodanidin kanssa, tai b) 1-merkaptometyyli-6,7-dialkoksi-3,^-dihydroisokinoliini, jonka kaava on l ^ ^HH ' f TTT 'ί ,,Λ/γ' (III)
R'-C-8H 2 R3-tH-SH
f " 3 57262 jossa R*, R^ ja R^ "tarkoittavat samaa kuin kaavassa (il), tai sen suola saatetaan reagoimaan halogeenisyanidin kanssa, ja sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 3-asemassa on fenyyli-iminoryhmä, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu halogeenilla, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 3-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa aryloidaan fenyyli-tai halogeenisubstituoitu -fenyyliamiinisuolalla, ja sellaisen (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 3-asemassa on (C^-C^)-asyyli-ryhmä, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 3-asemassa on iminoryhmä, asyloidaan vastaavalla happokloridilla tai happoanhydridillä, ' ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 3-asemassa on pien- alkyyli- tai hydroksipienalkyyli-iminoryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 3-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa alkyloidaan alempialkyyli- tai hydroksialempi-alkyyliamiinisuolalla, ja sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 8- ja 9-asemassa on hydroksiryhmä, kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa 8- ja 9-asemassa on alempialkyyliryhmä, alkyyliryhmä haluttaessa lohkaistaan pois pyridi in ihydrokloridis s a hydrolysoimalla, ja sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 1-asemassa on karb-alkoksiryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 1-asemassa on syanoryhmä, haluttaessa alistetaan hydrolyysiin ja alkoholyysiin, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 1-asemassa on karb-oksyyliryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 1-asemassa on syanoryhmä, haluttaessa hydrolysoidaan ja saatu yhdiste tarvittaessa dekarboksyloidaan kuumentamalla happamessa väliaineessa, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 1-asemassa on karboksi-amidoryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 1-asemassa on syanoryhmä, haluttaessa hydrolysoidaan ja saatu yhdiste tarvittaessa muutetaan vastaavaksi nitriiliksi käsittelemällä fosforioksikloridilla.
Suoritusmuodossa a) reaktio suoritetaan edullisesti alkoholissa tai vastaavassa aproottisessa liuottimessa, esim. formamidissa. Kuitenkin voidaan myös käyttää polaarisia, aproottisia liuottimia, esimerkiksi dimetyyliformamidia, dimetyyli-sulfoksidia ja heksametyylifosforihappotriamidia.
Reaktiolämpötila riippuu käytetystä liuottimesta* Jos käytetään alle 100°C:ssa kiehuvaa liuotinta, reaktiolämpötilaksi valitaan liuottimen kiehumispiste. Käytettäessä korkeammalla kiehuvia liuottimia, reaktiolämpötilaksi valitaan 80-120°C. I
u 57262
Tuotteet voidaan eristää kiteisinä liuottimista mahdollisen liuottimilla saostuksen jälkeen.
Yleisen kaavan (il) mukaisina halogeenisubstituoituina yhdisteinä, joissa X on bromi, tulevat ensisijaisesti kysymykseen yhdisteet, jotka saadaan helposti bromaamalla vastaavia substituoituja 1-metyleeni-1,2,3,lt-tetrahydroisokinoliineja. Usein saattaa olla eduksi, että muodostunutta ja bromisivuketjun omaavaa isokino-liinia käsitellään edelleen reaktioseoksesta eristämättä.
Saattamalla yleisen kaavan (II) mukainen isokinoliini, jossa U on halogeeni, reagoimaan rikkipitoisen hiilihappojohdannaisen kanssa, saadaan yhdessä tai useammassa vaiheessa välituotteina rikkipitoisia isokinoliineja, joiden kaava on XQ " 'Xp
RI-C-SH R’-CH-SH
/ * 5
Jos yleisen kaavan (il) mukaisen halogeenisubstituoidun isokinoliinin annetaan reagoida tiokarbamidin kanssa ja saatu isotiuroniumsuola hajotetaan emäksellä, saadaan yleisen kaavan (lii) mukaisia merkaptoisokinoliinisuoloja.
Saattamalla yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X on halogeeni, reagoimaan natriumtiosulfaatin kanssa saadaan Bunte-suolan kautta samoin yleisen kaavan (lii) mukaisia isokinoliineja.
Yleisen kaavan (III) mukaisissa isokinoliineissa on merkaptoryhmän sisältävä sivuketju. Kun niiden reaktiossa suoritusmuodon b) mukaan käytetään reaktiokompo-nenttina halogeenisyanidia, saadaan välittömästi vastaavia substituoituja 1,3-tiatsoloisokinoliineja.
Reaktio-olosuhteet riippuvat käytetyistä reagensseista, Yleensä haluttu reagenssi lisätään tiolaattialkalisuolan vesiliuokseen. Jos reagenssi tällöin pyrkii hydrolysoitumaan tehden alkalisen vesiliuoksen käytön mahdottomaksi, suoritetaan prosessi voimakkasti sekoitettuna kaksivaihesysteeminä. Veteen sekoittumattornina liuottimina tulevat kysymykseen hiilivedyt tai klooratut orgaaniset liuottimet. Monissa tapauksissa on edullista käyttää polaarisia, aproottisia liuottimia, esimerkiksi dimetyyliformamidia. Yleensä reaktiolämpötila pidetään alhaisena.
5 57262
Kaavan (i) mukaisen yhdisteen hydroksiryhmät 8- ja 9-asemassa voidaan pien-alkyloida tai pienalkoksiryhmät voidaan muuttaa vapaiksi hydroksyyliryhmiksi. Eetterisidos voidaan pilkkoa esimerkiksi halogeenivetyhapoilla tai pyridiinihydro-kloridilla. Pienalkoksiryhmät voidaan valmistaa vastaavien pienalkyylihalogenidien tai sulfaattien avulla happoakseptorin läsnäollessa.
Kaavan (i) mukaiset tiatsoloisokinoliinit, joiden 1-asemassa on karboksyyli-happojohdannaisella, esimerkiksi syanolla tai karhoksiaminolla substituoitu sivu-ketju, voidaan muuttaa johdannaisiksi, joiden 1-asemassa on karboksisubstituoitu sivuketju.
Happokäsittelyllä voidaan 1-asemassa oleva nitriiliryhmä muuttaa happo-' amidi- tai karboksyyliryhmäksi. Tällöin käytetään ensisijaisesti rikkihappoa. Myös käsittelemällä emäksellä voidaan 1-asemassa oleva nitriiliryhmä muuttaa karboksyyliryhmäksi. Happokatalysoidulla alkoholyysillä voidaan nitriiliryhmästä myös muo-' dostaa karbalkoksiryhmä. Happoamidiryhmän voideian antaa reagoida fosforipentoksidin, fosforioksikloridin tai tionyylikloridin kanssa nitriiliryhmäksi. Väkevillä hapoilla, esimerkiksi rikkihapolla tai polyfosforihapolla sekä alkalisella vetyperoksidilla voidaan nitriiliryhmästä muodostaa happoamidi.
Fuusioidun systeemin 1-asemassa karboksyyliryhmän sisältävät yhdisteet voidaan dekarboksyloida kuumentamalla.
Renkaan 3-asemassa iminoryhmällä substituoidut, fuusioidut rengassysteemit voidaan alkyloida tunnetuilla alkyloimisaineilla ja sopivimmin vahvalla emäksellä suoritetun suolanmuodostuksen jälkeen. Voidaan käyttää esimerkiksi natriumalko-holaatteja, -amideja tai -hydridejä. N-asemassa voidaan asyloida esimerkiksi pyri-diinissä erilaisilla asyloimiSaineilla, kuten karboksyylihappoklorideilla, aryyli-tai asyylisulfonihappoklorideilla.
Jos annetaan iminoryhmän sisältävien fuusioitujen rengasyhdisteiden reagoida amiinisuolojen kanssa, päädytään vastaaviin N-substituoituihin johdannaisiin. Edullisesti tämä reaktio suoritetaan dimetyyli formami di s s a liuottimen kiehumaläm-pötilassa.
Valmisteut yleisen kaavan (I) mukaiset emäsyhdisteet voidaan muuttaa hapoilla, esimerkiksi suolahapolla, rikkihapolla, fosforihapolla, typpihapolla, etikkahapolla, rodaanihapolla, propionihapolla, maitohapolla, omenahapolla, sitruunahapolla, meripihkahapolla, maleiinihapolla, fumaarihapolla, etaanidisulfoni-hapolla, bentsoehapolla, salisyylihapolla tai asparagiinihapolla suoloikseen tai moniemäksisillä hapoilla happamiksi suoloikseen.
Yleisen kaavan (i) mukaisista yhdisteistä voidaan tunnettuun tapaan ja mahdollisesti tavanomaisten kantaja- ja apuaineiden lisäämisen jälkeen valmistaa tabletteja, rakeita, peräpuikkoja, kapseleita, liuoksia, pulvereita tai ruiske-liuoksia.
6 57262
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisen tehon kuvaamiseksi mainittakoon, että 1-syano-3-imino-3,^,5>6-tetrahydro-8,9-dimetoksi/l ,37tiatsolo/£,3-eJ-isokinoliini annoksena 200 g/kg lisää sydänlihaksen supistuvuutta 71 minuutin aikana 2h %> kun taas Carbochromen (3-(/e-dietyyliaminoetyyli )-U-metyyli-7_(karb-etoksimetoksi)-2-okso-1,2-kromeeni) aikaansaa vastaavan supistuksen 55 minuutin aikana.
Annettaessa 100 g/kg yllä mainittua yhdistettä nukutetuille koirille havaittiin minuuttitilavuuden kasvaneen 30 % tehon kestäessä puolitoista tuntia. Annettaessa 2 mg/kg Carbochromenia kasvu oli 25 % ja kesto 50 minuuttia.
Annettaessa mainittua keksinnön mukaista yhdistettä 200 g/kg kokonaisetäis-vastus laski 37 % tehokeston ollessa yli 1,75 tuntia. Annettaessa Carbochromenia k mg/kg lasku oli vain 33 % yhden tunnin aikana.
Yllä mainitulla yhdisteellä (100 g/kg) pienen verenkierron vastus laski yhden tunnin aikana 25 Tunnetuilla aineilla tätä tehoa ei voitu saavuttaa.
Lisäksi yllä mainittu yhdiste annettuna 200 g/kg lisäsi puolentoista tunnin aikana sydämen sepelvaltimon läpivirtausta 30 %. Tunnetut, sepelvaltimoa laajentavat aineet tehosivat samoin vain suurempina annoksina ja lyhyempiä aikoja (10-60 minuuttia).
Annettaessa nukutetuille koirille 200 g/kg yllä mainittua valmistetta vasemman sydänkammion hapenkulutus laski tunnin aikana 20 %. Kymmenkertaisenakin annoksena Carbochromenilla ei ollut vastaavaa kestovaikutusta.
Yllä olevasta ilmenee, että mainittu yhdiste annoksena 200 g/kg parantaa sydämen toimintaa h2 %.
Ottamalla huomioon terapeuttiset kertoimet yllä mainittu yhdiste on sepel-valtimoläpivirtauksen suhteen 13,6-kertaa ja sepelvaltimovastuksen suhteen kh kertaa tehokkaampi kuin Carbochromen. A. femoraliksen ja myös carotiksen verenkierto-alueella läpivirtaus paranee huomattavasti, ja vastus laskee.
Koska 1-syano-3~imino-3,k,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoksidi,37tiatsolo/i;,3-^7“ isokinoliini lisää sepelvaltimon kokonaisverenkiertoa, tämä merkitsee samalla, että samalla verenkierto sydänlihakseen voimistuu. Tämä voidaan osoittaa ^-pesumenetelmällä. Tulokset osoittavat, että yhdisteen kestovaikutus sepelevaltimon läpivirtaukseen on erittäin hyödyllistä ja johtaa sydänlihaskudoksen parempaan hapen-syöttöön, jolloin tämä teho ei ole syrjäytysmekanismin seurausta.
Lisäksi havaittiin, että suljettaessa sepelvaltimolaskimo tehoaine ohimenevästi lisää verenkuljetusta verettömässä kudoksessa, jolloin 15 ensimmäisen minuutin aikana käsittelyn jälkeen läpivirtausnopeus infraktion ulkopuolella olevilla alueilla on jopa vieläkin suurempi kuin identtisillä mutta sulkemisen kosketta-mattomilla alueilla.
7 57262 1-syano-3-imino-3 ,b,5,6-tetrahydro-8,9-dimet oksi/ϊ , solo[h,3“$7_ isokinoliinin teho sydänkouristukseen osoitettiin lisäkokein. Qminaisväsytyskokeessa tehon osoittamiseksi sydänkouristusta vastaan (koe on yhdistelmä sepelvaltimo-supistuksesta ja sydämen kävelemällä aiheutetusta ylikuormituksesta) osoittautui, että yllä kuvattu yhdiste voimakkaasti vähensi verettömän ST-lohkon laajenemista. Rotissa voidaan osoittaa samantapainen teho Pituitrin’in aiheuttamaan T-aalto-kohoamaan.
1-syano-3-imino-3,^,5 ,6-tetrahydro-8,9-dimetoksijfl »^tiatsolo/^ ,3-§7-isokinoliinin LD^-arvo on 32,22 mg/kg annettaessa yhdistettä koiraspuolisille rotille intravenoosisti ja 11*2 mg/kg annettaessa yhdistettä koiraspuolisille hiirille intraperitoneaalisesti.
Tutkittu yhdiste tehoaa myös annettaessa pohjukaissuoleen. Annettaessa pohjukaissuoleen 5 nig/kg (hydrokloridina) yhdiste lisää huomattavasti sydänlihaksen verenvirtausta (30 JS), ja tämä teho jatkuu yli kolme tuntia. Annettaessa suun kautta tehoaine vaikuttaa jo annoksena 1-2 mg/kg. Tämä osoitettiin rotissa Pituitrin'in aiheuttaman T-aaltokohoaman estona.
3-amino-8,9~dimetoksi-3,^,5,6-tetrahydro/i,37tiatsolo/J+ ,3~a7isokinoliini-hydrokloridi annettaessa sitä koirille 1 mg/kg intravenoosisti lisää sepelvaltimon verenkiertoa 62 #:lla ja alentaa sepelvaltimovastusta U7 #:lla. Annettaessa yhdistettä 0,25-1 mg/kg intravenoosisti se alentaa verenpainetta 25~30 #:lla sekä koirilla että kissoilla. Yhdisteellä on perifeerinen verisuonia laajentava vaikutus koirien a. femoraliksen ja a. carotiksen verenkiertoalueella. LD^q rotille intravenoosisti annettuna on 16 mg/kg.
1-karboksamido-3-imino-8,9-dimetoksi-3,U,5,6-tetrahydro/l,37tiatsolo-/^,3-^isokinoliinihydrokloridi. 1/211^0:n ED^q rotille Pituitrin'illa (Glanduitrin) aiheutetussa sydänkouristuksessa on 7,80 mg/kg. Annettaessa yhdistettä 1 mg/kg kasvaa sydänlihaksen hapenkäyttö 30 JS:11a ja verenpaine alenee U0-50 JS:11a. LD^Q rotille intravenoosisti annettuna on 103 mg/kg.
1-karhoksi-3-imino-8,9-dimetoksi-3,*+ ,5,6-tetrahydro/l ,27tiatsolo/7+ ,3“47“ isokinoliini.H^O annettaessa sitä kissoille 1-U mg/kg intravenoosisti alentaa verenpainetta noin 20 JS:11a ja parantaa valtimoläpivirtausta.
Menetelmää selvennetään seuraavien esimerkkien avulla.
T f** V
8 57262
Esimerkki 1 3-imino-8,9-dimetoksi-3,1+,5 ,6-tetrahydro£i,3]tiatsolo£i+,3“ä/ isokinoliini- hydrokloridi
Liuotetaan 0,7 g kaliumrodanidia 20 ml:aan kiehuvaa, vedetöntä alkoholia ja kiehuvaan liuokseen lisätään puolen tunnin aikana 0,9 g 1-kloorimetyyli-6,7-<ii-metoksi-3,l+-dihydroisokinoliinihydrokloridia. Reaktioseosta keitetään pystyjäähdyt-täen kolme tuntia. Liuotin poistetaan haihduttamalla ja jäännökseen lisätään vettä. Saadaan 0,9 g 3-imino-8,9-dimetoksi-3,^,5>6-tetrahydro/'l ,3./tiatsolo/l+,3-a7iso-kinoliinirodanidia. Kiteytetään uudelleen 96-#:isesta etanolista, sp. 220°C. Analyysi C^H^N^SgOg (mp = 321,1+2)
Laskettu: % C 52,28 H 1+,70 N 13,07 S 19,96
Saatu: % C 51,88 H 1+,68 N 13,13 S 19,67.
Liuotetaan 1 g yllä mainittua suolaa 20 ml:aan kiehuvaa vettä ja liuos tehdään emäksiseksi 10-^:isella natriumhydroksidiliuoksella. Jäähtymisen jälkeen saostuu kiteisenä 0,8 g 3-imino-8,9-dimetoksi-3,l+,5,6-tetrahydro/1,3/t iät solo/1+,3-a/-isokinoliinia. Kiteytetään uudelleen bentsiini-bentseenistä, sp. 11+5°C.
Analyysi C^H^NgOgS (mp = 262,32)
Laskettu: % C 59,52 H 5,38 N 10,68 S 12,22
Saatu: % C 59,50 H 5,12 N 10,66 S 11,93
Liuotetaan kuumentaen 0,5 g suolaa seokseen, jossa on 10 ml vettä ja 1 ml väkevää suolahappoa ja liuos suodatetaan kuumana. Jäähtymisen jälkeen kiteytyy 0,5 g 3-imino-8,9-dimetoksi-3,l+,5,6-tetrahydro/l ,37tiatsolo/l+,3-a7isokinoliinihyd-rokloridia. Kiteytetään uudelleen 96-#:isesta alkoholista, sp. 272-27l+°C.
Analyysi ^O^Cl (mp = 298,79)
Laskettu: % C 52,29 H 5,06 N 9,38 S 10,73 Cl 11,87
Saatu: % C 52,11 H 5,16 N 9,65 S 10,70 Cl 11,60.
Esimerkki 2 1 -syano-3-imino-3,1+,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoksi/l, 33tiatsolo|j+, 3-a]iso- kinoliini 1-syanometyleeni-l,2,3,l+-tetrahydro-6,7-dimetoksi-isokinoliinin bromaus ja rodanidireaktio suoritetaan yhdessä vaiheessa, mikä on menetelmän teknisesti erittäin edullinen muunnos.
Kahden litran reaktioastia varustetaan sekoittimella, jäähdyttimellä, tiputus suppilolla ja lämpömittarilla. Kolviin lisätään 57,5 g (0,25 moolia) 1-syanometyleeni-l ,2,3,l+-tetrahydro-6,7~Jimetoksi-isokinoliinia, 21,5 g (0,255 moolia) natriumvetykarbonaattia ja 375 ml metanolia. Seosta kuumennetaan sekoittaen kie- 57262 huvaksi ja 60°C:een jäähdytettyyn liuokseen lisätään 20 minuutin aikana 1+0 g (0,25 moolia) bromia. Tiputuksen aikana muodostunut hiilidioksidi poistuu. Lisäyksen päätyttyä liuos kuumennetaan kiehuvaksi ja lisätään 1+0 g (n. 0,1+ moolia) kalium-rodanidia 300 mltssa metanolia. Samea liuos kirkastuu ohimenevästi, mutta sitten muodostuu kuohkea, suurtilavuuksinen sakka. Seosta keitetään vielä puolitoista tuntia ja seisotetaan yli yön jääkaapissa. Seuraavana päivänä suodatetaan, suodos-kakku suspendoidaan 500 ml:aan vettä ja liuos tehdään emäksiseksi 20 ml:11a 1-n natriumhydroksidiliuosta. Suodatetaan uudelleen ja tuotetta pestään 3 x 100 ml:11a vettä. Saadaan 62,3 g (86,8 %) 1-syano-3-imino-3A,5,6-tetrahydro-8,9-dimetok-„ si/1,3/tiatsolo/l+,3-a7isokinoliinia, sp. 229~230°C, hajoaa.
Esimerkki 3 1 -syano-3-imino-3,1+, 5 j 6-t etrahydro-8,9-dimetoksi/’ 1,3jt iät solo A, 3-&J iso-- kinoliini
Liuotetaan l+,0 g kaliumrodanidia 200 ml:aan kiehuvaa, vedetöntä alkoholia ja kiehuvaan liuokseen lisätään puolen tunnin aikana 8,0 g 1-(qf-bromi)-syanomety-leeni-6,7-dimetoksi-1,2,3,l*-tetrahydro-1-isokinoliinia. Liuosta keitetään vielä neljä tuntia pystyjäähdyttäen. Liuotin tislptaan vakuumissa, ja jäännös otetaan veteen. Kiteytyy 7,1 g 1-syano-3-imino-3,l+,5»6-tetrahydro-8,9-dimetoksi/1,3/tiat-soloA»3-a7isokinoliinia. Butanolista kiteytyvän tuotteen sp. 236°C.
Analyysi C^H^N^OgS (mp = 287,33)
Laskettu: % C 58,52 H 1+,63 N 11+,63 S 11,16 Saatu: % C 58,20 H U,l+5 N ll+,6U S 11,16.
Esimerkki 1+ 1-syano-3-imino-3,1+,5,6-tetrahydro-8,9“dimetoksi/1,3/tiatsoloA,3-a/iso-kinoliini
Liuotetaan 2,0 g S-A-syano-of-(6,7-dimetoksi-3,l+-dihydroisokinol-1 -yyli)_7~ metyyli-isotiuroniumbromidia (saadaan 1-(qr-bromi)-syanometyleeni-6,7-dimetoksi-1,2,3A~tetrahydro-1-isokinoliinista ja tiokeLrbamidista, sp. 187°C, hajoaa) 20 ml:aan kiehuvaa 50 %:ista. alkoholia ja keitetään 15 minuuttia pystyjäähdyttäen. Sitten lisätään 0,5 g bromisyanidia 5 ml:ssa alkoholia, ja seosta keitetään lisää puoli tuntia. Tämän jälkeen liuotin tislataan vakuumissa, ja jäännös otetaan veteen. Saadaan 1,35 g tuotetta, jonka ominaisuudet ovat samat kuin esimerkin 2 mukaan saadulla tuotteella.
Esimerkki 5 1-syano-3-imino-8,9-dietoksi-3 A»5,6-tetrahydro/1,3/tiatsoloA,3-a/iso-kinoliini
Liuotetaan 150 mg kaliumrodanidia 5 ml:aan kiehuvaa, vedetöntä alkoholia ja liuokseen lisätään 380 mg 1-(qr-bromi)-syanometyleeni-6,7~dietoksi-1 ,2,3,l+-tetra- 57262 10 hydro-1-isokinoliinia. Seosta keitetään kolme tuntia pystyjäähdyttäen ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös otetaan veteen. Saadaan 220 mg 1-syano-3-imino-8,9-dietoksi-3,4,5,6-tetrahydro/*1,27tiatsolo/4’,3-a7isokinoliinia, jonka sp. buta-nolista kiteytettynä on 180-182°C, hajoaa.
Analyysi: C^H^N^S (mp = 315*39)
Laskettu: % C 60,93 H 5,43 N 13,32 S 10,17 Saatu: % C 60,92 H 5,49 N 13,18 S 10,00.
Esimerkki 6 1-metyyli-3-imino-8,9-dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro/i,37tiatsolo/4,3-a7~ isokinoliini
Liuotetaan 2,0 g kaliumrodanidia 30 ml:aan kiehuvaa, vedetöntä alkoholia ja kiehuvaan liuokseen tiputetaan 10 ml vedetöntä alkoholia, johon on liuotettu 2,0 g 1-(o(-bromietyyli)-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-1-isokinoliinihydrokloridia (Arch, der Pharm., 277, 177 (1939)· Reaktioseosta keitetään kaksi tuntia pysty-jäähdyttäen, liuotin haihdutetaan ja jäännös otetaan veteen. Saadaan 1,8 g 1-metyyli-3-imino-8,9-dimetoksi-3,l+ ,5,6-tetrahydro/l ,37tiatsolo/4,3-a7isokino-liinirodanidia, jonka sp. vedettömästä alkoholista on 218-220°C.
Analyysi: C^H^N^Sg (mp = 335,M)
Laskettu: % C 53,71 H 5,11 N 12,53 S 19,12
Saatu: % C 54,02 H 5,33 N 12,65 S 19,29.
Lisätään 0,5 g:aan saatua suolaa 10 ml kiehuvaa vettä, ja seos tehdään emäksiseksi 10-#:isella natriumhydroksidiliuoksella. Liuosta jäähdytettäessä saostuu 0,42 g 1-metyyli-3-imino-8,9~dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro/l,27tiatsolo-/4,3-a7isokinoliinia. Kiteytetään alkoholista, sp. 145-147°C.
Analyysi: C^H^NgOgS (mp = 276,35)
Laskettu: % C 60,84 H 5,83 N 10,1U S 11,60
Saatu: % C 61,12 H 6,04 N 10,02 S 11,82.
Esimerkki 7 1-fenyyli-3-imino-8,9~dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro/i ,37tiatsolo/4 isokinoliinihydrokloridi
Lisätään 2,0 g:aan N-(o(-kloorifenyyliasetyyli)-homoveratrilamiinia (valmistetaan tavalliseen tapaan homoveratrilamiinista ja o(-kloorifenyyliasetyyliklori-dista, sp. 107-109°C) 10 ml tolueenia ja 2,0 ml fosforioksikloridia ja reaktio-seosta keitetään kaksi tuntia pystyjäähdyttäen. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös otetaan 10 ml:aan vedetöntä alkoholia ja haihdutetaan uudelleen kuiviin. Saatu jäännös liuotetaan 10 ml:aan vedetöntä alkoholia, ja tämä liuos tiputetaan kiehuvaan liuokseen, jossa on 2,0 g kaliumrodanidia 40 ml:ssa vedetöntä alkoholia. Seosta keitetään kaksi tuntia pystyjäähdyttäen ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan veteen, jolloin saadaan 1,1 g 1-fenyyli-3-imino-8,9-dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro/*1,57tiatsolo/4,3-a7isokinoliinirodanidia, jonka sp. vedettömästä alkoholista kiteyttämisen jälkeen on 183°C.
11 57262
Analyysi C^H^NgOgSg (mp = 397,51)
Laskettu: % C 60,43 H 4,82 N 10,57 S 16,13
Saatu: % C 6θ,4θ H 5,15 N 10,44 S 16,40.
Lisätään 1 g:aan saatua suolaa 6 ml alkoholia, seos tehdään emäksiseksi 10-?:isella natriumhydroksidiliuoksella ja laimennetaan 6 ml:11a vettä. Saadaan 0,8 g 1-fenyyli-3-imino-8,9-dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro/'l ,37tiatsolo/4,3-a7iso-kinoliinia, kiteytetään uudelleen 50-#:isesta alkoholista, sp. 123-125°C.
Analyysi C^gN^S (mp = 338,42)
Laskettu: % C 67,43 H 5,36 N 8,28 S 9,48
Saatu: % C 67,13 H 5,26 N 8,34 S 9,34.
Liuotetaan 1,0 g mainittua emästä 5 ml:aan vedetöntä alkoholia, ja liuos tehdään happameksi suolahapon vedettömällä alkoholiliuoksella. Saadaan 0,75 g 1-^ fenyyli-3-imino-8,9-dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro/'l ,37tiatsolo/4,3-a7isokinoliini- hydrokloridia. Vedettömästä alkoholista kiteytetty tuote sulaa hajoten 264-266°C:ssa.
Analyysi C^H^N^SCl (mp = 374,88)
Laskettu: % C 60,87 H 5,11 N 7,47 S 8,55 Cl 9,46
Saatu % C 60,55 H 5,20 N 7,55 S 8,70 Cl 9,64.
Esimerkki 8 1 -karboksiamino-3-imino-8,9-dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro/i ,3/tiatsolo/4,3-a]-isokinoliinihydrokloridi
Lisätään annoksittain ja sekottaen 1,0 g 1-syano-3-imino-8,9-dimetoksi- 3.4.5.6- tetrahydro/’l ,37tiatsolo/4,3-a7isokinoliinia 3,0 ml:aan väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta seisotetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Jäihin kaatamisen ja emäksiseksi tekemisen jälkeen saadaan 0,75 g 1-karboksiamido-3-imino-8,9-dimetoksi- 3.4.5.6- tetrahydro/'l ,37tiatsolo/4,3-si7isokinoliinia, kiteytetään 75~5»:isesta alkoholista, sp. 24o°C.
Analyysi C^H^N^O^S (mp = 305,35)
Laskettu: % C 55,06 H 4,95 N 13,76 S 10,50
Saatu: % C 54,88 H 5,05 N 13,77 S 10,17-
Liuotetaan kuumana 1,0 g saatua tuotetta seokseen, jossa on 9 ml vettä ja 1 ml väkevää suolahappoa, ja liuos suodatetaan. Jäähdytettäessä saostuu 0,8 g 1-karboksiamido-3-imino-8,9-dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro/*1,3/tiatsolo/4,3-a/iso-kinoliinihydrokloridihemihydraattia. Tuote sulaa hajoten 270-272°C:ssa.
Analyysi C^H^N^SCl . 1/2 HgO (mp = 350,82)
Laskettu: % C 47,52 H 4,84 N 11,77 S 9,48 Cl 9,89
Saatu: % C 47,93 H 4,88 N 11,98 S 9,14 Cl 10,11.
t 12 57262
Esimerkki 9 1-karboksi-3-imino-8,9-dimetoks i-3,4,5,6-t et rahydro/*1,3/t iät solo/4,3-bJ-isokinoliinimonohydraatti
Lisätään 1,0 g:aan 1-syano-3-imino-8,9-dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro/"1,37“ tiatsolo/4,3-a/isokinoliinia 10 ml 10 $:sta natriumhydroksidiliuosta ja 20 ml alkoholia, ja reaktioseosta keitetään kuusi tuntia pystyjäähdyttäen. Alkoholi haihdutetaan ja jäännöksen pH säädetään arvoon 7 “8 suolahapolla. Saadaan 0,8 g 1-karhoksi-3-imino-8,9-dimetoksi-3,^,5,6-tetrahydro/’1,3/tiatsolo/4 ,3-a/isokinoliini-monohydraattia, kiteytetään 50-$:isesta alkoholista, sp. 177“179°C.
Analyysi C^H^N^S (mp = 324,35)
Laskettu: % C 51,84 H k,97 N 8,64 S 9,88 Saatu: % C 51,64 H 4,83 N 8,56 S 10,02.
Esimerkki 10 1-syano-3-(4-p-kloorifenyyli)imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoksi/*1,37“ tiatsolo/4,3-a/isokinoliini
Keitetään pystyjäähdyttäen 10 tuntia seosta, jossa on 2,87 g (0,01 moolia) 1 -syano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoksi/’l ,3/tiatsolo/4,3-a/isokinoliinia, 1,7 g (n. 0,01 moolia) p-kloorianiliinihydrokloridia ja 30 ml dimetyyliformamidia. Jäähdytettäessä muodostuva sakka erotetaan suodattamalla. Saadaan 2,1 g (53 %) 1-syano-3-(N-p-kloorifenyyli)-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoksi/*1,3.;tiatsolo-/4,3-a/isokinoliinia. Dikloorietaanista kiteytyvä tuote sulaa 254°C:ssa.
Analyysi c2qH1 gN^SCl (mp = 397,88)
Laskettu: % Cl 8,91 N 10,56 Saatu: % Cl 9,26 N 10,40.
Esimerkki 11 1-syano-3-asetimino-8,9-dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro/l ,3/tiatsolo^4,3-bJ-isokinoliini
Lisätään 0,5 g:aan 1-syano-3-imino-8,9“<iimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro-/(‘1 ,3/“ tiatsolo/4,3-a7isokinoliinia 5 ml pyridiiniä ja 0,5 ml etikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta keitetään puoli tuntia pystyjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä. Saadaan 0,6 g 1-syano-3-asetimino-8,9-dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro- /’1 ,3/tiatsolo74,3-a/isokinoliinia, joka butanolista kiteyttämisen jälkeen sulaa 223-225°C:ssa.
Analyysi C^H^N^O^S (mp = 329,37)
Laskettu: % C 50,34 H 4,59 N 12,76 S 9,74 Saatu: % C 58,50 H 4,50 N 13,02 S 10,08.
,3 57262
Esimerkki 12 1-syano-3-bentsoyyli-imino-8,9-dimetoksi-3 ,4 ,5,6-tetrahydro/*1 ,3/tiatsolo-[h ,3-st/isokinoliini
Lisätään 0,5 g:aan 1-syano-3-imino-8,9-dimetoksi-3»4,5,6-tetrahydro/'l,37~ tiatsolo/4»3-a7isokinoliinia 5 nil pyridiiniä ja 0,3 ml bentsoyylikloridia. Seosta keitetään puoli tuntia pystyjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä. Kiteytyy 0,6 g 1-syano-3-bentsoyyli-imino-8,9-dimetoksi-3,4,5,6-tetrahydro/’l ,3/-tiatsolo/4,3-a/isokinoliinia. Dimetyyliformamidibutanoliseoksesta kiteytetty tuote sulaa 274-276°C:ssa.
Analyysi (mp = 391,43)
Laskettu: % C 6k,b3 H 4,37 N 10,74 S 8,19
Saatu: % C 64,73 H 1+ ,37 N 10,93 S 8,48.
_ Esimerkki 13 1 -syano-3-(N-2-hydroksietyyli) imino-3 ,4, 5,6-tetrahydro-8,9-dimetoksi/l ,37“ tiatsolo [k,3-a7 isokinoliini
Keitetään pystyjäähdyttäen 10 tuntia 2,87 g (0,01 moolia) 1-syano-3-imino-3,^,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoksi/’l ,37tiatsoloA»3~a7isokinoliinia ja 1,2 g amino-etanolihydrokloridia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään nitrometaanista. Tuote on 1-syano-3*-(N-p-hydroksietyyli)imino- 3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoksiZ"l ,3/tiatsolo/4,3-a/isokinoliini, sp. 202-204°C. Analyysi C^H^N^O^S (mp * 331,39)
Laskettu: % C 57,99 H 5,17 N 12,68
Saatu: % C 57,79 H 4,93 N 12,72.
Esimerkki 14 1 -nitro-3-imino-8,9-dimetoksi-3 ,4, 5,6-tetrahydro/*1,3/tiätsolo [h ,3-a7iso-kinoliini
Liuotetaan 0,5 g kaliumrodanidia 35 ml:aan kiehuvaa, vedetöntä alkoholia. Kiehuvaan liuokseen lisätään puolen tunnin aikana annoksittain 1 g (0,003 moolia) 1-(of-bromi)-nitrometyleeni-6,7“dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia. Reaktio-seosta keitetään kolme tuntia pystyjäähdyttäen ja seisotetaan yli yön. Saadaan 0,75 g 1-nitro-3-imino-8,9-dimetoksi-3,1+,5»6-tetrahydro/1,3/tiatsolo/4,3-a7-isokinoliinia. Vedettömästä alkoholista kiteytetty tuote sulaa 220-221°C:ssa. Analyysi C^H^N^O^S (mp * 307,33)
Laskettu: % C 50,81 H 4,26 N 13,67 S 10,32 Saatu: % C 51,05 H 4,17 N 13,53 S 10,25.
* 57262
Esimerkki 15 1-syano-3-imino-8,9-dimetoksi-3,^,5,6-tetrahydrö£i , Intiat solo/ί· ,3-a/iso-kinoliini
Liuotetaan 0,66 g (0,002 moolia) 1-syano-3-imino-8,9-dihydroksi-1,2,3,^-tetrahydro/1,37^8^3010^,3_s,7isokinoliinihydroklorididihydraattia 20 ml:aan kiehuvaa 50-$:ista alkoholia. Liuokseen lisätään ensin 3,0 ml 10-$:ista natriumhyd-roksidiliuosta ja sitten 1-2 minuutin kuluttua 1,0 ml metyylijodidia. Reaktio-seosta keitetään kolme tuntia pystyjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet eristetään suodattamalla, pestään 50-$:isella alkoholilla ja kuivataan.
Saadaan 0,1* g 1-syano-3-imino-8,9-dimetoksi-3,1*,5,6-tetrahydro/l,37tiatsoloZ^,3~eJ-isokinoliinia, sp. 229~230°C.
Esimerkki 16 1-syano-3-imino-8,9-dihydroksi-3,l*,5,6-tetrahydro/'1 »^'tiatsolo/ItjS-^iso-kinoliinihydroklorididihydraatti
Lisätään 6,0 g:aan 1-syano-3-imino-8,9**dimetoksi-3,l+,5,6-tetrahydro/l ,37“ tiatsolo/?i,3-a7isokinoliinihydrokloridia 20,0 g pyridiinihydrokloridia ja seosta kuumennetaan kaksi tuntia öljyhauteella 210-220°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos lisätään 1U ml:aan vettä ja 6 ml:aan väkevää suolahappoa. Kiteytyy 5,2 g 1-syano- 3-imino-8,9-dihydroksi-3,k,5 »ö-tetrahydro/l,37tiatsolo$ ,3-a7isokinoliinihydro-klorididihydraattia. Kuumasta vedestä kiteytetty tuote sulaa hajoten 280°C:ssa. Analyysi: C^H^N O^SCl (mp = 331,78)
Laskettu: % C 1*3,M H U,25 N 12,66 Cl 10,68 S 9,66 Saatu: % C b3,8k H k,37 N 12,26 Cl 10,66 S 10,03.
Esimerkki 17 1-syano-3-tolueenisulfonyyli-imino-3,l*,5,6-teträhydro-8,9-dimetoksi/l,£)-t iät solo /%, 3-aJi sokinoli ini 2,87 g:aan l-syano-S-imino-S,1*^,6-tetrahydro-8,9“dimetoksi/l,£|tiatsolo-Z^,3-fii7isokinoliinia lisätään 25 ml pyridiiniä ja 1,9 g tosyylikloridia, ja reaktio-seosta keitetään 30 minuuttia palautustislaten. Seos kaadetaan veteen ja suodatetaan, jolloin saadaan 2,6 g l-syano-S-tolueenisulfonyyli-imino-Sj^jö-tetrahydro-S^- dimetoksi/Γΐ ,37tiatsoloA,3-a7isokinoliinia, sp. 222-22b°C (uudelleenkiteytetty dioksaani-vesiseoksesta).
Analyysi: C^H^N^Sg (mp = UU1.U6)
Laskettu: % C 57,13 H k,3k N 9,52 S 1U.53 Saatu: % C 57,36 H U,15 N 9,30 S 1U,36.
15 57262
Esimerkki 18 3-tolueenisulfonyyli-imino-8,9-dimetoksi-3,k,5,6-tetrahydro£i,37ti&tsolo-β,3-a7isokinoliini 0,52 g:aan 3-imino-8,9“diaetoksi-3,itj5,6-tetrahydro^l ,37tiatsolo/)i ,3-a7~ isokinoliinia lisätään 6 ml pyridiiniä ja 0,38 g tosyylikloridia ja reaktioseosta kuumennetaan kiehuvalla vesihauteella 15 minuuttia. Sitten seos kaadetaan veteen ja suodatetaan, jolloin saadaan 0,h2 g 3-tolueenisulfonyyli-imino-8,9-dimetoksi-3,1»-,5,6-tetraJiydro^i ,37‘tiatsoloA,3-a7isokinoliinia, sp. 252-25b°C (uudelleen-kiteytetty dioksaani-vesiseoksesta).
Analyysi: c2oH20N2°ltS2 ^mp =
Laskettu: % C 57,67 H U,8h N 6,73 Saatu: % C 57,91 H k,71 N 6,9b.
Esimerkki 19 3-imino-8,9-dimetoksi-3,5,6-tetrahydro/i ,37tiatsolo/£,3~a7isokinoliini 0,5 g:aan 1-karboksi-3-imino-8,9-dimetoksi-3,^,5,6-tetrahydro/j,37tiatsolo-Z?+,3-a7isokinoliinia lisätään seos, jossa on 2 ml väkevää rikkihappoa ja 18 ml vettä ja reaktioseosta kuumennetaan palautustislaten 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehdään alkaliseksi 10->£:isella natriumhydroksidiliuoksella. Erottunut tuote suodatetaan, jolloin saadaan 0,37 g 3~imino-8,9-dimetoksi-3,^,5,6-tetrahydro/ί,37tiatsolo/i-,3-a7isokinoliinia, sp. 155°C. Tuote on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 20 1-syano-3-imino-3,*+ ,5,6-tetrahydro-8,9~dimetoksiZi,37tiatsolo/i,3-a7isokino- liini 1,0 g:aan 1-karboksamido-3-imino-8,9-dimetoksi-3,k,5,6-tetrahydroZ7,37-tiätsolo/j+,3~a7isokinoliinia lisätään 5 ml fosforioksikloridia, ja reaktioseosta kuumennetaan palautustislaten 2,5 tuntia vesihauteella. Ylimääräinen fosforioksi-kloridi tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja 10-#:ista natriumhydroksidiliuosta alkaliseen reaktioon asti. Erottunut tuote suodatetaan, jolloin saadaan 0,75 g 1-syano-3-imino-3,^,5»6-tetrahycIro-8,9'*d5metoksi-β ,37tiatsolo/5,3-47ieokinoliinia. Tuote on identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa. Sp. 236°C.
Claims (1)
16 57262 Patenttivaatimus : Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten 3,^+ ,5,β-tetrahydro/l,37tiat-solo/5,3-a7isokinoliinijohd.annaisten valmistamiseksi, joiden kaava on - u> ^ M C=NR, C / U «3^S jossa R1 ja tarkoittavat hydroksia tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkoksia, R^ on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, nitro, fenyyli, syano, karhoksyyli, kar-halkoksi tai karhoksiamido ja R^ on vety, 1-7 hiiliatomia sisältävä asyyli, aryyli-sulfonyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) l-halogeenimetyyli-6,7-dialkoksi-3»^-dihydroisokinoliini, jonka kaava on ε;υό — R,r^o R^-C-X R^-CH-X joissa kaavoissa R^ ja R^ tarkoittavat 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, R^ on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, nitro, fenyyli tai syano ja X on halogeeni, tai sen suola saatetaan reagoimaan alkalimetallirodanidin kanssa, tai b) 1-merkaptometyyli-6,7-dialkoksi-3,U-dihydroisokinoliini, jonka kaava on . ^ (iii) R^-C-SH R^-CH-SH , X i 1T 57262 jossa R]j, ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa (il), tai sen suola saatetaan reagoimaan halogeenisyanidin kanssa, ja sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 3-asemassa on fenyyli-iminoryhmä, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu halogeenilla, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 3-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa aryloidaan fenyyli-tai halogeenisubstituoitu-fenyyliamiinisuolalla, ja sellaisen (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 3-asemassa on (C^-C^)-asyyli-ryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 3-asemassa on iminoryhmä, asyloidaan vastaavalla happokloridilla tai happoanhydridillä, " ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 3-asemassa on pien- alkyyli- tai hydroksipienalkyyli-iminoryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 3-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa alkyloidaan alempialkyyli- tai hydroksialempi-alkyyliamiinisuolalla, ja sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 8- ja 9-asemassa on hydroksiryhmä, kaavan (i) mukaisesta yhdisteestä, jossa 8- ja 9" asemassa on alempialkyyliryhmä, alkyyliryhmä haluttaessa lohkaistaan pois pyridii-nihydrokloridissa hydrolysoimalla, ja sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 1-asemassa on karb-alkoksiryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 1-asemassa on syanoryhmä, haluttaessa alistetaan hydrolyysiin ja alkoholyysiin, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 1-asemassa on karb-oksyyliryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 1-asemassa on syanoryhmä, haluttaessa hydrolysoidaan ja saatu yhdiste tarvittaessa dekarboksyloidaan kuumentamalla happamessa väliaineessa, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 1-asemassa on karb-oksiamidoryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 1-asemassa on syanoryhmä, haluttaessa hydrolysoidaan ja saatu yhdiste tarvittaessa muutetaan vastaavaksi nitriiliksi käsittelemällä fosforioksikloridilla. * 57262 18 Förfarande för framställning av ny a, terapeutiskt aktiva 3,^,556“tetrahydro-ZTl,37tiazoloZ3,U-q7isokinolinderivat med formeln I N (I) \=NRu R·3 väri R^ och R2 betecknar hydroxi eller alkoxi med 1-3 kolatomer, R^ är väte, alkyl med 1-3 kolatomer, nitro, fenyl, cyano, karboxyl, karbalkoxi eller karboxiamido» och R^ är väte, acyl med 1-7 kolatomer, arylsulfonyl, fenyl som kan vara substitnerad med halogen eller alkyl med 1-3 kolatomer som kan vara substituerad med hydroxi, och deras salter, kännetecknat därav, att a) en 1-halogenmetyl-6,7-dialkoxi-3,^-dihydroisokinolin med formeln ,;γγ^ e; <n) R3_C“X R^-CH-X i vilka formler R^ och R^ betecknar alkyl med 1-3 kolatomer, R^ är väte, alkyl med 1-3 kolatomer, nitro, fenyl eller cyano och X är halogen, eller ett sait därav om-sättes med en alkalimetallrodanid, eller b) 1-metylmerkaptometyl-6,7-dialkoxi-3.^-dihydroisokinolin med formeln I II NH JL· Jl N (III) R£ Rg R^-C-SH R'-CH-SH
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI791377A FI60566C (fi) | 1973-05-30 | 1979-04-27 | Foerfarande foer framstaellning av 2h 4h-5,6-dihydro-1,2-tiazolo(3,2-a)isokinolinderivat med hjaertmuskelns kontraktilitet foerhoejande verkan |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001381 | 1973-05-30 | ||
| HUCI1381A HU170680B (fi) | 1973-05-30 | 1973-05-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI164474A7 FI164474A7 (fi) | 1974-12-01 |
| FI57262B FI57262B (fi) | 1980-03-31 |
| FI57262C true FI57262C (fi) | 1980-07-10 |
Family
ID=10994482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1644/74A FI57262C (fi) | 1973-05-30 | 1974-05-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)tiazolo(4,3-a)isokinolinderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3979397A (fi) |
| JP (3) | JPS6014038B2 (fi) |
| AR (1) | AR213611A1 (fi) |
| AT (1) | AT349018B (fi) |
| BE (1) | BE815679A (fi) |
| BG (1) | BG22391A3 (fi) |
| CA (1) | CA1037042A (fi) |
| CH (2) | CH622807A5 (fi) |
| CS (2) | CS226901B1 (fi) |
| DD (1) | DD119595A5 (fi) |
| DE (1) | DE2426267C2 (fi) |
| DK (1) | DK151028C (fi) |
| EG (1) | EG11439A (fi) |
| ES (1) | ES426773A1 (fi) |
| FI (1) | FI57262C (fi) |
| FR (1) | FR2241309B1 (fi) |
| HU (1) | HU170680B (fi) |
| IL (1) | IL44895A (fi) |
| NL (1) | NL176944C (fi) |
| NO (1) | NO150281C (fi) |
| PL (1) | PL101194B1 (fi) |
| SE (1) | SE419647B (fi) |
| SU (1) | SU569291A3 (fi) |
| YU (1) | YU37172B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4062850A (en) * | 1973-05-30 | 1977-12-13 | Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Ltd. | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects |
| US4163786A (en) * | 1973-05-30 | 1979-08-07 | Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Ltd. | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects |
| OA05403A (fr) * | 1975-08-06 | 1981-02-28 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine et leur procédé de préparation. |
| US4108999A (en) * | 1977-02-22 | 1978-08-22 | Rhone-Poulenc Industries | Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and pharmaceutical methods using them |
| NL7908655A (nl) * | 1978-12-07 | 1980-06-10 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| HU178454B (en) * | 1979-07-02 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3042671A (en) * | 1959-10-07 | 1962-07-03 | Pfizer & Co C | Benzopyridocolines |
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| US3665007A (en) * | 1970-05-04 | 1972-05-23 | Squibb & Sons Inc | Thiazolo (3,4-a) benzimidazoles and derivatives thereof |
-
1973
- 1973-05-30 HU HUCI1381A patent/HU170680B/hu unknown
-
1974
- 1974-05-24 IL IL44895A patent/IL44895A/xx unknown
- 1974-05-27 AT AT433674A patent/AT349018B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-28 CS CS746737A patent/CS226901B1/cs unknown
- 1974-05-28 FR FR7418415A patent/FR2241309B1/fr not_active Expired
- 1974-05-28 CS CS743796A patent/CS227001B2/cs unknown
- 1974-05-28 SE SE7407049A patent/SE419647B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-28 US US05/473,918 patent/US3979397A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-29 DE DE2426267A patent/DE2426267C2/de not_active Expired
- 1974-05-29 DK DK289774A patent/DK151028C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 SU SU7402033764A patent/SU569291A3/ru active
- 1974-05-29 DD DD178843A patent/DD119595A5/xx unknown
- 1974-05-29 NO NO741939A patent/NO150281C/no unknown
- 1974-05-29 AR AR253962A patent/AR213611A1/es active
- 1974-05-29 CH CH733674A patent/CH622807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 FI FI1644/74A patent/FI57262C/fi active
- 1974-05-29 CA CA201,128A patent/CA1037042A/en not_active Expired
- 1974-05-29 YU YU1480/74A patent/YU37172B/xx unknown
- 1974-05-29 BE BE144870A patent/BE815679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-30 NL NLAANVRAGE7407280,A patent/NL176944C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-30 BG BG026826A patent/BG22391A3/xx unknown
- 1974-05-30 ES ES426773A patent/ES426773A1/es not_active Expired
- 1974-05-30 PL PL1974171518A patent/PL101194B1/pl unknown
- 1974-05-30 JP JP49060321A patent/JPS6014038B2/ja not_active Expired
- 1974-06-29 EG EG74194A patent/EG11439A/xx active
-
1979
- 1979-02-12 CH CH135379A patent/CH620220A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-04 JP JP57000010A patent/JPS591714B2/ja not_active Expired
- 1982-01-04 JP JP57000009A patent/JPS5842195B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4690930A (en) | Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents | |
| CA1216291A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| FI60010B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler | |
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| PT90744B (pt) | Processo para a preparacao de carboxamidas biciclicas, de composicoes farmaceuticas que as contem e de produtos intermediarios usados na sua preparacao | |
| FI57262C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)tiazolo(4,3-a)isokinolinderivat | |
| JPH0471914B2 (fi) | ||
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| US6800623B2 (en) | Method of treating schizophrenia | |
| IE41457B1 (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US20100009974A1 (en) | Cycloalkylated benzothiadiazines, a process for their preparation and pharmaceutical compostions containing them | |
| KR930003613B1 (ko) | 술폰아미드 유도체의 제조방법 | |
| IE61070B1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| US3468888A (en) | 2-substituted pyrimido(1,2-a) benzimidazoles | |
| WO1994017075A1 (en) | Diazepin derivatives and antiviral compositions | |
| US3842082A (en) | 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines | |
| US3546227A (en) | 2,3-dihydro-1h-benz(d,e)isoquinoline carboxamidines | |
| Elslager et al. | The synthesis of 5, 10‐dihydro‐and 2, 3, 5, 10‐tetrahydrothiazolo‐[3, 2‐b][2, 4] benzodiazepines, 1, 2, 3, 4, 7, 12‐hexahydrobenzothiazolo‐[3, 2‐b][2, 4] benzodiazepine, and 9, 14‐dihydro‐6H‐[1] benzothiopyrano‐[4′, 3′: 4, 5] thiazolo [3, 2‐b][2, 4] benzodiazepine via 1, 2, 4, 5‐Tetrahydro‐3H‐2, 4‐benzodiazepine‐3‐thione | |
| US3354164A (en) | S-triazolo-[3, 4-a] isoquinolines and process | |
| US4163786A (en) | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| FI60566B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2h,4h-5,6-dihydro-1,2-tiazolo/3,2-a/isokinolinderivat med hjaertmuskelns kontraktilitet foerhoejande verkan | |
| US3539576A (en) | 1,2,3,7,8,12b-hexahydrobenzo(1,2)cyclohepta(3,4,5 - d,e) isoquinolinomethyleneamidoximes and esters thereof | |
| NO813693L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye lactamforbindelser |