DK151028B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-tiazolo(4,3-a)isokinoliner eller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-tiazolo(4,3-a)isokinoliner eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK151028B DK151028B DK289774AA DK289774A DK151028B DK 151028 B DK151028 B DK 151028B DK 289774A A DK289774A A DK 289774AA DK 289774 A DK289774 A DK 289774A DK 151028 B DK151028 B DK 151028B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- thiazolo
- isoquinoline
- salt
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 8
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- NSSYQQHRGFBARY-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline Chemical class C1=CC=C2C3=CSCN3C=CC2=C1 NSSYQQHRGFBARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IOYIDSMWPLNHRC-UHFFFAOYSA-N 2h-isoquinoline-1-thione Chemical compound C1=CC=C2C(S)=NC=CC2=C1 IOYIDSMWPLNHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- BNZBMEIFAOYZEA-UHFFFAOYSA-N n-cyanoacetamide Chemical compound CC(=O)NC#N BNZBMEIFAOYZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- NKOJJXLZHFCSHK-UHFFFAOYSA-N 3-imino-8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1CN2C(=N)SC(C#N)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 NKOJJXLZHFCSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 4
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- KHZAKBHKVKPSDN-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-ylidene)acetonitrile Chemical compound C1CNC(=CC#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KHZAKBHKVKPSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOYLRXBAWAACHJ-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinolin-3-imine Chemical compound C1CN2C(=N)SC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AOYLRXBAWAACHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WXLYUFVXBYMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN=C(CCl)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WXLYUFVXBYMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWZASFPWWPUBN-UHFFFAOYSA-N 1-bromoisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(Br)=NC=CC2=C1 YWWZASFPWWPUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(C)NCCC2=C1 QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCNCC1 KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYGDSCENMSDKC-UHFFFAOYSA-N 3-imino-8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN2C(=N)SC(C#N)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 PUYGDSCENMSDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMPJSSLOWZQQM-UHFFFAOYSA-N 3-imino-8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1CN2C(=N)SC(C(O)=O)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HKMPJSSLOWZQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFVBVSNUWCHFU-UHFFFAOYSA-N 8,9-diethoxy-3-imino-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1CN2C(=N)SC(C#N)=C2C2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 OWFVBVSNUWCHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVNEOLWORUKTQ-UHFFFAOYSA-N 8,9-dihydroxy-3-imino-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carbonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.C(#N)C=1SC(N2C1C1=CC(=C(C=C1CC2)O)O)=N QRVNEOLWORUKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRWHBBQJMGHVEH-UHFFFAOYSA-N 8,9-dihydroxy-3-imino-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carbonitrile;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.C1CN2C(=N)SC(C#N)=C2C2=C1C=C(O)C(O)=C2 PRWHBBQJMGHVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGRNBBKOAWJPP-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinolin-3-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN2C(=N)SC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 UOGRNBBKOAWJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000320529 Allobates femoralis Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWNGATKGDWXEDT-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]azanium;bromide Chemical compound Br.CSC(N)=N JWNGATKGDWXEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- SYNNYKUTSHLGIF-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyano-8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinolin-3-ylidene)benzamide Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN2C1=C(C#N)SC2=NC(=O)C1=CC=CC=C1 SYNNYKUTSHLGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
151028
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-tiazolo[4,3-a]isokinoli- ner med den i patentkravets indledning viste almene formel 12 3 4 I, hvor R , R , R og R har de sammesteds angivne betyd-5 ninger, eller salte deraf. Fremgangsmåden er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.
Forbindelsern udmærker sig ved gunstig virkning på hjertemuskulaturen, på det lille kredsløb og på hjerte-10 musklens oxygenforbrug og har lav toxicitet.
Omsætning af halogen-isokinoliner af formel II med et rhodanid i henhold til fremgangsmåde a) fører direkte til (1,3)-tiazolo[4,3-a]isokinoliner med formel IA.
Reaktionen udføres fortrinsvis i en alkohol eller 15 i et andet protisk opløsningsmiddel, fx i formamid. Der kan dog også anvendes dipolære aprotiske opløsningsmidler, fx dimetylformamid, dimetylsulfoxyd eller hexametylfosfor-syre-triamid.
Reaktionstemperaturen vælges i afhængighed af det 20 anvendte opløsningsmiddel. Arbejder man i et opløsningsmiddel som koger under 100°C, vælger man opløsningsmidlets kogepunkt som reaktionstemperatur, ved højere kogende opløs-ningsmidle gennemfører man reaktionen ved temperaturer mellem 80 og 120°C.
25 Produktet kan udskilles i krystallinsk form fra op løsningsmidlet, eventuelt ved udfældning med et opløsningsmiddel.
Som halogen-isokinoliner med den almene formel II kommer i første række brom-isokinoliner på tale, og disse 30 er let tilgængelige ved bromering af de tilsvarende substituerede 1-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner. Det kan i mange tilfælde være fordelagtigt at viderebearbejde det isokinolin der er blevet forsynet med en bromsubstitueret sidekæde uden isolering fra reaktionsblandingen.
35 Ved omsætning af halogen-isokinoliner med den alme ne formel II med tiourinstof eller med natriumtiosulfat i henhold til fremgangsmåde b) vinder man som mellemprodukt 2 151028 først de tilsvarende merkaptoisokinoliner med formel III, der derpå ved omsætning med halogencyan eller acetylcyan-amid omdannes til de tilsvarende substituerede (1,3-tia-zolo[4,3-a]isokinoliner med formel IA.
5 Ved omsætning af halogen-isokinoliner af formel II
med tiourinstof, dannes først isotiouroniumsaltet, der ved spaltning danner merkaptoisokinolinet med formel III i saltform.
Ved omsætning af halogen-isokinoliner af formel II 10 med natriumtiosulfat vinder man over bunte-saltet ved alkalisk nedbrydning merkapto-isokinoliner af formel III.
Betingelserne ved omsætningen af merkapto-isokinoliner af formel III og halogencyan eller acetylcyanamid afhænger af de anvendte reagenser. I almindelighed indføres 15 det ønskede reagens i en vandig opløsning af merkapto-iso-kinolinets alkalimetalsalt. Hvis imidlertid reagenset har tendens til at hydrolysere og det således er umuligt at arbejde i vandigt-alkalisk medium, gennemføres processen i et kraftigt omrørt tofase-system. Som med vand ikke-bland-20 bare opløsningsmidler kommer kulbrinter eller klorerede organiske opløsningsmidler i betragtning. I mange tilfælde kan det være fordelagtigt at anvende dipolære aprotiske opløsningsmidler som fx dimetylformamid. Reaktionstemperaturen vælges som regel lav.
25 Efter opbygning af tiazolisokinolinringsystemet kan de ved ringslutningsreaktionen sammen med reaktanterne indførte substituentgrupper substitueres på forskellig måde.
På denne måde kan enhver forbindelse med den almene formel IA omdannes til en forbindelse med den almene formel I.
30 Hydroxygrupperne i 8- eller 9-stillingen kan således alkyleres eller alkoxygrupperne kan omdannes til frie hy-droxylgrupper. Til spaltning af æterbindingen kan fx anven- 3 151028 des halogenbrintesyrer eller pyridin-hydroklorid. Alkoxy-grupperne kan fremstilles i nærværelse af et syrebindende middel ved hjælp af de tilsvarende alkyl- eller aralkyl-halogenider eller -sulfater.
5 En nitrilgruppe i 1-stillingen kan omdannes til en syreamidgruppe eller en karboxylgruppe ved behandling med syre. Til dette formål anvendes frem for alt svovlsyre.
Ved behandling med ud kan man ligeledes omdanne en nitrilgruppe i 1-stillingen til en karboxylgruppe. Syreamidgrup-10 pen kan ved hjælp af fosforpentoxid, fosforoxyklorid eller tionylklorid omdannes til en nitrilgruppe. Med koncentrerede syrer, som fx med svovlsyre eller polyfosforsyre, eller med alkalisk hydrogenperoxid kan nitrilgruppen omdannes til en syreamidgruppe.
15 Ved oxidation med kaliumpermanganat af forbindelser 7 IA der indeholder en metylgruppe R i 1-stillingen kan man omdanne metylgruppen til en karboxylgruppe. Det kondenserede ringsystem IA, der er substitueret med en iminogruppe i 3-stillingen kan acyleres, fx i pyridin med eddikesyrean-20 hydrid eller et acetyl-, benzoyl- eller fenylsulfonsyre-klorid.
Karboxylgruppen i 1-stillingen i forbindelser med formel IA i saltform fjernes ved dekarboxylering, og fra acyl-substituerede iminogrupper i forbindelser med formel 25 IA kan acylgruppen fraspaltes ved sur hydrolyse.
1,3-Tiazolo[4,3-a]isokinoliner med den almene formel I kan med syre, fx med saltsyre, svovlsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddikesyre, rhodansyre, propionsyre, mælkesyre, æblesyre, citronsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, 30 ætandisulfonsyre, benzoesyre, salicylsyre og asparginsyre omdannes til salte, eller de kan med polyvalente syrer omdannes til sure salte.
De omhandlede forbindelser med den almene formel I kan anvendes i lægemiddelpræparater. Forbindelserne med 35 den almene formel I kan eventuelt efter tilsætning af sædvanlige bære- og hjælpestoffer på kendt måde formuleres til tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler, opløsnin- 4 151028 ger, pulvere eller injektionsopløsninger.
Farmakologiske forsøg
For at illustrere den farmakologiske virksomhed hos 5 de omhandlede forbindelser skal det fremhæves at 1-cyan- 3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoxy-1,3-tiazolo[4,3-aJ-isokinolin (forbindelse A) i en dosis på 200 y/kg forøger hjertemuskulaturens kontraktilitet med 24% i 71 min. mens carbocromen (3- (jB-diætylaminoætyl) -4-metyl-7- (karbætoxy-10 metoxy)-cumarin) fremkalder en sammenlignelig forøgelse af kontraktiliteten i 55 min. i en dosis på 2 mg/kg.
Hos bedøvede hunde blev der ved indgift af forbindelse A i en dosis på 100 γ/kg iagttaget en forøgelse af minutrumfanget på 30%; virkningens varighed androg 1 1/2 15 time. Med carbocromen i en dosis på 2 mg/kg fås en forøgelse på 25%, der varer i 50 min.
Med forbindelse A i en dosis på 200 γ/kg sænkedes den totale perifere modstand med 37% idet virkningen varede i 1 3/4 time. Med carbocromen indgivet i en dosis på 4 20 mg/kg opnås kun en 33% sænkning i en time.
Modstanden i det lille kredsløb sænkedes i en time med 25% ved hjælp af 100 γ/kg af forbindelse A. Denne virkning kan ikke opnås med kendte midler.
Forbindelse A forøgede desuden i en dosis på 200 25 γ/kg gennemløbet gennem hjertekransåren med 30% i et tidsrum på 1 1/2 time. De kendte hjertekransåreudvidende midler fremkalder kun den virkning i højere doser og kun i væsentlig kortere tid (10-60 min).
Oxygenforbruget i det venstre hjertekammer hos bedø-30 vede hunde sænkedes med 20% i en time ved indgift af en dosis af 200 γ/kg af det ovennævnte præparat. Carbocromen viser selv i den tidobbelte dosis ikke en sådan virkningstid.
Ud fra de ovenfor angivne resultater fremgår det at den nævnte forbindelse forbedrer hjertefunktionens virk-35 ningsgrad med 42% ved en dosering på 200 y/kg.
På grundlag af de terapeutiske forsøg er forbindelse A med hensyn til koronargennemløb 13,6 gange så virksom, 5 151028 og med hensyn til den koronare resistens 44 gange så virksom som carbocromen. Både i karområdet af A. femoralis og i carotis stiger gennemløbet væsentligt og modstanden falder.
5 Den kendsgerning at 1-cyan-3-imino-3,4,5,6-tetra- hydro-8,9-dimetoxy-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin forøger den samlede hjertekransåregennemstrømning kommer også til udtryk derved at det af hjertemuskelen udførte kredsløb samtidig intensiveres. Dette eftervises ved E^-udvaskningsmetoden.
10 Resultaterne viser at den af forbindelsen udøvede vedvarende virkning på hjertekransgennemstrømningen er overordentlig nyttig og fører til en bedre oxygenforsyning af hjertemuskelvævet, idet denne virkning ikke skyldes nogen fortrængningsmekanisme.
15 Det blev desuden konstateret at den aktive forbindel se ved en lukning af hjertekransåren forbigående forcerer blodtransporten i det iskæmiske (blodløse) område, idet gennemstrømningen inden for det af infarkten berørte område inden for de første 15 min. efter behandlingen endda 20 bliver højere end for de identiske, men af lukningen ikke berørte områder.
Anvendeligheden af forbindelse A som virksom forbindelse mod angina pectoris understøttes af yderligere forsøg. Det fremgår af den specifikke udmattelsesundersøgelse til 25 fastlægning af virkningen mod angina pectoris (undersøgelsen af en kombination af hjertekransårekontraktion og hjerteoverbelastning fremkaldt ved gang), at den ovennævnte forbindelse i kraftig grad forringer udvidelsen af det iskæmiske ST-Segment. En lignende aktivitet kan eftervises hos 30 rotter mod t-bølgeforøgelse (T-Wellenerhohung) fremkaldt af pituitrin.
Den undersøgte forbindelse udfolder også sin virksomhed ved intraduodenal indgift. Med en intraduodenal indgivet dosis på 5 mg/kg (hydroklorid) forøger forbindelsen 35 i væsentlig grad hjertemuskelens forsyning (30%) og denne virkning varer i over 3 timer. Ved oral indgift er den virksomme forbindelse allerede virksom i en dosis på 1-2 mg/kg; 6 151028 dette blev eftervist hos rotter ved hæmning af T-bølgefor-øgelse fremkaldt med pituitrin.
LD^Q-værdierne ved intravenøs indgift i rotter er for forbindelse A 28 mg/kg, for carbocromen 22 mg/kg.
5
Forsøg med andre forbindelser 1. lll5!i2°z;§i5l^iiii?toxY-3i4i5i6-tetrahYd:ro-1_i3-tiazoI;o- [^S-a^-isokinolin^Ydroklorid
Forbindelsen indgivet i en mængde på 1 mg/kg i.v.
10 fremkalder en 62% forøgelse af koronargennemstrømningen og en formindskelse på 47% af koronarmodstanden hos hunde.
Indgivet intravenøst i en mængde på 0,25-1 mg/kg giver forbindelsen en 25-30% sænkning af arterietrykket hos både hund og kat.
15 Forbindelsen har en perifer vasodilaterende virkning i blodsuppleringszonen for femoralis og arteria carotis hos hunde.
LD^q (i.v. hos rotter) =16 mg/kg.
20 2. l-Karboxamido-S-imino-S^-dimetoxY-S^^Sj^-tetrahY-
dro-^i 3-t 1^2010(4^3-3.2 i sokino i n^hydroklor i d_L2/2_H2Q
EDj-Q-værdien for denne forbindelse er 7,80 mg/kg ved model-angina fremkaldt af pituitrin (glanduitrin) hos rotter. Forbindelsen indgivet i en mængde på 1 mg/kg giver 25 en 39% formindskelse af hjertemusklens oxygenforbrug og en 40-50% formindskelse af arterietrykket.
LD50 (i .V. hos rotter) = 103 mg/kg.
3 - 2ΐί?5ϊ^25Υΐ3-ϊ^ΐηο-8^9-άΪΜθ1οχγ-3Λ4_, SiG-tetrahydro-
^ ^ lilitiazolotø^-^isokinolin^I^O
Indgivet i en intravenøs dosis på 1-4 mg/kg fremkalder forbindelsen en ca. 20% stigning i kattes arterietryk og forbedrer koronargennemstrømningen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses nærmere ved de følgende eksempler.
35 7 151028
Eksempel 1 0,7 g kaliumrhodanid opløses i 20 ml kogende vandfrit alkohol og til den kogende opløsning sættes i løbet af en halv time 0,9 g 1-klormetyl-6,7-dimetoxy-3,4-dihydro- 5 isokinolin-hydroklorid. Reaktionsblandingen koges i 3 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdampes og der sættes vand til remanensen. Der vindes 0,9 g 3-imino-8,9-dime-toxy-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin-rhoda- nid. Omkrystallliseret fra 96%s ætanol smelter produktet lu o * ved 220 C.
Beregnet for 4Hi 5N3S2°2 (M=321,42) r C 52,28 H 4,70 N 13,07 S 19,96 Fundet: C 51,88 H 4,68 N 13,13 S 19,67% 1 g af det ovennævnte salt opløses i 20 ml kogende vand og opløsningen gøres alkalisk med en 10%s natriumhydroxidopløsning. Efter afkøling udfældes 0,8 g 3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin i form af krystaller. Det fra en blanding af benzin og ben-zen omkrystalliserede produkt smelter ved 145°C.
Beregnet for C^Hi4N2°2^ (M=262,32): C 59,52 H 5,38 N 10,68 S 12,22
Fundet: C 59,50 H 5,12 N 10,66 S 11,93 0,5 g af saltet opløses under opvarmning i en blan-ding af 10 ml vand og 1 ml koncentreret svovlsyre og opløsningen filtreres varmt. Ved afkøling udkrystalliserer 0,5 g 3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin-hydroklorid. Det fra 96%s alkohol omkrystalliserede produkt smelter ved 272-274°C.
Beregnet for C.| ^H·] gNjC^SCl (M=298,79): C 52,29 H 5,06 N 9,38 S 10,73 Cl 11,87
Fundet: C 52,11 H 5,16 N 9,65 S 10,70 Cl 11,60
Eksempel 2
-¾ C
J Bromeringen og rhodanid-omsætningen af 1-cyanmetylen- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-isokinolin udføres i ét trin, hvilket udgør en teknisk set særlig gunstig variant af f rAmCTnnaRmårIpm.
8 151028
En med omrører forsynet reaktionsbeholder på 2 liter udrustes med køler, dråbetragt og termometer. I kolben anbringes 57,5 g (0,25 mol) 1-cyanmetylen-1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimetoxyisokinolin, 21,5 g (0,255 mol) natriumhydrogen-5 karbonat og 375 ml metanol. Blandingen opvarmes under omrøring til kogning og derefter sættes til den til 60°C afkølede opløsning i løbet af 20 min. 40 g (0,25 mol) brom. Under tildrypningen undviger det udviklede kulstofdioxid fra systemet. Efter afsluttet tilsætning opvarmes opløsningen 10 til kogning og der tilsættes 40 g (ca. 0,4 mol) kaliumrho-danid i 300 ml metanol. Den uklare opløsning klarer sig forbigående men derefter udfælder der sig et løst, voluminøst bundfald. Blandingen koges i yderligere 1 1/2 time og henstilles natten over i køleskab. Den følgende dag fil-15 treres, det fra filteret optagede stof suspenderes i 500 ml vand og opløsningen gøres alkalisk med 20 ml N-natrium-hydroxidopløsning. Der filtreres atter og produktet vaskes med 3 gange 100 ml vand. Der vindes 62,3 g (86,8%) 1-cyan-3-imino—3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoxy-1,3-tiazolo[4,3-20 a]isokinolin der smelter ved 229-230°C, under sønderdeling.
Eksempel 3 4,0 g kaliumrhodanid opløses i 200 ml kogende vand- fri alkohol og til den kogende opløsning sættes i løbet 2b af en halv time 8,0 g 1-(a-brom)-cyanmetylen-6,7-dimetoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolin. Opløsningen koges i yderligere 4 timer under tilbagesvaling hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum og remanensen optages i vand.
2Q Der udkrystalliserer sig 7,1 g 1-cyan-3-imino-3,4,5,6-te-trahydro-8,9-dimetoxy-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin. Smeltepunktet for det fra butanol krystalliserede produkt er 236°C.
Beregnet for C.j (M=287,33): C 58,52 H 4,63 N 14,63 S 11,16 Fundet: C 58,20 H 4,45 N 14,64 S 11,16
Eksempel 4 9 151028 2,0 g S-(a-cyan-a-6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-1-iso-kinolyl)-metylisotiouroniumbromid (fremstilletud fra 1-5 (α-brom)-cyanmetylen-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1- isokinolin med tiokarbamid; smeltepunkt 187°C under sønderdeling) opløses i 20 ml kogende 50% alkohol og koges i 15 min. under tilbagesvaling. Derpå tilsættes 0,5 g bromcyan i 5 ml alkohol og blandingen koges i yderligere en halv 1q time. Derpå sidestilleres opløsningsmidlet i vakuum og remanensen optages i vand. Der vindes 1,35 g af et produkt hvis egenskaber er identisk emed det ifølge eksempel 2 vundne produkt.
.j ^ Eksempel 5 150 ml kaluimrhodanid opløses i 5 ml kogende vandfri alkohol og til opløsningen sættes 380 mg l-(cc-brom)-cyanmetylen-6,7-diætoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolin. Blandingen koges i 3 timer under tilbagesvaling og inddam- 20 pes derefter til tørhed. Remanensen optages i vand. Der vindes 220 mg 1-cyan-3-imino-8,9-diætoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin som omkrystalliseret fra butanol smelter ved 180-182°C under sønderdeling.
Beregnet for C^H^N^S M=315,39: 25 C 60,93 H 5,43 N 13,32 S 10,17
Pundet: C 60,92 H 5,49 N 13,18 S 10,00
Eksempel 6 30 1,0 g 1-cyan-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- 1.3- tiazolo[4,3-a] isokinolin sættes under omrøring portionsvis til 3,0 ml koncentreret svovlsyre. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur natten over. Derpå udhældes blandingen i is og gøres alkalisk hvorved man vinder 0,75 g 35 1-karboxyamido-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- 1.3- tiazolo[4,3-a] isokinolin. Det fra 75%s alkohol krystalliserede produkt smelter ved 240°C.
10 151028
Beregnet for C14H15N3°3S M=305,35: G 55,06 H 4,95 N 13,76 S 10,50
Fundet: C 54,88 H 5,05 N 13,77 S 10,17 1,0 g af det vundne produkt opløses i en blanding 5 af 9 ml vand og 1 ml koncentreret saltsyre og opløsningen filtreres mens den endnu er varm. Ved afkøling udskilles 0,8 g 1-karboxyamido-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin-hydroklorid-hemihydrat. Produktet smelter under sønderdeling ved 270-272°C.
10 Beregnet for C^H^gN^O^SCl. 1/2 I^O M=350,82: C 47,93 H 4,88 N 11,98 S 9,14 Cl 10,11
Fundet: C 47,52 H 4,84 N 11,77 S 9,48 Cl 9,89
Eksempel 7 15
Til 1,0 g 1-cyan-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin sættes 10 ml 10%s natriumhydroxid og 20 ml alkohol og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 6 timer. Derefter afdampes alkoholen 2q og pH-værdien af remanensen indstilles til 7-8 med saltsyre. Der vindes 0,8 g 1-karboxy-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin-monohydrat. Det fra 50%s alkohol krystalliserede produkt smelter ved 177-179°C. Beregnet for C.jg^O^S M=324,35: 25 C 51,84 H 4,97 N 8,64 S 9,88
Fundet: C 51,64 H 4,83 N 8,56 S 10,02
Eksempel 8
Til 0,5 g 1-cyan-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetra-30 hydro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin sættes 5 ml pyridin og 0,5 ml eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen koges i en halv time under tilbagesvaling. Efter afkøling tilsættes vand. Der vindes 0,6 g 1-cyan-3-acetimino-8,9-dimetoxy- 3,4,5,6-tetrahydro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin som efter 35 o krystallisation fra butanol smelter ved 223-225 C.
151028 1 1
Beregnet for Cj gHj c-^C^S M=329,37: C 58,34 H 4,59 N 12,76 S 9,74 Fundet: C 58,50 H 4,50 N 13,02 S10,08 5 Eksempel 9
Til 0,5 g 1-cyan-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin sættes 5 ml pyridin og 0,3 ml benzoylklorid. Blandingen koges i en halv time under .jq tilbagesvaling. Efter afkøling tilsættes vand. Der udkrystalliserer 0,6 g 1-cyan-3-benzoylimino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-tiazolo|4,3-a]isokinolin. Det fra en blanding af dimetylformamid og butanol krystalliserede produkt smelter ved 274-276°C.
15 Beregnet for C2.iH.j7N2O.jS M=391,43: C 64,43 H 4,37 N 10,74 S 8,19 Fundet: C 64,73 H 4,37 N 10,93 S 8,48
Eksempel 10 0,66 g (0,002 mol) 1-cyan-3-imino-8,9-dihydroxy- 3.4.5.6- tetrahydro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin-hydroklorid-dihydrat opløses i 20 ml kogende 50%s alkohol. Til opløsningen sættes først 3,0 ml 10%s natriumhydroxid og derpå efter 1-2 min. 1,0 ml metyljodid. Reaktionsblandingen koges 25 i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling frafiltreres de udfældede krystaller som vaskes med 50%s alkohol og derpå tørres. Der vindes 0,4 g 1-cyan-3-imino-8,9-dimetoxy- 3.4.5.6- tetrahydro-1,3-tia2olo[4,3-a]isokinolin der smelter ved 229-230°C.
30
Eksempel 11
Til 6,0 g 1-cyan-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin-hydroklorid sættes 20,0 35 g pyridin-hydroklorid og blandingen opvarmes til 210-220°C i 2 timer på oliebad. Efter afkøling sættes der 14 ml vand og 6 ml koncentreret saltsyre til blandingen. Der udkrystal- 12 151028 liserer sig 5,2 g 1-cyan-3-imino-8,9-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin-hydroklorid-dihydrat. Det fra varmt vand krystalliserede produkt smelter under sønderdeling ved 280°C.
5 Beregnet for C1^4N304SC1 M=331,78: C 43,44 H 4,25 N 12,66 Cl 10,68 S 9,66 Fundet: C 43,84 H 4,37 N 12,26 Cl 10,66 S 10,03
Eksempel 12 10
Til 0,5 g 1-karboxy-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydrotiazolo[4,3-a]isokinolin sættes en blanding af 2 ml koncentreret saltsyre og 18 ml vand og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i tre timer. Efter afkøle- ling gøres reaktionsblandingen, alkalisk med 10%s natriumhydroxid. Det udskilte produkt filtreres. Der vindes 0,37 g 3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6-tetrahydrotiazolo[4,3-a]iso-kinolin med smeltepunkt 155°C. Produktet er identisk med den ifølge eksempel 1 vundne forbindelse.
20
Eksempel 13
Til 1,0 g 1-karboxamido-3-imino-8,9-dimetoxy-3,4,5,6- tetrahydrotiazolo[4,3-a]isokinolin sættes 5 ml fosforoxyklo- rid og reaktionsblandingen opvarmes til kogning under til-25 bagesvaling i 2 1/2 time på vandbad. Overskuddet af fosfor-oxyklorid afdestilleres under nedsat tryk. Der sættes vand til remanensen som derpå gøres alkalisk med en 10%s natriumhydroxidopløsning. Det udskilte produkt filtreres og der vindes 0,75 g 1-cyan-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dime- 30 toxytiazolo[4,3-a]isokinolin. Produktet er identisk med den ifølge eksempel 2 vundne forbindelse, smeltepunkt 236°C.
35
Claims (3)
151028 Analogifremgangsmåde til fremstiling af 1,3-tia-zolo[4,3-a]isokinoliner med den almene formel πΛΛ ‘Wv,, *å±±s\ 10 1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden hver betegner en hy- 3 droxygruppe eller en C,_.alkoxygruppe, R et hydrogenatom 4 4 eller en cyan-, karboxy- eller karboxamidgruppe og R et hydrogenatom eller en benzoyl-, acetyl- eller fenylsulfo- 15 nylgruppe, eller salte deraf, kendetegnet ved at man a) omsætter et isokinolin med den almene formel ” 'ΥΥ^ϊ t= "W^i r6JL - i NH R6 L I N R -C-halogen R -CH-halogen 5 6 25 hvor R og R uafhængigt af hinanden hver har en af de 12 7 for R og R angivne betydninger og R betegner et hydrogenatom eller en metyl-, cyan-, karboxy- eller karboxamidgruppe, eller et salt deraf, med et alkalimetal-, ammonium-eller jordalkalimetalrhodanid, eller 30 b) ved omsætning af en forbindelse med den almene formel 5 6 7 II, hvor R , R og r' har de ovenfor angivne betydninger, med tiourinstof og påfølgende alkalisk nedbrydning af det dannede isotiouroniumsalt, eller med natriumtiosulfat og påfølgende alkalisk nedbrydning først omdanner det dannede 35 buntesalt til et merkaptoisokinolin med den almene formel 151028
5 R7-C-SH R7-CH-SH 5 6 7 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, og derpå omsætter denne forbindelse med et halogencyan eller 10 et acetylcyanamid, hvorpå man i det vundne 1,3-tiazolo[4,3-a]isokinolin med den almene formel - ::<X)V..
7 I * Ri__S C *7" 20 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og O R betegner hydrogen, benzoyl, acetyl eller fenylsulfonyl, på i og for sig kendt måde omdanner sådanne af substituen- terne R^, R^f R7 og/eller R^ der ikke stemmer overens med 1 2 de foran angivne eller de ønskede betydninger af R , R , 3 4 25. og R til substituenter med sådanne betydninger deraf samt om ønsket omdanner det vundne l,3-tiazolo[4,3-oc]iso-kinolin med den almene formel I til et salt deraf eller omdanner et vundet salt til den frie base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001381 | 1973-05-30 | ||
| HUCI1381A HU170680B (da) | 1973-05-30 | 1973-05-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK289774A DK289774A (da) | 1975-01-20 |
| DK151028B true DK151028B (da) | 1987-10-12 |
| DK151028C DK151028C (da) | 1988-03-14 |
Family
ID=10994482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK289774A DK151028C (da) | 1973-05-30 | 1974-05-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-tiazolo(4,3-a)isokinoliner eller salte deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3979397A (da) |
| JP (3) | JPS6014038B2 (da) |
| AR (1) | AR213611A1 (da) |
| AT (1) | AT349018B (da) |
| BE (1) | BE815679A (da) |
| BG (1) | BG22391A3 (da) |
| CA (1) | CA1037042A (da) |
| CH (2) | CH622807A5 (da) |
| CS (2) | CS226901B1 (da) |
| DD (1) | DD119595A5 (da) |
| DE (1) | DE2426267C2 (da) |
| DK (1) | DK151028C (da) |
| EG (1) | EG11439A (da) |
| ES (1) | ES426773A1 (da) |
| FI (1) | FI57262C (da) |
| FR (1) | FR2241309B1 (da) |
| HU (1) | HU170680B (da) |
| IL (1) | IL44895A (da) |
| NL (1) | NL176944C (da) |
| NO (1) | NO150281C (da) |
| PL (1) | PL101194B1 (da) |
| SE (1) | SE419647B (da) |
| SU (1) | SU569291A3 (da) |
| YU (1) | YU37172B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4062850A (en) * | 1973-05-30 | 1977-12-13 | Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Ltd. | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects |
| US4163786A (en) * | 1973-05-30 | 1979-08-07 | Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Ltd. | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects |
| OA05403A (fr) * | 1975-08-06 | 1981-02-28 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine et leur procédé de préparation. |
| US4108999A (en) * | 1977-02-22 | 1978-08-22 | Rhone-Poulenc Industries | Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and pharmaceutical methods using them |
| NL7908655A (nl) * | 1978-12-07 | 1980-06-10 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| HU178454B (en) * | 1979-07-02 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3042671A (en) * | 1959-10-07 | 1962-07-03 | Pfizer & Co C | Benzopyridocolines |
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| US3665007A (en) * | 1970-05-04 | 1972-05-23 | Squibb & Sons Inc | Thiazolo (3,4-a) benzimidazoles and derivatives thereof |
-
1973
- 1973-05-30 HU HUCI1381A patent/HU170680B/hu unknown
-
1974
- 1974-05-24 IL IL44895A patent/IL44895A/xx unknown
- 1974-05-27 AT AT433674A patent/AT349018B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-28 CS CS746737A patent/CS226901B1/cs unknown
- 1974-05-28 FR FR7418415A patent/FR2241309B1/fr not_active Expired
- 1974-05-28 CS CS743796A patent/CS227001B2/cs unknown
- 1974-05-28 SE SE7407049A patent/SE419647B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-28 US US05/473,918 patent/US3979397A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-29 DE DE2426267A patent/DE2426267C2/de not_active Expired
- 1974-05-29 DK DK289774A patent/DK151028C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 SU SU7402033764A patent/SU569291A3/ru active
- 1974-05-29 DD DD178843A patent/DD119595A5/xx unknown
- 1974-05-29 NO NO741939A patent/NO150281C/no unknown
- 1974-05-29 AR AR253962A patent/AR213611A1/es active
- 1974-05-29 CH CH733674A patent/CH622807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 FI FI1644/74A patent/FI57262C/fi active
- 1974-05-29 CA CA201,128A patent/CA1037042A/en not_active Expired
- 1974-05-29 YU YU1480/74A patent/YU37172B/xx unknown
- 1974-05-29 BE BE144870A patent/BE815679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-30 NL NLAANVRAGE7407280,A patent/NL176944C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-30 BG BG026826A patent/BG22391A3/xx unknown
- 1974-05-30 ES ES426773A patent/ES426773A1/es not_active Expired
- 1974-05-30 PL PL1974171518A patent/PL101194B1/pl unknown
- 1974-05-30 JP JP49060321A patent/JPS6014038B2/ja not_active Expired
- 1974-06-29 EG EG74194A patent/EG11439A/xx active
-
1979
- 1979-02-12 CH CH135379A patent/CH620220A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-04 JP JP57000010A patent/JPS591714B2/ja not_active Expired
- 1982-01-04 JP JP57000009A patent/JPS5842195B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU419023A3 (ru) | Способ получения ацильных ксилидидов | |
| JPS62255474A (ja) | 抗不整脈剤 | |
| DK151028B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-tiazolo(4,3-a)isokinoliner eller salte deraf | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| CN100348583C (zh) | 四氢异喹啉衍生物的对映异构体及其药用盐,它们的制剂及药物组合物 | |
| DK146444B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-eddikesyrer eller salte deraf med baser | |
| JPS5973579A (ja) | ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法 | |
| NO128025B (da) | ||
| DK165179B (da) | N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser | |
| US3354164A (en) | S-triazolo-[3, 4-a] isoquinolines and process | |
| JPH0365349B2 (da) | ||
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| FI77863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-tienyl)-imidazo/4,5-b/pyridinderivat och farmaceutiskt laempliga syraadditionssalter daerav. | |
| US4163786A (en) | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects | |
| NO772106L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av 1-substituerte derivater av difenyl-2,2-cyklopropan | |
| FI60566B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2h,4h-5,6-dihydro-1,2-tiazolo/3,2-a/isokinolinderivat med hjaertmuskelns kontraktilitet foerhoejande verkan | |
| NO813693L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye lactamforbindelser | |
| US2714594A (en) | Halobenzoates of 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinealkanols | |
| MC1240A1 (fr) | Composes tetrahydro-isoquinoleiniques myorelaxants(agents de blocage de la plaque neuro-musculaire)et preparation de ces substances | |
| US3413290A (en) | Phenothiazine derivatives | |
| JPH0420916B2 (da) | ||
| US3264295A (en) | 4-amino-7-hexylamino-nu-hexyl-2-phenyl-6-pteridinethiocarboxamide | |
| IL34468A (en) | Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3358019A (en) | Nu-(m-benzylthio-phenyl)-anthranilic acid | |
| JPH0420917B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |