PL101194B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiazoloizochinolin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazoloizochinolin o wzorze ogólnym l,3,4-dwu'wodOTO-l,3-tiazolo-[4,3-a]iizochi- noliny o wzorze 1 zawieraja pierscien 1,3-tiazolu skondensowany z ukladem izochinoliny. Zwiazki 5 te okresla sie w skrócie jako 1,3-tiazoloizochino- liny. W zwiazkach z tej grupy, atom wegla w po¬ zycji 3, majacy 2 wolne wartosciowosci, mozna traktowac jako pochodzacy z kwasu weglowego.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania i° nowych pochodnych tiazoloizochinolin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupe hydroksylowa albo nizej alkoksylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe nizsza alkilowa, nitrowa, fe- nylowa, cyjanowa, karboksylowa albo karboksy- « amidowa, a Y oznacza atom tlenu, siarki albo grupe =N-R4, przy czym R4 oznacza atom wodoru. grupe acylowa o 1—7 atomach wegla, arylosulfo- nylowa, chlorowcofenylowa albo. podstawiona gru¬ pa hydroksylowa, grupe nizsza alkilowa i ich soli. • polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji z zawierajaca siarke pochodna kwasu weglowego albo zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane « znaczenie albo jego anion poddaje sie reakcji z zawierajaca chlorowiec pochodna kwasu weglo¬ wego i ewentualnie otrzymany produkt w którym R1 i R2 oznaczaja grupy alkoksylowe przeksztalca- sie w grupy hydroksylowe i ewentualnie tak 30 otrzymany produkt alkiluje sie i/albo zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe cyjanowa przeksztalca na drodze hydrolizy w grupe karbo- ksyamidowa albo karboksylowa i ewentualnie dekarboksyluje sie grupe karboksylowa albo grupe karboksyamiidowa przeksztalca sie w grupe cy- janowa i/albo produkt w którym Y oznacza grupe iminowa acyl uje sie albo przeiminowuje albo uwalnia grupe acylowa z grupy acyloiminowej i/albo tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 w którym R1, R2, R3, Y maja wyzej podane zna¬ czenie przeksztalca sie w sól albo z soli uwalnia.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stosuje sie jako preparaty farmaceutyczne lub pólprodukty do ich wytwarzania. Niektóre zwiazki z tej grupy wy¬ wieraja bardzo korzystny wplyw na prace miesnia sercowego, krazenie plucne i przyswajanie tlenil przez miesien sercowy. Toksycznosc nowych zwiaz¬ ków jest niska. W zwiazku z tym, zwiazki o wzo¬ rze 1 mozna stosowac w leczeniu schorzen serca oraz jako srodki pobudzajace oddychanie.Jak widac z wzorów 2, 3, wszystkie zwiazki z omawianej grupy moga wystepowac w co naj¬ mniej dwóch formach tautomerycznych. Przedmio¬ tem wynalazku jest sposób wytwarzania wszyst¬ kich tautomerów i ich mieszanin.Wybór reagenta typu pochodnej kwasu weglo¬ wego zalezy od tego, jaki podstawnik chce sie wprowadzic w pozycje 1 lub w pozycje 3 izochi¬ noliny o wzorze 1. Mozna w tym celu stosowacMl 3 np. rodanki, chlorowcocyjanki, jedno estry kwasu dwutioweglowego albo jednotioweglowego, tiomocz¬ niki, ksantogeniany, cyjanamidy, acyloizotiocyja- niany, dwusiarczek wegla i podobne. W razie po¬ trzeby, zwiazki tego typu mozna otrzymywac bez¬ posrednio w mieszaninie reakcyjnej, z odpowied¬ nich prekursorów.W sposobie wedlug wynalazku, jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie izochinoline o wzorze 2 po¬ siadajaca w pozycji 1 lancuch boczny podstawiony atomem chlorowca. Zwiazek powyzszy mozna w rózny sposób poddawac reakcji z pochodna kwasu weglowego. Otrzymuje sie wtedy bezposrednio, lub poprzez jeden lub kilka zwiazków przejsciowych, zwiazek o wzorze ogólnym 1.Skondensowane 1,3-tiazoloizochinoliny mozna otrzymywac bezposrednio ze zwiazków o wzorze ogólnym 2, w reakcji z zawierajaca siarke pochod¬ na kwasu weglowego, zdolna do tworzenia anionu z zawierajacego atom siarki. Korzystne jest stosowa¬ nie powyzszych zwiazków w postaci soli z metala¬ mi alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych lub soli amoniowych. Przykladowo mozna stasowac w tym przypadku rodanki, ksantotgeniany, sole jednoestirów kjwasu jednotioweglowego i podobne.Reakcje prowadzi sie korzystnie w alkoholu lub w innym rozpuszczalniku protycznym, takim np. jak formamid. Mozna jednak stosowac równiez rozpuszczalniki aprotyczne, np. dwumetyloforma- mid dwumetylosulfotlenek lub trójamid kwasu szesciometylofosforowego.Temperatura reakcji zalezy od rodzaju stoso¬ wanego rozpuszczalnika. W przypadku rozpuszczal¬ ników o temperaturze wrzenia ponizej 100°C proces prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Natomiast gdy stosuje sie rozpuszczal¬ nik o wyzszej temperaturze wrzenia, temperatura reakcji wynosi 80—120°C.Produkty reakcji wyodrebnia sie w postaci kry¬ stalicznej, stosujac ewentualnie do wytracania inny rozpuszczalnik.Korzystnie jest stosowac jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 zawierajace atom bromu w lancuchu bocznym. Zwiazki powyzsze mozna latwo otrzymywac na drodze bromowania odpowiednio podstawionych l-metyleno-l,2,3,4-czte- rowódoroizochinolin. Otrzymana pochodna izochi¬ noliny zawierajaca lancuch boczny posiadajacy atom chlorowca, korzystnie jest przerabiac dalej bez wyodrebnienia ze srodowiska reakcji.Przejsciowe izochinoliny zawierajace atom siarki o wzorze 3 otrzymuje sie w jedno- lub wieloeta¬ powej reakcji z izocliinolin o wzorze 2 w reakcji i z zawierajacymi atom siarki pochodnymi kwasu weglowego.Sole tioizochinolin o wzorze ogólnym 3 mozna wiec otrzymywac poddajac izochinoline o wzorze 2 reakcji z tiomocznikiem a nastepnie rozkladajac otrzymana sól izotiouroniowa za pomoca zasad.Otrzymane tiole, nalezace do jednej z podgrup zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 3, pod¬ daje sie dalszym reakcjom, opisanym w nastepnej czesci opisu.W wyniku reakcji izochinolin o wzorze 3, zawie¬ rajacych grupe tiolowa w lancuchu bocznym,, z ha- 194 4 logenkami cyjanu, fosgenem, tiofosgenem, chloro- mrówczanem lub chlorotiomrówczanem otrzymuje sie odpowiednio podstawione 1,3-tiazoloizochinoliny.Warunki, w jakich prowadzi sie reakcje, zaleza od rodzaju stosowanych odczynników. Na ogól sa one wprowadzane w postaci roztworów wodnych soli metali alkalicznych odpowiednich tiolanów.Jesli, ze wzgledu na podatnosc na hydrolize, reak¬ cji nie mozna prowadzic w srodowisku alkalicznym, stosuje sie uklad dwufazowy. Korzystnie jest wtedy stosowac nie mieszajace sie z woda weglowodory lub chlorowane rozpuszczalniki organiczne. W nie¬ których przypadkach korzystnie jest stosowac di- polarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. dwumety- is loformamid. Reakcje prowadzi sie na ogól w umiar¬ kowanej temperaturze.Zwiazki o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku mozna równiez otrzymywac w reakcji przejscio¬ wych zwiazków o wzorze 2 w postaci zwiazków Grignarda z dwusiarczkiem wegla. Zwiazki Grig- narda wytwarza sie w rozpuszczalnikach typu eteru, np. w eterze dwuetylowym, dioksanie, lub ezterowodorofuranie.Zwiazki o wzorze 2 mozna poddawac reakcji z aceloizotiocyjanianami i otrzymywac odpowied¬ nie izochinoliny posiadajace w lancuchu podstaw¬ nik N-acyloiminy. Nastepnie, w razie potrzeby, grupe acylowa mozna odszczepic. Takie zwiazki przejsciowe mozna stosowac do otrzymywania 1,2- -tiazoloizochinolin, posiadajacych podstawnik imi- nowy lub N-acyloiminowy w pozycji 2 skondenso¬ wanego ukladu pierscieniowego. Jako grupa acylowa moze wystepowac grupa benzoilowa, alki- losulfonylowa lub arylosulfonylowa.Reakcje z acyloizotiocyjanianami prowadzi sie korzystnie w acetonie, chlorowanych rozpuszczal¬ nikach, ketonach, nizszych nitrylach i podobnych.Zrozumialym, jest ze rodzaj zastosowanej po- 40 chodnej kwasu weglowego zalezy od tego, jaki podstawnik chce sie wprowadzic do wytwarzanych 1,3-tiazoloizochinolin.Przykladowo, zwiazek zawierajacy grupe imino- wa w pozycji 3 skondensowanego ukladu pierscie- 45 niowego otrzymuje sie stosujac rodanek lub chlo- rowcocyjanek, pochodna podstawiona atomem tlenu przy zastosowaniu soli O-alkilojednotioweglanu, pochodna podstawiona atomem siarki przy zasto¬ sowaniu ksantogenianów alkilowych. 50 Podstawniki znajdujace sie w skondensowanym pierscieniu tiazoloizochinolin mozna wymieniac na inne. Przykladowo, grupe hydroksylowa w pozycji 8 lub 9 mozna alkilowac lub aralkilowac. Z drugiej strony grupy alkoksylowe lub aralkoksylowe mozna 55 przeksztalcac w grupe hydroksylowa dzialajac chlorowcowodorem i chlorowodorkiem pirydyny i podobnymi zwiazkami. Podstawniki alkoksylowe i aralkoksylowe wprowadza sie dzialajac odpo¬ wiednim halogenkiem np. jodkiem albo siarczanem 60 alkilu lub aryloalkilu w obecnosci srodków wiaza¬ cych kwasy jak np. alkohole. Grupe benzylooksy- lowa mozna odszczepiac na drodze katalitycznego uwodornienia. Korzystnymi grupami alkoksylowy- mi lub aralkoksylowymi sa grupy zawierajace 65 w lancuchu alkilowym 1—4 atomy wegla, z grup101 aralkilowych najbardziej korzystna jest grupa ben¬ zylowa.Tiazoloizochinoliny zawierajace w lancuchu bocz¬ nym w pozycji 1 jako podstawniki pochodne kwa¬ su weglowego mozna przeksztalcic w odpowiednie zwiazki zawierajace w lancuchu bocznym pod¬ stawnik karboksylowy.Grupe cyjanowa w pozycji 1 pierscienia mozna przeksztalcic w grupe karboksyamidowa na drodze reakcji z kwasem, korzystnie z kwasem siarko¬ wym. W reakcji z zasada grupe cyjanowa mozna przeprowadzic w grupe karboksylowa. Ponadto, grupe cyjanowa mozna takze przeksztalcic w grupe karboalkoksylowa stosujac katalizowana kwasami alkoholize. Z drugiej strony grupe karboksyami¬ dowa mozna poddawac reakcji odwadniania za pomoca pieciochlorku fosforu, tlenochlorku fosforu lub chlorku tionylu i otrzymywac w ten sposób grupe cyjanowa. Grupe cyjanowa mozna takze przeprowadzic w grupe karboksyamidowa w reak¬ cji ze stezonym kwasem, np. siarkowym lub poli- fosforowym, albo pod dzialaniem alkalicznego roz¬ tworu nadtlenku wodoru.Grupe karboksylowa w pozycji 1 pierscienia mozna poddawac estryfikacji alkoholem w warun¬ kach katalizy protonowej. Zwiazki powyzsze mozna takze dokarboksylowac stosujac ogrzewanie.Grupe metylowa w pozycji 1 pierscienia mozna utleniac za pomoca nadmanganianu potasu do gru¬ py karboksylowej. Grupe iminowa w pozycji 3 pierscienia mozna alkilowac stosujac znane zwiazki alkilujace, korzystnie po przeprowadzeniu w sól mocnej zasady. Jako zasady mozna stosowac np. alkoholany sodowe, amidek sodowy lub wodorek sodowy. N-acylowanie prowadzi sie w obecnosci pirydyny, przy zastosowaniu róznych czynników acylujacych, takich np. jak chlorki kwasów kar- boksylowych lub arylo- albo acylosulfonowych.Grupe acylowa w pozycji 3 pierscienia mozna odszczepiac na drodze kwasnej hydrolizy.Zwiazki zawierajace grupe iminowa mozna pod¬ dawac reakcji z solami amin i otrzymywac odpo¬ wiednie N-podstawione pochodne. Te reakcje ko¬ rzystnie jest prowadzic w dwumetyloformamidzie, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowa¬ dzac w sole kwasów organicznych i nieorganicz¬ nych, takich jak kwas siarkowy, chlorowodorowy, fosforowy, azotowy, octowy, rodanowy, propionowy, mlekowy, cytrynowy, bursztynowy, jablkowy, ma¬ leinowy, fumarowy, etanodwusulfonowy, benzoeso¬ wy, salicylowy, asparaginowy i inne oraz kwasy wielozasadowe.Zwiazki o wzorze 1 mozna formowac w postaci farmaceutyczne, np. tabletki, powlekane tabletki, czopki, kapsulki, roztwory, proszki, preparaty do iniekcji i inne. W sklad kompozycji mioga wchodzic tylko substancje aktywne, jak równiez nosniki, rozcienczalniki i/lub inne substancje pomocnicze.Dla zilustrowania aktywnosci biologicznej zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, ponizej podano dane farmakologiczne dotyczace l-cyjano-3-imino-3,4,5,6-czterowodoro-8,9,-dwumeto- ksy-l,3-tiazolo(4,4-a)izochinoliny (zwiazek A). 194 6 Zwiazek A podawany w ilosci 200 y/kg zwieksza skurczliwosc miesnia sercowego o 24% na okres 71 minut, podczas gdy 3-((3-2-dwuetyloaminoetylo)- -4-metylo-7-(-karboetoksymetoksy-2-keto-l,2-chro-* men) (Carbochromen) podawany w ilosci 2 mg/kg wywoluje taki sam efekt tylko na okres 55 minut.Zwiazek A podawany w ilosci 100 y/kg psom poddawanym narkozie zwieksza prace serca o 30% na okres 1,5 godziny, podczas gdy Carbochromen w ilosci 2 mg/kg powoduje wzrost o 25% na okres 50 minut.Zwiazek A w ilosci 200 y/kg obniza calkowita opornosc obwodowa o 37% na okres 1,75 godziny, natomiast Carbochromen podawany w ilosci 4 mg/ /kg tylko o 33% na okres 1 godziny.Zwiazek A w dawce 100 y/kg zmniejsza opornosc krazenia plucnego o 25% na okres 1 godziny.Zaden ze znanych srodków nie wykazuje podóbne- go dzialania.Zwiazek A w dawce 200 y/kg zwieksza przeplyw wiencowy o 30% na okres 1,5 godziny, natomiast znane srodki rozszerzajace naczynia wiencowe wy¬ kazuja takie dzialanie w znacznie wiekszych daw- kach i na znacznie krótszy okres czasu (10—60 minut).Zwiazek A podawany w ilosci 200 7/kg psom poddawanym narkozie, obniza zuzycie tlenu w le¬ wej komorze o 20% na okres 1 godziny, natomiast Carbochramen nie wywoluje takiego dzialania, nawet przy zastosowaniu dziesieciokrotnie wyzszej dawki. Jak wynika z przytoczonych danych, zwia¬ zek A podawany w dawce 200 y/kg zwieksza wy¬ dolnosc serca o 42.Reasumujac, zwiazek A jest 13,6 razy bardziej aktywny niz Carbochromen w odniesieniu do kra¬ zenia wiencowego oraz 44 razy bardziej aktywny w odniesieniu do opornosci naczyn wiencowych.Zwiazek A zwieksza znacznie przeplyw oraz 40 zmniejsza opornosc w naczyniach zarówno udo¬ wych jak i szyjno-tetniczych.Zwiekszanie przez zwiazek A calkowitego prze¬ plywu wiencowego powoduje równiez odpowiednie zwiekszenie odzywiania miesnia sercowego. Uzys- 45 kane wyniki wykazuja, ze jest to nastepstwem zwiekszania dostarczania tlenu a nie mechanizmów ubocznych.Stwierdzono równiez, ze po zawale naczyn wien¬ cowych podanie zwiazku A moze okresowo zwiek¬ szyc przeplyw krwi do obszaru niedokrwionego.Natomiast w polu niezawalowym, zwiazek A wy¬ woluje w ciagu pierwszych 15 minut zwiekszenie ukrwienia czasami wyzsze niz to ma miejsce przy braku zawalu. 55 Przydatnosc zwiazku A jako potencjalnego leku przeciw anginie stwierdzono w nastepnych do¬ swiadczeniach. Jak z nich wynika zwiazek ten mo¬ ze znacznie zmniejszac niedokrwienie, co zostalo 60 stwierdzone w specyficznych testach przeciw dusz¬ nicy wysilkowej, polegajacych na wywolywaniu cialkami Paciniego skurczów wiencowych i prze¬ ciazenia serca. Podobna skutecznosc obserwowano wobec, wywolywanego u szczurów wyciagiem z przysadki mózgowej, zwiekszenia fali T.101 7 Zwiazek A wykazuje dzialanie takze przy poda¬ waniu do dwunastnicy. Dawka wynoszaca 5 mg/kg wywoluje wzrost rzedu 30% w okresie dluzszych niz trzy godziny, odzywania miesnia sercowego.Lek powyzszy jest aktywny takze przy podawaniu doustnym w niskich dawkach, wynoszacych 1—2 mg/kg. Zostalo to potwierdzone hamowaniem zwiekszania fali T, wywolywanego u szczurów wyciagiem z przysadki mózgowej.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 0,7 g rodanku potasowego roz¬ puszcza sie w 20 ml cieplego alkoholu etylowego a nastepnie do wrzacego roztworu dodaje sie w ciagu 30 minut 0,9 g chlorowodorku 1-chloro- metylo-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoroizochinoliny.Calosc utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje rozpuszczalnik a pozostalosc miesza z woda. Otrzymuje sie 0,9 g rodanku 3-imino-8,9- -dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3,-tiazolo-[4,3- -a]izochinoliny o temperaturze topnienia 220°C, po rekrystalizacji z 96% alkoholu etylowego.Analiza elementarna dla wzoru C14H15N3S202 i ciezaru czesteczkowego 321,42: Znaleziono: C 51,88% H 4,68% N 13,13% S 19,67%.Obliczono: C 52,28% H 4,70% N 13,07% S 19,96%, 1,0 g powyzszej soli rozpuszcza sie w 20 ml cieplej wody i alkalizuje 10% roztworem wodoro¬ tlenku sodowego. Po ochlodzeniu otrzymuje sie 0,8 g krystalicznej 3-imino-8,9-dwumetoksy-3,4,5,6- -czterowodoro-l,3-tiazolo-[4,3-a]izochinoliny o tem¬ peraturze topnienia 145°C, po rekrystalizacji z mie¬ szaniny eteru naftowego i benzenu.Analiza elementarna dla wzoru C18H14N2S20 i cie¬ zaru czasteczkowego 262,32: Obliczono: C 59,52% H 5,38% N 10,68% S 12,22%, Znaleziono: C 59,50% H 5,12% N 10,66% S 11,93%. 0,5 g powyzszej soli rozpuszcza sie na cieplo w imiieszanioiije 10 ml wady ii 1 ml stezonego kwasu solnego, goracy roztwór saczy sie i pozostawia do ostygniecia. Otrzymuje sie 0,5 g krystalicznego chlorowodorku 3-iimAno-8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czte- rowodoro-l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoliny o tempera¬ turze topnienia 272—274°C (z rozkladem), po rekry¬ stalizacji z 96% alkoholu etylowego.Analiza elementarna dla wzoru C13H15N202SC1 i ciezaru czasteczkowego 298,79 (w %): Obliczono: C 52,29 H 5,06 N 9,38 S 10,73 Cl 11,87, Znaleziono: C 52,11 H 5,16 N 9,65 S 10,70 Cl 11,60.Przyklad II. Zgodnie z korzystnym sposo¬ bem wedlug wynalazku, l-cyjanometyleno-1,2,3,4- -czterowodoro-6,7,-dwumetoksyizochinoline bromuje sie i poddaje reakcji z rodankiem w jednym etapie. 57,5 g (0,25 mola) l-cyjanometyleno-l,2,3,4-cztero- wodoro-6,7-dwumetolrayizachinóliny, 21,5 g (0,0255 mola) wodoroweglanu sodowego oraz 375 ml me¬ tanolu umieszcza sie w kolbie o pojemnosci 2 litry, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna, ter¬ mometr i wkraplacz. Calosc ogrzewa sie, mieszajac, do wrzenia, ochladza do temperatury 60°C i wkra- pla 40 g (0,25 mola) bromu w ciagu 20 minut. 194 8 W czasie wkraplania bromu wydziela sie dwutle¬ nek wegla. Roztwór powtórnie ogrzewa sie do wrzenia i dodaje roztwór 40 g (okolo 0,4 mola) rodanku potasowego w 300 ml metanolu. Pojawia sie puszysty, lekki osad, poczatkowo rozpuszczajacy sie a nastepnie wypadajacy z roztworu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1,5 godziny, po czym odstawia na noc do chlodni.Osad odsacza sie, zawiesza w 500 ml wody L0 i dodaje 20 ml In roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Po odsaczeniu osadu, i przemyciu go woda otrzymuje sie 62,3 g (86,8%) l-cyjano-3-imino- -3,4,5,6-czterowodoro-8,9-dwumetoksy-l,3-tiazolo- [4,3-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 229— —230°C (z rozkladem).Przyklad III. 4,0 g rodanku potasowego roz¬ puszcza sie w 200 ml cieplego bezwodnego alko¬ holu etylowego a nastepnie podczas ogrzewania 29 roztworu do wrzenia, dodaje sie w ciagu 30 minut 8.0 g l-( -1,2,3,4,-czterowodoro-l-izochinoliny. Calosc utrzy¬ muje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 4 godzin, po czym od- parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem a pozostalosc uciera z woda. Otrzymuje sie 7.1 g krystalicznej l-cyjano-3-imino-3,4,5,6-cztero- wodoro-8,9-dwumetoksy-l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoli¬ ny o temperaturze topnienia 236°C, po rekirystaili- zacji z butanolu.Analiza elementarna dla wzoru C14H13N302S i ciezaru czasteczkowego 287,33: Obliczono: C 58,52% H 4,63% N 14,63% S 11,16%, Znaleziono: C 58,20% H 4,45% N 14,64% S 11,16%.Przyklad IV. 2,0 g bromku,S-( -6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-l-izochinolilo)- -metyloizotiouroniowego o temperaturze topnienia 187°C (z rozkladem), otrzymanego z l-(a-bromo)- cyjanometyleno-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodo- ro-izochinoliny i tiomocznika, rozpuszcza sie w 20 ml cieplego 50% alkoholu etylowego. Nastep¬ nie dodaje sie 5 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego i calosc utrzymuje sie /w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie roztwór 0,5 g bromku cyjanu w 5 ml metanolu i ogrzewa mieszanine w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu dalszych 30 minut.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym 50 cisnieniem a pozostalosc uciera z woda. Otrzymuje sie 1,35 g l-cyjano-3-imino-3,4,5,6-czterowodoro-8,9- -dwumetoksy-l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoliny o tempe¬ raturze topnienia 229—230°C (z rozkladem).Przyklad V. 150 mg rodanku potasowego 55 rozpuszcza sie w 5 ml cieplego bezwodnego alko¬ holu etylowego i dodaje do roztworu 360 mg l-(a- -broimo)-cyjanometyle!niO-6,7^dwiueitoksy-l,2,3,4- -czterowodoro-1-izochinoliny. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna 6» w ciagu 3 godzin a nastepnie odparowuje do sucha.Pozostalosc uciera sie z woda i otrzymuje 220 mg l-cyjano-3-imino-8,9-dwuetoksy-3,4,5,6-czterowodo- ro-l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoliny o temperaturze top¬ nienia 180—182°C (z rozkladem), po rekrystalizacji 65 z butanolu.101194 9 10 Analiza elementarna dla wzoru C16H^N302S i ciezaru czasteczkowego 315,39: Obliczono: C 60,93% H 5,43% N 13,32% S 10,17%, Znaleziono: C 60,92% H 5,49% N 13,18% S 10,00%.Przyklad VI. 0,75 g soli potasowej kwasu 0-etylojednotioweglowego (sól Bandera) rozpuszcza sie w 15 ml cieplego bezwodnego alkoholu etylo¬ wego a nastepnie do wrzacego roztworu dodaje sie 1,55 g l-(a-bromo)-l-cyjanometyleno-6,7-dwumeto- ksy-l,2,3,4-czterowodoro-l-izochinoliny. Calosc utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu jednej godziny, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc ucie¬ ra z woda. Otrzymuje sie 1,0 g l-cyjano-8,9-dwu- metoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo [4,3-a]izochi- nolinonu-3 o temperaturze topnienia 205—207°C, po rekrystalizacji z butanolu.Analiza elementarna dla wzoru C14H12N203S i ciezaru czasteczkowego 288,32: Obliczono: C 58,32% H 4,19% N 9,72% S 11,12%, Znaleziono: C 58,30% H 4,17% N 9,90% S 11,26%.Przyklad VII. 250 mg soli potasowej kwasu 0-etylojednotioweglowego rozpuszcza sie w 15 ml cieplego bezwodnego alkoholu etylowego, po czym dodaje sie 600 mg M -dwuetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-l-izochinoliny.Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, odparo¬ wuje rozpuszczalnik a pozostalosc uciera z woda.Otrzymuje sie 420 mg l-cyjano-8,9-dwuetoksy- -3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo [4,3-a] izochinolino- nu-3 o temperaturze topnienia 172—174°C, po re¬ krystalizacji z butanolu.Analiza elementarna dla wzoru C16H16N203S i ciezaru czasteczkowego 316,37: Obliczono: C 60,74% H 5,09% N 8,86% S 10,13%, Znaleziono: C 60,51% H 4,93% N 8,60% S 9,79%.Przyklad VIII. 0,6 g ksantogenianu potaso¬ wego rozpuszcza sie w 8 ml cieplego bezwodnego alkoholu etylowego a nastepnie do wrzacego roz¬ tworu dodaje sie 1,0 g l-(anbro!mo)-cyjanoinetyleno- -6,7-dwumetoksy-1,2,3,4-czterowodoro-1-izochinoli¬ ny. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik a pozosta¬ losc uciera z woda. Otrzymuje sie 0,85 g 1-cyjano- -8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo- [4,3-a]izochinolinonu-3 o temperaturze topnienia 228°C po rekrystalizacji z butanolu.Analiza elementarna dla wzoru C14H12N202S2 i ciezaru czasteczkowego 304,38: Obliczono: C 55,24% H 3,97% N 9,20% S 21,07%, Znaleziono: C 55,40% H 4,08% N 9,26% S 21,30%.Przyklad IX. Do ogrzanego do wrzenia roz¬ tworu 2,0 g rodanku potasowego w alkoholu ety¬ lowym wkrapla sie roztwór 2,0 g chlorowodorku l-( ^izoohinoliny (Arch. der Pharm. 277, 177, 1939) w 10 ml bezwodnego alkoholu. Mieszanine utrzy¬ muje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin a nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc uciera z woda. Otrzy¬ muje sie 1,8 g rodanku l-metylo-3-imino-8,9-dwu- metoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo[4,3-a] izochi¬ noliny o temperaturze topnienia 218—220°C, po re- * krystalizacji z bezwodnego alkoholu etylowego.Analiza elementarna dla wzoru C15H17N802S2 i ciezaru czasteczkowego 335,44: Obliczono: C 53,71% H 5,11% N 12,53% S 19,12%, Znaleziono: C 54,02% H 5,33% N 12,65% S 19,29%. 0,5 g powyzszej soli miesza sie z 10 ml wody i alkalizuje 10% roztworem wodorotlenku sodo¬ wego. Po ochlodzeniu i odsaczeniu otrzymuje sie 0,42 g krystalicznej l-metylo-3-imino-8,9-dwumeto- ksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoli¬ ny o temperaturze topnienia 145—147°C, po rekry¬ stalizacji z alkoholu etylowego.Analiza elementarna dla wzoru C14H16N202S i ciezaru czasteczkowego 276,35: Obliczono: C 60,84% H 5,83% N 10,14% S 11,60%, Znaleziono: C 61,12% H 6,04% N 10,02% S 11,82%.Przyklad X. Mieszanine zawierajaca 2,0 g N-(a-chlorofenyloacetylo)-homoweratryloaminy (otrzymanej w reakcji homoweratryloaminy i chlor¬ ku chlorofenyloacetylu, temperatura topnienia 107— —109°C), 10 ml toluenu oraz 2 ml tlenochlorku fosforu utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po odparo¬ waniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 10 ml bezwodnego alko¬ holu etylowego i otrzymany roztwór wkrapla sie do cieplego roztworu 2,0 g rodanku potasowego w 40 ml bezwodnego alkoholu etylowego. Calosc utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparo¬ wuje sie do sucha a pozostalosc uciera z woda.Otrzymuje sie 1,1 g rodanku l-fenylo-3-imino-8,9- 7dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo[4,3-a]- izochinoliny o temperaturze topnienia 181—183°C, 40 po rekrystalizacji z bezwodnego alkoholu etylo¬ wego.Analiza elementarna dla wzoru C2oH19N802S2 i ciezaru czasteczkowego 397,51: 45 Obliczono: C 60,43% H 4,82% N 10,57% S 16,13%.Znaleziono: C 60,40% H 5,15% N 10,44% S 16,40%. 1,0 g powyzszej soli miesza sie z 6 ml etanolu i alkalizuje 10% roztworem wodorotlenku sodo¬ wego, po czym roztwór rozciencza sie 6 ml wody. 50 Otrzymuje sie 0,8 g l-fenylo-3-imino-8,9-dwume- toksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo[4,3-a]izochino- liny o temperaturze topnienia 123—125°C, po re¬ krystalizacji z 50% etanolu.Analiza elementarna dla wzoru C19H18N202S 55 i ciezaru czasteczkowego 338,42: Obliczono: C 67,43% H 5,36% N 8,28% S 9,48%.Znaleziono: C 67,13% H 5,26% N 8,34% S 9,34%. 1,0 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w 5 ml 60 bezwodnego etanolu i zakwasza roztwór suchym roztworem chlorowodorku w etanolu. Otrzymuje sie 0,75 g chlorowodorku l-fenylo-3-imino-8,9-dwu- metoksy-3,4,5,6-czterowodoro-1,3-tiazolo[4,3-a]izochi¬ noliny o temperaturze topnienia 264—266°C (z roz- 65 kladem), po rekrystalizacji z bezwodnego etanolu. 35101194 \ " 12 Analiza elementarna dla wzoru CI9H19N202SC1 i ciezaru czasteczkowego 354,88 (w %): Obliczono: C 60,87 H 5,11 N 7,47 S 8,55 Cl 9,46.Znaleziono: C 60,55 H 5,20 N 7,55 S 8,70 Cl 9,64.Przyklad XI. 1,0 g l-cyjano-3-imino-8,9-dwu- 5 metoksy-3,4,5,6-czterowodoro-1,3-tiazolo[4,3-a]izochi¬ noliny dodaje sie porcjami, podczas mieszania, do 3,0 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym mie¬ szanine zostawia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie calosc wlewa sie na lód 10 i alkalizuje. Otrzymuje sie 0,75 g 1-karboksyamido- -3-imino-8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3- -tiazolo[4,3-a] izochinoliny o temperaturze topnienia 240°C, po rekrystalizacji z 75% alkoholu etylowego.Analiza elementarna dla wzoru C14H15N303S is i ciezaru czasteczkowego 305,35: Obliczono: C 55,06% H 4,95% N 13,77% S 10,50%.Znaleziono: C 54,88% H 5,05% N 13,77% S 10,17%. 1,0 g powyzszego produktu rozpuszcza sie w cieplej mieszaninie 9 ml wody i 1 ml stezonego 20 kwasu solnego a nastepnie roztwór saczy sie na cieplo. Po ochlodzeniu i odsaczeniu otrzymuje sie 0,8 g krystalicznego pólwodzianu chlorowodorku l-karboksyamido-3-imino-8,9-dwumetoksy-3,4,5,6- -czterowodoro-l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoliny o tern- 25 peraturze topnienia 270—272°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla wzoru C14H16N303SC1- •V2H20 i ciezaru czasteczkowego 350,82 (w %): Obliczono: C 47,93 H 4,88 N 11,98 S 9,14 Cl 10,11.Znaleziono: C 47,52 H 4,84 N 11,77 S 9,48 Cl 9,89. 3U Przyklad XII. Do 1,0 g l-cyjano-3-imino-8,9- -dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo[4,3-a]- izochinoliny dodaje sie 10 ml 10% roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i 20 ml etanolu. Calosc utrzy¬ muje, sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica 35 zwrotna w ciagu 6 godzin a nastepnie oddestylo- wuje sie etanol a pozostalosc zobojetnia sie do wartosci pH 7—8 za pomoca kwasu solnego. Otrzy¬ muje sie 0,8 g jednowodzianu l-karboksy-3-imino- -8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo- [4,3-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 177— —179°C, po rekrystalizacji z 50% etanolu.Analiza elementarna dla wzoru C14H16N205S i ciezaru czasteczkowego 324,35: Obliczono: C 51,84% H 4,97% N 8,64% S 9,88%. 45 Znaleziono: C 51,64% H 4,83% N 8,56% S 10,02%.Przyklad XIII. Mieszanine zawierajaca 2,87 g (0,01 mola) l-cyjano-3-imino-3,4,5,6-czterowodoro- -8,9-dwumetoksy-l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoliny, 1,7 g (okolo 0,01 mola) chlorowodorku p-chloroaniliny oraz 30 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 10 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie wytracony osad. Otrzymuje sie 2,1 g (53%) l-cyjano-3-(N-p-chlorofenylo)-imino- -3,4,5,6-czterowodoro-8,9-dwumetoksy-l,3-tiazolo- [4,3-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 254°C, po rekrystalizacji z dwuchlorometanu.Analiza elementarna dla wzoru C2oH16N302SCl i ciezaru czasteczkowego 397,88: Obliczono: N 10,56% Cl 8,91%.Znaleziono: N 10,40% Cl 9,26%.Przyklad XIV. Do 0,5 g l-cyjano-3-imino- ^8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo- [4,3-a] izochinoliny dodaje sie 5 ml pirydyny 65 40 50 55 60 i 0,5 ml bezwodnika octowego. Mieszanine utrzy¬ muje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym ochladza sie i rozciencza woda. Otrzymuje sie 0,6 g l-cyjano-3- -acetimino-8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro- -l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoliny o temperaturze top¬ nienia 223—225°C, po rekrystalizacji z butanolu.Analiza elementarna dla wzoru C16H15N303S i ciezaru czasteczkowego 329,37: Obliczono: C 58,34% H 4,59% N 12,76% S 9,74%.Znaleziono: C 58,50% H 4,50% N 13,02% S 10,08%.Przyklad XV. Do 0,5 g l-cyjano-3-imino- -8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo- [4,3-a] izochinoliny dodaje sie 5 ml pirydyny i 0,3 ml chlorku benzoilu. Calosc utrzymuje sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu minut, po czym ochladza i rozciencza woda.Otrzymuje sie 0,6 g l-cyjano-3-benzoiloimino-8,9- -dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo[4,3-a]- izochinoliny o temperaturze topnienia 274—276°C, po rekrystalizacji z mieszaniny dwumetyloforma¬ midu i butanolu.Analiza elementarna dla wzoru C2iH17Na03S i ciezaru czasteczkowego 391,43: Obliczono: C 64,43% H 4,37% N 10,74% S 8,19%.Znaleziono: C 64,73% H 4,37% N 10,93% S 8,48%.Przyklad XVI. Mieszanine zawierajaca 2,87 g (0,01 mola) l-cyjano-3-imino-3,4,5,6-czterowodoro- -8,9-dwumetoksy-l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoliny, 1,2- g chlorowodorku aminoetanolu oraz 30 ml dwumety¬ loformamidu utrzymuje sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin.Rozpuszczalnik odparowuje sie a pozostalosc kry¬ stalizuje z nitrometanu. Otrzymuje sie 1-cyjano- -3-(N-2-hydroksyetylo)-imino-3,4,5,6-czterowodoro- -8,9-dwumetoksy-l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoline o tem¬ peraturze topnienia 202—204°C.Analiza elementarna dla wzoru C16H17N303S i ciezaru czasteczkowego 331,39: Obliczono: C 57,99% H 5,17% N 12,68%.Znaleziono: C 57,79% H 4,93% N 12,72%.Przyklad XVII. 0,5 g rodanku potasowego rozpuszcza sie w 35 ml cieplego bezwodnego eta¬ nolu i do wrzacego roztworu dodaje sie w ciagu minut 1,0 g (0,003 mola) l-(a-bromo)-nitromety- leno-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizochinoli- ny. Calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym zo¬ stawia na okres nocy. Otrzymuje sie 0,75 g 1-nitro- -3-imino-8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3- -tiazolo [4,3-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 220—221°C, po rekrystalizacji z bezwodnego alko¬ holu etylowego.Analiza elementarna dla wzoru C13H13N304S iciezaru czasteczkowego 307,33 Obliczono: C 50,81% H 4,26% N 13,67% S 10,43%.Znaleziono: C 51,05% H 4,17% N 13,53% S 10,25%.Przyklad XVIII. 0,66 g (0,002 mola) dwu- wodzianu chlorowodorku l-cyjano-3-imino-8,9-dwu- hydroksy-l,2,3,4-czterowodoro-l,3-tiazolo[4,3-a]izo- chinoliny rozpuszcza sie w 20 ml cieplego 50% alkoholu etylowego a nastepnie dodaje 3,0 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego. Po uplywie 1—2: minut dodaje sie 1,0 ml jodku metylu i calosc101 194 13 14 utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Mieszanine ochladza sie i odsacza krystaliczny osad, przemywa go 50% alkoholem etylowym i su¬ szy. Otrzymuje sie 0,4 g l-cyjano-3-imino-8,9-dwu- 5 metoksy-l,2,3,4-czterowodoro-l,3-tiazolo[4,3-a]izochi- noliny o temperaturze topnienia 229—230°C.Przyklad XIX. Do 6,0 g chlorowodorku l-cyjano-3-imino-8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowo- doro-l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoliny dodaje sie 20,0 g 10 ¦chlorowodorku pirydyny i calosc ogrzewa w ciagu 2 godzin w lazni olejowej w temperaturze 210— —220°C Po ochlodzeniu dodaje sie mieszanine 6 ml stezonego kwasu solnego i 14 ml wody. Otrzymuje sie 5,2 g krystalicznego dwuwodzianu chlorowodór- 15 ku l-cyjano-3-imino-8,9-dwuhydroksy-3,4,5,6-cztero- wodoro-l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoliny o temperaturze stopniowego rozkladu 280°C, po rekrystalizacji z cieplej wody.Analiza elementarna dla wzoru C12H14N304SC1 20 i ciezaru czasteczkowego 331,78 (w %): Obliczono: C 43,44 H 4,25 N 12,66 Cl 10,68 S 9,66.Znaleziono: C 43,84 H 4,37 N 12,26 Cl 10,66 S 10,03.Przyklad XX. Do 3 ml stezonego kwasu siarkowego dodaje sie podczas mieszania 1,0 g 25 l-cyjano-8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3- tiazolo[4,3-a]izochinolinonu-3. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na okres 24 godzin a nastepnie wlewa do lodu. Otrzymuje sie 0,75 g 1-karboksy- amido-8,9-d wumet£ksy-3,4,5,6-czterowodoro 1,3-tia- 30 zolo[4,3-a]izochinolinonu-3 o temperaturze topnienia 222—224°C, po rekrystalizacji z 75% metanolu.Analiza elementarna dla wzoru C14H14N304S i ciezaru czasteczkowego 306,33: Obliczono: C 54,88% H 4,61% N 9,14% S 10,47%. 35 Znaleziono: C 54,65% H 4,41% N 9,38% S 10,50%.Przyklad XXI. Do roztworu 12,0 g bromku S^(a-cyjano-a-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-l- -izochinolilo)-metyloizotiouroniowego dodaje sie 120 ml 96% alkoholu etylowego i 27 ml 10% roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Calosc utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin a nastepnie do wrzacej mieszani¬ ny wkrapla sie 6,5 g chloromrówczanu etylu w cia¬ gu 10 minut i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu dalszych 30 minut.Po ochlodzeniu otrzymuje sie 6,65 g krystalicz¬ nego l-cyjano-8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro- -l,3-tiazolo[4,3-a]izochinoliny-3 o temperaturze top¬ nienia 205—207°C, po rekrystalizacji z butanolu.Przyklad XXII. Do 4,0 g bromku S-( no-a-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-l-izochinoli- lo)-metyloizotiouroniowego dodaje sie 50 ml 96% alkoholu etylowego i 11,0 ml 10% roztworu wodo- . rotlenku sodowego. Calosc utrzymuje sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym wysyca fosgenem i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu dalszych 30 minut.Po ochlodzeniu otrzymuje sie 2,5 g l-cyjano-8,9- -dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodoro-l,3-tiazolo[4,3-a]- izochinolinonu-3 o wlasciwosciach identycznych jak produkt otrzymany wedlug przykladu VI.Przyklad XXIII. Do 2,87 g l-cyjano-3-imino- -3,4,5,6-czterowodoro-8,9-dwumetoksy-tiazolo(4,3-a)- 65 40 45 50 izochinoliny dodaje sie 25 ml pirydyny i 1,9 g chlorku toluenosulfonylu, po czym mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie przez 30 minut pod chlodnica zwrotna. Po wylaniu do wody i odsaczeniu otrzy¬ muje sie 2,6 g l-cyjano-3-toluenosulfonylo-imino- -3,4,5,6-czterowodoro-8,9-dwumetoksytiazolo(4,3-a)- izochinoliny, o temperaturze topnienia 222—224°C, po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu dioksanu.Wzór sumaryczny: C2iH19N804S2 M=441,46 Analiza.Obliczono: C 57,13 H 4,34 N 9,52 S 14,53.Znaleziono: C 57,36 H 4,15 N 9,30 S 14,36.Przyklad XXIV. Do 0,52 g 3-imino-8,9-dwu- metoksy-3,4,5,6-czterowodorotiazolo(4,3-a)izochinoli- ny dodaje sie 6 ml pirydyny i 0,38 g chlorku tolu¬ enosulfonylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 15 minut na wrzacej kapieli wodnej Po wy¬ laniu do wody i odsaczeniu otrzymuje sie 0,42 g 3-toluenosulfonyloimino-8,9-dwumetoksy-3,4,5,6- -czterowodorotiazolo(4,3-a)izochinoliny o temperatu¬ rze topnienia 252—254°C, po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu dioksanu.Wzór sumaryczny: C2oH20N204S2 M=416,51 Analiza.Obliczono: C 57,67% H 4,84% N 6,73%.Znaleziono: C 57,91% H 4,71% N 6,94%.Przyklad XXV. Do 0,5 g l-karboksy-3-imino- -8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodorotiazolo(4,3-a)- izochinoliny dodaje sie mieszanine 2 ml stezonego kwasu solnego i 18 ml wody. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 3 godziny do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine alkalizuje sie 10% lugiem sodowym. Wydzielony produkt saczy sie. Otrzymuje sie 0,37 g 3-imino-8,9-dwume- toksy-3,4,5,6-czterowodorotiazolo(4,3-a)izochinoline o temperaturze topnienia 155°C. Produkt jest iden¬ tyczny z produktem wedlug przykladu I.Przyklad XXVI. Do 1,0 g 1-karboksyamido- -3-imino-8,9-dwumetoksy-3,4,5,6-czterowodorotiazo- lo(4,3-a)izochinoliny wprowadza sie 5 ml tleno¬ chlorku fosforu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia przez 2,5 godziny pod chlodnica zwrotna w kapieli wodnej. Nadmiar tlenochlorku fosforu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Do pozostalosci dodaje sie wody, nastepnie alkali¬ zuje sie 10% lugiem sodowym. Wydzielony produkt saczy sie i otrzymuje 0,75 g l-cyjano-3-imino- -3,4,5,6-czterowodoro-8,9-dwumetoksy-tiazolo(4,3-a)- izochinoliny. Produkt jest identyczny z produktem wedlug przykladu II. Temperatura topnienia 236°C.Przyklad XXVII. Do 4,0 g bromku S-(a-eyja- no-a-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-izochinoliny)- -metyloizotiouroniowego dodaje sie 50 ml 96% alkoholu i 11,0 ml 10% lugu sodowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 2,5 godziny pod chlod¬ nica zwrotna, do wrzenia. Silnie mieszajac dodaje sie kroplami w ciagu 1 godziny 1,2 ml tiotfosgenu, nastepnie miesza sie dalej w temperaturze poko¬ jowej. Wydzielony krystaliczny produkt (2,4 g) ponownie przekrystalizowuje sie do osiagniecia pozadanej czystosci. Otrzymuje sie l-cyjano-8,9- Hdwumetoksy-3,4,5,6-czterowodorotiazolo(4,3-aizo- chinoliny.101194 PL PL

Claims (28)

1. Zastrzezenia patentowe 16 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zoloizochinolin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupe hydroksylowa albo nizejal- koksylowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nitrowa, fenylowa, cyjanowa, karboksy¬ lowa albo karboksyamidowa a Y oznacza' atom tlenu, siarki albo grupe =N-R4, przy czym R4 oznacza atom wodoru, grupe acylowa o 1—7 ato¬ mach wegla, arylosulfonylowa, chlorowcofenylowa albo podstawiona grupa hydroksylowa grupe niz¬ sza alkilowa i ich soli, znamienny tym, ze zwiazek 0 wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z za¬ wierajaca siarke pochodna kwasu weglowego i ewentualnie wytworzony produkt w którym R1 i R2 oznaczaja grupy alkoksylowe przeksztalca sie w grupy hydroksylowe i ewentualnie tak otrzy¬ many produkt alkiluje sie i/lub zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe cyjanowa prze¬ ksztalca sie na drodze hydrolizy w grupe karboksy¬ amidowa albo karboksylowa i ewentualnie dekar- boksyluje sie grupe karboksylowa albo grupe kar¬ boksyamidowa przeksztalca sie w grupe cyjanowa i/albo produkt w którym Y oznacza grupe iminowa acyluje sie albo przeiminowuje albo uwalnia grupe acylowa z grupy acyloiminowej i/albo tak otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i Y maja wyzej wymienione znaczenie przeksztalca sie w sól albo z soli uwalnia.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zawierajaca siarke pochodna kwasu weglo¬ wego stosuje sie rodanek.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zawierajaca siarke pochodna kwasu weglo¬ wego stosuje sie jednoester kwasu dwutioweglo- wego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zawierajaca siarke pochodna kwasu weglo¬ wego stosuje sie jednoester kwasu monotioweglo- wego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 1 grupe karboksylowa, dekarboksyluje sie na dro¬ dze ogrzewania.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 1 grupe nitrylowa poddaje sie reakcji ze stezonym kwasem siarkowym i otrzymuje odpowiedni amid.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 1 grupe nitrylowa poddaje sie reakcji wodnym roztworem lugu sodowego w alkoholu i otrzymuje sie odpowiedni kwas.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 3 grupe iminowa poddaje sie alkilowaniu.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 3 _ grupe acyloiminowa poddaje sie kwasowej hy¬ drolizie i odszczepia grupe -acylowa.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 10 15 20 25 30 35 40 45 60 55 60 65 3 grupe iminowa alkiluje sie sola hydroksyalkilo- aminowa w dwumetyloformamidzie.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna 8,9-dwuhydroksytiazoloizochinoliny alki¬ luje sie jodkiem alkilu w alkoholu i otrzymuje odpowiednia pochodna 8,9-dwualkoksylowa.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna 8,9-dwualkoksytiazoloizochinoliny podda¬ je sie dzialaniu kwasu solnego w obecnosci chloro¬ wodorku pirydyny i odszczepia grupy alkilowe.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 1 grupe karboksyamidowa poddaje sie dehydratacji korzystnie tlenochlorkiem fosforu i otrzymuje od¬ powiednia pochodna nitrylowa.

14. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zoloizochinolin o wzorze ogólnym 1, w którym R2 i R3 oznaczaja grupe hydroksylowa albo nizejal- koksylowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nitrowa, fenylowa, cyjanowa, karboksy¬ lowa albo karboksyamidowa i Y oznacza atom tlenu, siarki albo grupe =N-R4, przy czym R4 oznacza atom wodoru, grupe acylowa o 1—7 ato¬ mach wegla, arylosulfonylowa, chlorowcofenylowa albo podstawiona grupa hydroksylowa grupe niz¬ sza alkilowa ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie albo ich anion poddaje sie reakcji z zawierajaca chlorowiec pochodna kwasu weglowego i ewentualnie otrzymany pro¬ dukt w którym R1 i R2 oznaczaja grupy alkoksy¬ lowe przeksztalca sie w grupy hydroksylowe i ewentualnie tak otrzymany produkt alkiluje sie i/albo zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe cyjanowa przeksztalca sie na drodze hydro¬ lizy w grupe karboksyamidowa albo karboksylowa i ewentualnie dekarboksyluje sie grupe karboksy¬ lowa albo grupe karboksyamidowa przeksztalca sie w grupe cyjanowa i/albo produkt w którym Y ozna¬ cza grupe iminowa acyluje sie albo przeiminowuje albo uwalnia grupe acylowa z grupy acyloimino¬ wej i/albo tak otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1, R2, R3 i Y maja wyzej wy¬ mienione znaczenie przeksztalca sie w sól, _albQ z soli uwalnia.

15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako zawierajaca chlorowiec pochodna kwasu we¬ glowego stosuje sie chlorowcocyjan.

16. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako zawierajaca chlorowiec, pochodna kwasu we¬ glowego stosuje siefosgen. ""'

17. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako zawierajaca chlorowiec pochodna kwasu we¬ glowego stosuje sie tiofosgen.

18. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako zawierajaca chlorowiec pochodna kwasu we¬ glowego stosuje sie chloromrówczan.

19. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako zawierajaca chlorowiec pochodna kwasu we¬ glowego stosuje sie chlorotiomrówczan.

20. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 1 grupe karboksylowa, dekarboksyluje sie na dro¬ dze ogrzewania.101 194 17 18

21. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 1 grupe nitrylowa poddaje sie reakcji ze stezonym kwasem siarkowym i otrzymuje odpowiedni amid.

22. Sposób wTedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 1 grupe nitrylowa poddaje sie reakcji wodnym roztworem lugu sodowego w alkoholu i otrzymuje sie odpowiedni kwas.

23. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 3 grupe iminowa poddaje sie alkilowaniu.

24. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 3 grupe acyloiminowa poddaje sie kwasowej hydro¬ lizie i odszczepia grupe acylowa.

25. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 3 grupe iminowa alkiluje sie sola hydroksyalkilo- aminowa w dwumetyloformamidzie.

26. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna 8,9-dwuhydroksytiazoloizochinoliny alki¬ luje sie jodkiem alkilu w alkoholu i otrzymuje od¬ powiednia pochodna 8,9-dwualkoksylowa.

27. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze pochodna 8,9-dwualkoksytiazoloizochinoliny podda¬ je sie dzialaniu kwasu solnego w obecnosci chloro¬ wodorku pirydyny i odszczepia grupy alkilowe.

28. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze pochodna tiazoloizochinoliny posiadajaca w pozycji 1 grupe karboksyamidowa poddaje sie dehydratacji korzystnie tlenochlorkiem fosforu i otrzymuje od¬ powiednia pochodna nitrylowa. C=Y R3-CH-Halogen PL PL