PL163988B1 - Sposób wytwarzania nowych stereoizomerów 4-/3-{N- etylo-N-[3-/propylosulfinylo/ propylo]amino}-2 hydroksypropoksy/benzonitrylu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych stereoizomerów 4-/3-{N- etylo-N-[3-/propylosulfinylo/ propylo]amino}-2 hydroksypropoksy/benzonitrylu PL PL

Info

Publication number
PL163988B1
PL163988B1 PL90285701A PL28570190A PL163988B1 PL 163988 B1 PL163988 B1 PL 163988B1 PL 90285701 A PL90285701 A PL 90285701A PL 28570190 A PL28570190 A PL 28570190A PL 163988 B1 PL163988 B1 PL 163988B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
salt
propyl
ethyl
alu
Prior art date
Application number
PL90285701A
Other languages
English (en)
Other versions
PL285701A1 (en
Inventor
Knut O S Almgren
Kjell H Andersson
Bernt G D Duker
Bo R Lamm
Gert Ch Strandlund
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of PL285701A1 publication Critical patent/PL285701A1/xx
Publication of PL163988B1 publication Critical patent/PL163988B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Stereo-Broadcasting Methods (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych stereoizomerów 4-/3- { N-etylo-N- [3-/propylosulfinylo/propylo] amino }-2-hydroksypropoksy/ benzonitrylu.
We wcześniejszym zgłoszeniu, nr PCT /SE 88/00691, dokonanym 20 grudnia 1988 r. i opublikowanym po dacie pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia, opisano grupę nowych związków, przydatnych do leczenia, zarówno ostrego jak i długotrwałego, arytmii mięśnia sercowego o różnej etiologii. Wśród związków ujawnionych w tym zgłoszeniu znajduje się 4-/3- { N-etylo-N- [3-/propylosulfinylo/propylo] amino } -2-hydroksypropoksy/benzonitryl o wzorze 1, który można otrzymywać w postaci mieszaniny stereoizomerycznej, jak również w postaci różnych stereoizomerów, przy czym we wspomnianym zgłoszeniu patentowym wymieniono dwa następujące izomery 4-/3- { N-etylo-N- [3-/propylosulfinylo/propylo ] amino } -2/R/-hydroksypropoksy/benzonitryl i 4-/3- { N-etylo-N- [ 3-/propylosulfinylo/propylo] amino } -2/S/-hydroksypropoksy/benzonitryl.
Związek o ogólnym wzorze 1 ma dwa centra chiralności, oznaczone na wzorze gwiazdką.
Obecnie stwierdzono, że stereoizomery związku o wzorze 1, to jest 4-/3- {N-etylo-N- [3-//R*/-propylosulfinylo/propylo/amino } -2/R/-hydroksypropoksy/benzonitryl, 4-/3- {N-etylo-N- Γ3-//5*/-propylosulfinylo/propylo/amino} -2/R/-hydroksypropoksy/benzonitryl, 4-/3- {N-etylo-N- [3-//R*/-propylosulfinylo/propylo] amino } -2/S/-hydroksypropoksy/benzonitryl, i 4-/3- [ N-etyloN- [3-//S*/-propylosulfinylo/propylo] amino } -2/S/-hydroksypropoksy/benzonitryl i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są cennymi związkami, przydatnymi do leczenia ostrych, jak i przewlekłych arytmii mięśnia sercowego o różnej etiologii.
Celem wynalazku było zapewnienie sposobu wytwarzania związków o działaniu przeciw arytmii, wykazujących mniej znaczące działanie uboczne niż istniejące leki przeciw arytmii. Związki takie nie powinny np. wywoływać ujemnego działania inotropowego, a nawet wykazywać dodatnie działanie intropowe. Ponadto związki te powinny wykazywać działanie przeciw arytmii bez wykazywania oddziaływania na ośrodkowy układ nerwowy i działania na układ żołądkowo-jelitowy.
Sposób wytwarzania stereoizomerów związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3 lub związek o wzorze 4, w którym M oznacza metyl lub 4-metylofenyl poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3.
Reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak izopropanol lub N,N-dwumetyloformamid. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 40-100°C aż do zakończenia reakcji, po czym wyodrębnia się produkt w znany sposób.
Reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl lub N,N-dwumetyloformamid. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się odpowiednią zasadę organiczną lub nieorganiczną, taką jak trójetyloaminę lub węglan potasu, po czym ogrzewa się ją w temperaturze 90-100°C aż do zakończenia reakcji i wyodrębnia się i oczyszcza produkty w znany sposób.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku można stosować leczniczo w sterochemicznie czystych postaciach.
Jak wspomniano poprzednio, związki wytworzone sposobem według wynalazku służą do zapobiegania lub zmniejszania arytmii mięśnia sercowego u ssaków, włącznie z ludźmi. Sposób zmniejszania arytmii mięśnia sercowego polega na podawaniu pacjentom wymagającym takiego traktowania, skutecznie działającej ilości otrzymanego stereoizomeru związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Tak więc stereoizomery związku o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie jako lek, zwłaszcza jako środek przeciw arytmii.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady, nie stanowiące jego ograniczenia.
163 988
Przyk ładl. Wytwarzanie 4-/3- N,N-etylo-N- C//f /—propylosulf inylo/propylo] amino} -2/R/-hydroksypropoksy/benzonitrylu.
a/ Wytwarzanie N-etylo-N-^-/S^-prroplloulfinylyypropyloaminy.
Gorący roztwór 27,2g /0,1 mola/ 2-tlenku 5,5-dwumetylo-2-hydroksy-4-/2-metoksyienylo/-/-/-1,3,2-dioksaiosiorinanu i 17,73g /0,1 mola/ racemicznej N-etylo-N-/3-propllo-suliinllo/propyloaminy w 750 ml acetonu i 32,5 ml metanolu pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, otrzymując 23,9g krystalicznego materiału. Próbę powtórzono w skali 0,25 mola, otrzymując tym razem 53,0g kryształów. Połączone surowe produkty przekrystalizowano pięciokrotnie z mieszaniny aceton - metanol, otrzymując 8,95g soli.
Roztwór 15,06g /0,0392 mola/ trójoktyloaminy w dwuchlorometanie wytrącono z 19,6 ml 2m kwasu solnego. Rozdzielono iazy i iazę organiczną przemyto wodą, po czym iazę organiczną zawierającą obecnie chlorek trójoktyloamoniowy, mieszano w ciągu 90 minut z roztworem 8,8g /0,0196 mola/ wspomnianej wyżej soli rozpuszczonej w wodzie. Rozdzielono tazy, warstwę organiczną przemyto wodą. Połączone iazy wodne przemyto dwuchlorometanem i doprowadzono do pH 11,5 10m wodorotlenkiem sodowym. Po czterokrotnej ekstrakcji dwuchlorometanem otrzymano 2,3g lewoskrętnej zasady aminowej, której arbitralnie przypisano koniigurację S*. __
Właściwości produktu: 2]° /C=1, CH3OH/
Widmo u NMR /jako sól z 2-tlenkiem 5,5-dwumetllo-2-hydroksl-4-/2-metokslienylo/-/-1,3,2-dioksofosiorinanu w CDCL3: 10,80, 12,95, 15,81,
17,55, 19,49, 19,58, 20,41, 36,59, 36,61, 42,37, 43,50, 48,73, 53,67, 54,71, 76,79, 76,83, 77,34, 109,63, 119,69, 126,42, 126,50, 128,33, 128,93, 155,83.
b/ Wytwarzanie /R/-4-/oksiranylometoksy/benzonitrylu,
Roztwór 2,71g /2S/-1-/4-cyjanoienoksl/-3-metanosulfonylokslpropanolu-2 w 40 ml 1,2-dwumetoksyetanu mieszano z 1,0g sproszkowanego wodorotlenku sodowego w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny dodano 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem. Po przemyciu 5% roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszeniu nad siarczanem magnezowym, przesączeniu i odparowaniu, otrzymano 1,76g krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 67,5°C, [jp -1^4,7 /C=1, aceton/ i widmie NMR: nC w CDCL·, 44,40, 49,71, 69,02, 104,59, 115,34, 118,95, 133,98,161,66 ppm.
c/ Wytwarzanie 4-/3- {N-etylo-N- ^-//S^-propylosuinnylo/ propylo] amino } -2-/R/-hldroksypropoksl/benzonitΓylu.
Mieszaninę 3g N-etylo-N- •^-/S^-propylosuliinylo/ propyloaminy i 3,18g /R/-4-/oksiranylometoksy/benzonitrllu ogrzewano w ciągu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 25 ml izopropanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt rozpuszczono w 2m kwasie solnym, przemyto eterem, doprowadzono pH do 11,5 2m roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahowano dwuchlorometanem. Po odparowaniu iazy organicznej uzyskano 6,11g produktu w postaci oleju.
Widmo 13C NMR CDCL· 11,23, 13,17, 16,08, 20,46, 47,41, 49,98, 52,41, 54,46, 56,11, 66,05, 70,50, 103,80, 115,13, 118,92, 133,69, 161,92 ppm.
Przyk ładl I. Wytwarzanie 4-/3-{ N-etylo-N- £3-//R*/-propylosuliinylo/propylo] amino } -2/S/-hydroksypropoksy/ benzonitrylu.
a/ Wytwarzanie N-etylo-N-/'3-/R*/-propylosuliinylo/ propyloaminy,
W wyniku rozdzielenia racemicznej mieszaniny N-etylo—N/S-propylosuliinylo/propyloaminy za pomocą 2-tlenku 5,5-dwumetylo-2-hydroksy-4-/2-metoksyfenllo/-/♦/-1,3,2-dioksafosiorinanu analogicznie, jak w przykładzie I, część a, otrzymano prawoskrętną zasadę aminową, której arbitralnie przypisano konilgurację R*,^ następujących właściwościach: [J? J d+7,6° /C=1, CH3OH/.
Widmo C NMR /w postaci soli z 2-tlenkiem 5,5-dwumetllo-2-hydroksl-4-/2-metoksyfenllo/-/♦/-1,3,2-dioksafosforinanu/ w CDCL3: 10,92, 13,07,
15,93, 17,66, 19,56, 19,70, 20,52, 36,72, 36,73, 42,48, 45,61, 48,85, 53,79 54,82, 76,92, 76,96, 77,45, 77,49, 109,73, 119,81, 126,54, 126,62, 128,44, 129,06, 155,95.
163 988 b/ Wytwarzanie /S/“4-/oksiranylometoksy/benzonitrylu .
Z 2,7g /2R/-1“/4-:yjanofenoksy/-3-metanosu^lfc^nyloksypropranolu-^> postępując analogicznie jak opisano w przykładzie I, część b/, ot^^ymano 1,75g krystalicznego związku, o temperaturze topnienia 68,0°C, Coć 7 d+14,5°/c=1, aceton/.
Widmo NMR 1 C w CDCL3: 44,21, 49,58, 68,90, 104,25,115,20, 118,8(5, 133,80, 161,53.
c/ Wytwarzanie 4-/3- N-etylo-N- 3-//R*/-propylosulfinylo/propylo amino -2/S/-hydroksypropoksy/benzonitrylu,
Mieszaninę 2,3g N-etylo-N- [ /R*/-3-propylosulfinylo] propyloaminy i 3,18g /S/-4-/oksiranylometoksy/benzonitrylu w 19 ml izopropanolu ogrzewano w ciągu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie przerabiano analogicznie, jak w przykładzie J, cześć c/, otrzymując związek tytułowy w ilości 4,1g, w postaci oleju, o [ O. 2 n +26,5°/c=1, CH3OH/.
Widmo C NMR w CDCL_: 11,16, 13,05,15,96,20,37, 47,38, 49,87, 52,37, 54,31, 56,05, 66,10, 70,47,3103,65, 115,06, 118,78, 133,55, 161,86.
Przykład III. Wytwarzanie 4-/3- N-etylo-N- 3-//R*/-propylosulfinylo/propylo amino -2/R/-hydroksypropoksy/benzonitrylu.
Mieszaninę 2,3g N-etylo-N- /R*/-3-propylosulfinylo -propyloaminy i 2,5g /R/-4-/oksiranylometoksy/benzonitrylu ogrzewano w ciągu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 19 ml izopropanolu analogicznie,jak opisano w przykładzie I, część c/. W wyniku przerobu mieszaniny reakcyjnej w tradycyjny sposób otrzymano 4,27g oleju, o [ c2 D -13,4°/c=1, CH_Oh/.
Widmo C NMR w CDCL_: 11,58, 13,36, 16,29, 20,57, 47,70, 49,967 52,41, 54,64, 56,36, 66,24, 70,63, 104,18, 115,33, 119,07, 133,91, 162,09.
Przykład IV. Wytwarzanie 4-/3- N-etylo-N- 3-//S*/-propylosulfinylo/propylo amino -2/S/-hydroksypropoksy/benzonitrylu.
Mieszaninę 2,3g N-etylo-N-£3-/S*/-propylosulfinylo/propyloaminy i 2,5g /S/-4-o>ksiranylometoksy/bei.zonitrylu ogrzewano w ciągu 24 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 19 ml izopropanolu analogicznie, jak opisano w przykładzie II, część c/. W wyniku przerobuunieszaniny reakcyjnej w tradycyjny sposób* otrzymano 3,6gg oleju o C Z72 +il,l° /c=l, CHOH/.
Widmo C NMR w CDCLO: 11,56, 13,33, 16,257 20,54, 47,71, 49,92, 52,42, 54,53 56,31, 66,33, 70,64, 104,03, 115,33, 119,06, 133,86, 162,11.
163 988
Wzór 1 o-
CN Wzór 2
9«
HN — [CH2]3 - S -C3H7 Wzór 3 o-ch2-ćh -ch2-o-so2m
CN . ,
Wzór 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób pySwa rzatia nawyah stereośtomerów 4-/3- [N-3tylN-Nt^3-Npropylosulfinylo/propylo] amino } pZ-ead-yksap-spyksa/aonnsnót-alu s zns-wo 1, 3 postaci jednego w następującach sto-ooinomo-óz 4-/3- {N-otylo-N-r3-Z/R*/-p-opa^s^^^lo/p-spals ] amino } -2- /R/pead-yksaprypyksa/aonwynitΓylu,
    4-/3- l N-ota^-N- [ 3p//S*/pprypalysulfinaly/p-ypaloJ amino } -2/RZ-ead-oksap-ypyksa/aonwynit-alu, 4-/3- N-ota^-N- 3p//R*/ρp-ypalysulfinaly/prypalyΐr amynyp2/S/peadroksap-ypyksa/aonnynitralu i 4-/3- {N-otalo-N- r3-Z/S*/-p-opalysulfynalo/prypaloJ amino 5 p2ZS/pead-yksyp-ypyksa/bonnynit-alu, ozontualnio z postaci fa-maroutarnnio dspusncwalnach soli, znamienny tym, żo wziąwok s zno-no 2 poddajo się -oakcji no nziąwkiom o zno-no 3 i ozontualnio ot-namana p-odukt p-nokswtałca się z jogo fa-maroutarnnio dspusncnalną sól.
  2. 2. Sposób zodług nast-w. 1,nnamienny tym, żo z p-wapadku zatza-nania 4-/3- { N-otals-N-Γ3- //R*/pp-ypalysulfinylo/propylo ] amino} p2/R/peadryksaprypyksy/aonwynyt-alu lub jogo fa-macoutacnnio dopuswcwalnoj soli, /R/p4pZyksi-analymotyksa/paonnynit-al poddajo się -oakcji n NpotalypNt [* ZR*Zt3tprypylysulfynylyJ p-spalsaminą i st-namana p-odukt ozontualnio prw4kswtałca się z jogo farmac4utyczny4 dspusncnalną sól.
  3. 3. Sposób zodług nast-n. 1, nnamienny tym, żo z pmapadku zatzamania 4-/3- { N’p4talopNp [ 3p//S*Zpp-ypalosulfinalo/p-ypaly ] amino}p2p/R/peyd-yksap-opyksaZa4nwynyt-alu lub jogo farmacoutacwnyo dopusncnalnoj soli, /R/p4pZyksy-analymotyksaZa4nnynit-al poddajo się -oakcji w N-otals-N- ^3p/S*/pp-ypalysulfynaloZprypalyamyną i ot-namana p-sdukt ozontualnio p-woksntałca się z jogo farmacoutacnnyo dspusncnalną sól.
  4. 4. Sposób zodług nast-n. 1, nnamienny tym, żo z p-napadku zatza-wania 4-/3- £N-etylo-N- Z~3—//R*/—propylosulfinylo/propylo_/ -amino} p2pZS/pead-yksap-opyksa/aonnynyt-ylu lub jogo fa-macoutacnnio dopusncnalnoj soli, ZSZt4pZyksy-anylymotyksa/a4nnynit-al poddajo się -oakcji n N-otalo-N- .r'3p/R*/pp-ypalysulfinaly ] p-opalsaminą i ot-namana p-odukt ozontualnio pmoksntałca się z jogo fa-mar4utacwny4 dspuswcnalną sól.
  5. 5. Sposób zodług nast-n. 1, nnamienny tym, żo z p-napadku 3at3a-wania 4-/3- { N-otalo-iN-Γ3-//S*/pprypylysulfinyly/p-ypaly7 -amino } -2 /S/pead-yksap-opoksaZbonwonytralu lub jogo faramacoutacnnio dopuswcwalnoj soli, ZS/p4poksy-anymotyksaZbonnynytral poddajo się -oakcji n Np4taly^N’-/3/5* Ztp-ypalysulfinaly p-opalsaminą i st-namana p-odukt ozontualnio pmoksntałca się z jogo farmaroutarnnyo dspusncnalną sól.
  6. 6. Sposób zatzamania nozach sto-oyinymoró3 4-/3- { Npotaly-N-['3ρZpryt pa^su^^a^/p-opalo] amino } p2peadryksap-ypyksaZpa4nwynit-alu s zno-no 1, z postaci jodnogo w następującach sto-oyinymoró3 4-Z3- {NpotalypNlpΓ3pZR*Z' pprypalysulfinaly/pprypaly ] amino } p2/RZteadryksap-ypyksaZaenzonitΓylu, 4-Z3- l N-otalo-N- r’3ρZ/S*Zpprypalysulfinaly/prypaly7 amins } p2ZRZpeadryksap p-ypyksa/a4nwynytralu, 4-/3- { Np4talytNp [ 3- /ZR*Zpp-ypalysulfinalyZprypalo7 arnins } ρ2ZSZpead-yksaprypyksaZaonwynytralu i 4-Z3- { N-otals -N- [ 3-/ZS*Zpp-ypalysulfynaly/propylo] amino }p2/S/pead-yksap-ypyksa/b4nwynytΓylu, ozontualnio z postaci fa-mac4utacwny4 dopuswcwalnace soli, nnamienny tym, żo wziąwok s zws-no 4, z któ^m M swnacna motal lub 4-motalofonal psddajo się makcji wo w3iąwkyom o zworno 3 i ozontualnio st-namana p-odukt prw4kswtałra się z jogo farmaroutacnnyo dspusncnalną sól.
    163 988
PL90285701A 1989-06-20 1990-06-20 Sposób wytwarzania nowych stereoizomerów 4-/3-{N- etylo-N-[3-/propylosulfinylo/ propylo]amino}-2 hydroksypropoksy/benzonitrylu PL PL PL163988B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8902237A SE8902237D0 (sv) 1989-06-20 1989-06-20 Novel stereoisomers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL285701A1 PL285701A1 (en) 1991-01-28
PL163988B1 true PL163988B1 (pl) 1994-06-30

Family

ID=20376342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285701A PL163988B1 (pl) 1989-06-20 1990-06-20 Sposób wytwarzania nowych stereoizomerów 4-/3-{N- etylo-N-[3-/propylosulfinylo/ propylo]amino}-2 hydroksypropoksy/benzonitrylu PL PL

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5055490A (pl)
EP (1) EP0404748B1 (pl)
JP (1) JPH04506076A (pl)
KR (1) KR920702676A (pl)
CN (1) CN1048213A (pl)
AT (1) ATE88698T1 (pl)
AU (1) AU641665B2 (pl)
BG (1) BG60164B2 (pl)
CA (1) CA2058941A1 (pl)
CZ (1) CZ278988B6 (pl)
DE (1) DE69001461T2 (pl)
DK (1) DK0404748T3 (pl)
ES (1) ES2054325T3 (pl)
FI (1) FI915937A0 (pl)
HR (1) HRP920625A2 (pl)
HU (1) HU211024B (pl)
IE (1) IE902161A1 (pl)
IL (1) IL94677A0 (pl)
LT (1) LTIP1727A (pl)
LV (1) LV10248A (pl)
MX (1) MX174254B (pl)
NO (1) NO914929L (pl)
NZ (1) NZ234023A (pl)
PH (1) PH27009A (pl)
PL (1) PL163988B1 (pl)
PT (1) PT94417A (pl)
RU (1) RU2032663C1 (pl)
SE (1) SE8902237D0 (pl)
WO (1) WO1990015794A1 (pl)
YU (1) YU120690A (pl)
ZA (1) ZA904411B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
DE19546159A1 (de) 1995-12-11 1997-06-12 Liedtke Pharmed Gmbh Methode und Zusammensetzung einer topisch wirksamen Therapie postoperativer und posttraumatischer Wundschmerzen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1457876A (en) * 1972-12-15 1976-12-08 Ici Ltd Alkanolamine derivatives device for use in
GB1433920A (en) * 1973-10-01 1976-04-28 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI915937A7 (fi) 1991-12-17
KR920702676A (ko) 1992-10-06
ATE88698T1 (de) 1993-05-15
DK0404748T3 (da) 1993-08-23
AU5851490A (en) 1991-01-08
HRP920625A2 (en) 1994-08-31
RU2032663C1 (ru) 1995-04-10
DE69001461D1 (en) 1993-06-03
MX174254B (es) 1994-05-02
IE902161L (en) 1990-12-20
NZ234023A (en) 1992-03-26
PH27009A (en) 1993-02-01
PL285701A1 (en) 1991-01-28
JPH04506076A (ja) 1992-10-22
AU641665B2 (en) 1993-09-30
NO914929D0 (no) 1991-12-13
WO1990015794A1 (en) 1990-12-27
ZA904411B (en) 1991-02-27
EP0404748B1 (en) 1993-04-28
NO914929L (no) 1991-12-13
DE69001461T2 (de) 1993-08-26
SE8902237D0 (sv) 1989-06-20
HU211024B (en) 1995-09-28
CZ278988B6 (en) 1994-11-16
LV10248A (lv) 1994-10-20
HU905353D0 (en) 1992-03-30
IL94677A0 (en) 1991-04-15
CZ307190A3 (en) 1994-04-13
MX21202A (es) 1993-09-01
CA2058941A1 (en) 1990-12-21
CN1048213A (zh) 1991-01-02
IE902161A1 (en) 1991-01-02
HUT59084A (en) 1992-04-28
PT94417A (pt) 1991-02-08
BG60164B2 (bg) 1993-11-30
EP0404748A1 (en) 1990-12-27
YU120690A (sh) 1992-07-20
ES2054325T3 (es) 1994-08-01
FI915937A0 (fi) 1991-12-17
LTIP1727A (en) 1995-07-25
US5055490A (en) 1991-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4315007A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines
DE69906397T2 (de) Benzosulfonderivate
EP1483262B1 (en) Coumarines useful as biomarkers
DE69202243T2 (de) 2,4-Diaminochinazolin-Derivate, um die Antitumorwirkung zu erhöhen.
US4603204A (en) Theophylline derivatives
CA2415683C (en) Indoloquinazolinones
PL161521B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych skondensowanychkwasu tetrahydropirydynooctowego PL PL
FI64144B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat
EP0053767B1 (de) Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL119641B1 (en) Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina
CS275840B6 (en) Process for preparing benzamides
JPS60156671A (ja) ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
US4129656A (en) Thiazolidine derivatives, salidiuretic compositions and methods of effecting salidiuresis employing them
SU1297724A3 (ru) Способ получени производных флуорена
PL163988B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych stereoizomerów 4-/3-{N- etylo-N-[3-/propylosulfinylo/ propylo]amino}-2 hydroksypropoksy/benzonitrylu PL PL
PL153455B1 (en) Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids
US3906030A (en) New amino ether derivatives of orthothymotic esters
EP0002978A2 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
FI64145B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat
DE2114884A1 (de) Basisch substituierte Derivate des 1(2H)-Phthalazinons
DE69818988T2 (de) 9,10-diazatryclo[4.2.11 2,5]decan- und 9,10-diazatricyclo[3.3.1.1 2,6]decanderive mit analgetischer wirkung
US3515753A (en) Pentafluorocinnamanilide derivatives
US4927970A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US2681911A (en) 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinalkanol esters of aromatically substituted aliphaticacids and their derivatives
US4172943A (en) (8-Substituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-(1)benzopyrano(4,3-C)pyridin-2-yl)acetyl ureas and derivatives