HU211024B - Process for producing novel stereoisomers of propylsulfinyle derivatives and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Process for producing novel stereoisomers of propylsulfinyle derivatives and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU211024B HU211024B HU905353A HU535390A HU211024B HU 211024 B HU211024 B HU 211024B HU 905353 A HU905353 A HU 905353A HU 535390 A HU535390 A HU 535390A HU 211024 B HU211024 B HU 211024B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- propyl
- benzonitrile
- ethyl
- propylsulfinyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- -1 propylsulfinyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WREXVDPOLDOXJL-JTQLQIEISA-N 4-[[(2r)-oxiran-2-yl]methoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OC[C@@H]1OC1 WREXVDPOLDOXJL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- WREXVDPOLDOXJL-SNVBAGLBSA-N 4-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OC[C@H]1OC1 WREXVDPOLDOXJL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- ZMHOBBKJBYLXFR-BPNWFJGMSA-N 4-[(2r)-3-[ethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)CCCN(CC)C[C@@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 ZMHOBBKJBYLXFR-BPNWFJGMSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJJQFHHAPJEVHN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropoxy)benzonitrile Chemical compound CC(O)COC1=CC=CC=C1C#N OJJQFHHAPJEVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFXKRNIAWHFJN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinane 2-oxide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C)(C)COP(O)(=O)O1 HNFXKRNIAWHFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WZMVRBZTVVOICZ-SNVBAGLBSA-N [(2r)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 WZMVRBZTVVOICZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IUSOXUFUXZORBF-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[NH+](CCCCCCCC)CCCCCCCC IUSOXUFUXZORBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Stereo-Broadcasting Methods (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a 4-[3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino} -2-hidroxi-propoxi]-benzonitril új sztereoizomerjeinek előállítására.
Az 1988. december 20-án benyújtott, és ezen találmányi bejelentés megtétele után WO 89/05794 számon nyilvánosságra hozott (PCT/SE88/691 számú) szabadalmi bejelentésünk tárgya eljárás új vegyületek előállítására, amelyek különböző okokra visszavezethető szívritmuszavarok akut és hosszú időn át folytatott kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az új vegyületek egyike az (I) képletű 4-[3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino}2-hidroxi-propoxi]-benzonitril, amely előállítható sztereoizomerek keverékeként, illetve különböző tiszta izomerek formájában. A hivatkozott szabadalmi bejelentésben az alábbi két sztereoizomert említik meg: 4-[(2R)-3-[etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino}-2hidroxi-propoxij-benzonitril; és
4-[(2S)-3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino}-2hidroxi-propoxij-benzonitril.
Tekintve azonban, hogy az (I) képletű vegyületben két királis centrum van - az egyik a hidroxicsoportot viselő 2-es szénatom, a másik pedig a kénatom -, a vegyületnek nem csak a fenti két izomerje létezhet.
Azt találtuk, hogy az (I) képlettel leírhatók sztereoizomerek - a képletben csillaggal jelöltük meg az aszimmetriacentrumokat, és az ezzel a képlettel leírt vegyület alatt mindig az (I) képletű vegyület alábbi sztereoizomerjeinek valamelyikét értjük: 4-{(2R)-3-[etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril;
4-{(2R)-3-[etil-{3-[(S*)-propil-szulfmil]-propil}-amino]-2-hidroxi-propoxi} -benzonitril;
4-{(2S)-3-[etil-{ 3-[(R*)-propil-szulfmil]-propil}-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril és 4- {(2S)-3 - [etil- {3- [(S *)-propil-szül fin il] -propil} -amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril és gyógyszerészetileg elfogadható sóik értékes vegyületek, mivel különböző eredetű szívritmuszavarok mind akut, mind hosszan tartó kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatjuk azokat.
A találmány célja tehát olyan antiaritmiás hatóanyagok előállítása, amelyek kisebb mértékben mutatnak mellékhatásokat, mint a jelenleg használatos gyógyszerek hatóanyagai. Az antiaritmiás szereknek ugyanis nem lehet negatív inotrop hatása, sőt pozitív inotrop hatásúnak kellene lenniük, azonkívül a kiválasztott vegyületeknek az antiaritmiás hatást központi idegrendszeri és gasztrointesztinális hatásoktól mentesen kell produkálniuk.
A találmány szerinti sztereoizomerek sztereokémiailag tiszta formában alkalmazhatjuk a gyógyászatban.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű sztereoizomerek előállítására. A találmány szerint ezeket a sztereoizomereket a következőképpen állíthatjuk elő:
(Π) általános képletű vegyület megfelelő optikai izomerjét (ΠΙ) általános képletű vegyület megfelelő izomerjével reagáltatjuk. A reagáltatást rendszerint valamilyen alkalmas oldószerben, így izopropil-alkoholban, vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban végezzük. Általában úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet 40 és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban tartjuk mindaddig, amíg a reakció végbemegy, majd a terméket a szokásos módon kinyerjük.
Végül a találmány tárgya eljárás az (I) képletű sztereoizomereket hatóanyagként tartalmazó, antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A farmakológiái vizsgálatot a WO 89/05794 számon közzétett (PCT/SE 88/691) szabadalmi bejelentés 46. oldalán leírt módszer szerint végeztük el. A napi adag 1-300 mg, előnyösen 20-80 mg 1^4 alkalommal beadva.
Az alábbiakban a találmány bemutatására példákat adunk meg, amelyek azonban semmilyen tekintetben nem lehetnek korlátozó érvényűek.
1. példa
4-{(2R)-3-[Etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril
a) Etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amin
27,2 g (0,1 mól) (-)-2-hidroxi-5,5-dietil-4-(2-metoxi-fenil)-l,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxid és 17,73 g (0,1 mól) racém etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amin 750 ml aceton és 32,5 ml metanol elegyével készült forró oldatát hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, aminek eredményeképpen 23,9 g kristályos terméket kapunk. A kísérletet 0,25 molos léptékben megismételve, ezúttal 53,0 g kristályos termék keletkezik, amelyet egyesítve az előzővel aceton és metanol elegyéből ötször egymás után átkristályosítunk. Végül is az így kapott só tömege 8,95 g.
15,06 g (0,392 mól) trioktil-amin metilén-dikloridos oldatát 19,6 ml 2 M sósavval összerázzuk, elválasztjuk a két réteget, és a szerves fázist vízzel mossuk. A trioktil-ammónium-kloridot tartalmazó szerves fázishoz ezután 8,8 g (0,0196 mól) fenti, rezolvált só vizes oldatát adjuk, 90 percig keverjük az elegyet, majd a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd az egyesített izes oldatot mossuk metilén-dikloriddal, és a pH-ját 10 M nátrium-hidroxiddal 11,5-re állítjuk. A lúgos elegyet négyszer egymást követően metilén-dikloriddal extraháljuk. Az így szabad bázisként kapott 2,3 g balra forgató amint önkényesen az (S*) térszerkezetre utaló előtaggal jelöljük. [a]j? = -8,0° (c = 1,0; metanol).
13C-NMR-spektrum [(-)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(2metoxi-fenil)-1,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxiddal képzett só formájában; CDC13]: 10,80, 12,95, 15,81, 17,55, 19,49, 19,58, 20,41, 36,59, 36,61, 42,37, 45,50, 48,73, 53,67, 54,71, 76,79, 76,83, 77,34, 109,63, 119,69, 126,42, 126,50, 128,33, 128,93,155,83.
b) (R)-4-(Oxiranil-metoxi)-benzonitril ml etilénglikol-dimetil-éterben feloldunk 2,71 g (2S)-l-(4-ciano-fenoxi)-3-(metánszulfonil-oxi)-propán-2-olt, 1 g porított nátrium-hidroxidot adunk az oldathoz és 22 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal össze2
HU 211 024 B rázzuk az elegyet, és egymás után kétszer dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,76 g, 67,5 ’C olvadáspontú, kristályos terméket kapunk. [a]$ = -14,7° (c = 1,0, aceton). 13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm); 44,40, 49,71,
49,02,104,59,115,34,118,95,133,98,161,66.
c)4-{( 2R)-3-[Etil-f3-[(S*)-propil-szulfinil]-propiljammoj-2-hidroxi-propoxÍj-benzonitril g etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amin,
3,18 g (R)-4-(oxiranil-metoxi)-benzonitril és 25 ml izopropil-alkohol elegyét visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk 16 óra hosszat. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó nyersterméket feloldjuk 2 M sósavban, dietil-éterrel mossuk az oldatot, majd 2 M nátrium-hidroxiddal a pH-ját 11,5-re állítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepárolva 6,11 g olajat kapunk. [α]β =-27,6° (c = 1, metanol).
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,23, 13,17,
16,08, 20,46, 47,41, 49,98, 52,41, 54,46, 56,11,
66,05, 70,50, 103,80, 115,13, 118,92, 133,69,
161,92.
2. példa
4-{(2S)-3-[Etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}aminoj-2-hidroxi-propoxij-benzonitril
a) Etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amin
Az 1. példa a) pontjában megadottak szerint a racém etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amint (+)-2hidroxi-5,5-dietil-4-(2-metoxi-fenil)-l,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxiddal rezolváljuk, aminek eredményeképpen szabad bázis formájában a jobbra forgató amint kapjuk. Ezt a vegyületet önkényesen az (R*) térszerkezetre utaló előtaggal jelöljük.
[a]§ = +7,6° (c = 1,0; metanol).
13C-NMR-spektrum [(+)-2-hidroxi-5,5-dietil-4-(2-metoxi-fenil)-1,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxiddal képzett só formájában; CDC13, ppm]: 10,92, 13,07, 15,93, 17,66, 19,56, 19,70, 20,52, 36,72, 36,73, 42,48, 45,61, 48,85, 53,79, 54,82, 76,92, 76,96, 77,45, 77,49, 109,73, 119,81, 126,54, 126,62, 128,44,129,06, 155,95.
b) (S)-4-(Oxiranil-metoxi)-benzonitril
2,7 g (2R)-l-(4-ciano-fenoxi)-3-(metánszulfoniloxi)-propán-2-olból az 1. példa b) pontjában leírtak szerint eljárva 1,75 g kristályos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 68,0 °C.
[a]§ = +14,5° (c = 1; aceton).
!3C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 44,21, 49,58,
68,90,104,25,115,20,118,86,133,80,161,53.
c) 4-{(2S)-3-[Etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil)amino ]-2-hidroxi-propoxij-benzonitril
2,3 etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil}-amin és 3,18 g (S)-4-(oxiranil-metoxi)-benzonitril elegyét ml izopropil-alkoholban visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk 16 óra hosszáig. Ezt követően a reakcióelegyet az 1. példa c) pontjában megadottaknak megfelelően feldolgozzuk, aminek eredményeképpen 4,1 g olajként kapjuk a terméket. [α]β = +26,5’ (c = 1; metanol).
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,16, 13,05,
15,96, 20,37, 47,38, 49,87, 52,37, 54,31, 56,05,
66,10, 70,47, 103,65, 115,06, 118,78, 133,55,
161,86.
3. példa
4-{(2R)-3-[Etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propiljamino ]-2-hidroxi-propoxij-benzonitril
2,3 g etil-[3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil]-amin,
2,5 g (R)-4-(oxiranil-metoxi)-benzonitril és 19 ml izopropil-alkohol elegyét visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk 16 órán át. A reakcióelegyet az 1. példa c) pontjában leírtak szerint, hagyományos módon feldolgozva 4,27 g olaj formájában kapjuk a terméket.
[k]d = -13,4° (c = 1; metanol).
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,58, 13,36,
16,29, 20,57, 47,70, 49,96, 52,41, 54,64, 56,36,
66.24, 70,63, 104,18, 115,33, 119,07, 133,91,
162,09.
4. példa
4-{(2S)-3-[Etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril
Az 1. példa c) pontjában megadott eljárást követve,
2,3 g etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil]-amint és
2,5 g (S)-4-(oxiranil-metoxi)-benzonitrilt 19 ml izopropil-alkoholban visszacsepegtető hűtő alatt forralunk 24 órán át. A reakcióelegyet hagyományos módon feldolgozva, a terméket 3,65 g olajként kapjuk.
[α]ρ = +11,Γ (c= 1; metanol).
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,56, 13,33,
16.25, 20,54, 47,71, 49,92, 52,42, 54,53, 56,31,
66,33, 70,64, 104,03, 115,33, 119,06, 133,86,
162,11.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű sztereoizomerek - név szerint 4-{ (2R)-3-[etil-{ 3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil} -amino]-2-hidroxi-propoxi} -benzonitril, 4-{(2R)-3-[etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2-hidroxi-propoxi} -benzonitril,4-{(2S)-3-[etil-[3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2-hidroxi-propoxi} -benzonitril és4- {(2S)-3-[etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propiI} -amino]-2-hidroxi-propoxi ] -benzonitril és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű vegyület megfelelő optikai izomerjét (III) képletű vegyület megfelelő optikai izomerjével reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott sztereoizomert gyógyszerészetileg elfogadható sójává átalakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-{(2R)-3-[etil3HU 211 024 Β {3- [(R*)-propil-szulfinil]-propil} -amino]-2-hidroxipropoxij-benzonitril és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-{(2R)-3-[etil- 5 {3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2-hídroxipropoxij-benzonitril és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-{(2S)-3-[etil- 10 {3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil} -amino]-2-hidroxipropoxij-benzonitril és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-{(2S)-3-[etil- 15 {3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2-hidroxipropoxij-benzonitril és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 6. Eljárás hatóanyagként az (I) képletű sztereoizomerek valamelyikét - név szerint 4-{(2R)-3-[etil- {3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil }-amino] -2-hidroxi-propoxi} -benzonitrilt, 4-{(2R)-3-[etil-{3-[(S*)-propil-szulfmil]-propil}-amino]-2-hidroxi-propoxi} -benzonitrilt, 4-{(2S)-3-[etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil}-amino] -2-hidroxi-propoxi} -benzonitrilt vagy 4-{(2S)-3-[etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2-hidroxi-propoxi} -benzonitrilt vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8902237A SE8902237D0 (sv) | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Novel stereoisomers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905353D0 HU905353D0 (en) | 1992-03-30 |
| HUT59084A HUT59084A (en) | 1992-04-28 |
| HU211024B true HU211024B (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=20376342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905353A HU211024B (en) | 1989-06-20 | 1990-06-19 | Process for producing novel stereoisomers of propylsulfinyle derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055490A (hu) |
| EP (1) | EP0404748B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04506076A (hu) |
| KR (1) | KR920702676A (hu) |
| CN (1) | CN1048213A (hu) |
| AT (1) | ATE88698T1 (hu) |
| AU (1) | AU641665B2 (hu) |
| BG (1) | BG60164B2 (hu) |
| CA (1) | CA2058941A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ278988B6 (hu) |
| DE (1) | DE69001461T2 (hu) |
| DK (1) | DK0404748T3 (hu) |
| ES (1) | ES2054325T3 (hu) |
| FI (1) | FI915937A0 (hu) |
| HR (1) | HRP920625A2 (hu) |
| HU (1) | HU211024B (hu) |
| IE (1) | IE902161A1 (hu) |
| IL (1) | IL94677A0 (hu) |
| LT (1) | LTIP1727A (hu) |
| LV (1) | LV10248A (hu) |
| MX (1) | MX174254B (hu) |
| NO (1) | NO914929D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ234023A (hu) |
| PH (1) | PH27009A (hu) |
| PL (1) | PL163988B1 (hu) |
| PT (1) | PT94417A (hu) |
| RU (1) | RU2032663C1 (hu) |
| SE (1) | SE8902237D0 (hu) |
| WO (1) | WO1990015794A1 (hu) |
| YU (1) | YU120690A (hu) |
| ZA (1) | ZA904411B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
| SE8902235D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel cyclodextrin inclusion complexes |
| SE8902236D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel polystyrenesulfonate |
| DE19546159A1 (de) | 1995-12-11 | 1997-06-12 | Liedtke Pharmed Gmbh | Methode und Zusammensetzung einer topisch wirksamen Therapie postoperativer und posttraumatischer Wundschmerzen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1457876A (en) * | 1972-12-15 | 1976-12-08 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives device for use in |
| GB1433920A (en) * | 1973-10-01 | 1976-04-28 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
-
1989
- 1989-06-20 SE SE8902237A patent/SE8902237D0/xx unknown
-
1990
- 1990-06-07 ZA ZA904411A patent/ZA904411B/xx unknown
- 1990-06-08 IL IL94677A patent/IL94677A0/xx unknown
- 1990-06-12 NZ NZ234023A patent/NZ234023A/en unknown
- 1990-06-14 PH PH40674A patent/PH27009A/en unknown
- 1990-06-15 IE IE216190A patent/IE902161A1/en unknown
- 1990-06-15 CN CN90104476A patent/CN1048213A/zh active Pending
- 1990-06-18 MX MX021202A patent/MX174254B/es unknown
- 1990-06-18 US US07/539,852 patent/US5055490A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 HU HU905353A patent/HU211024B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 DK DK90850243.8T patent/DK0404748T3/da active
- 1990-06-19 DE DE9090850243T patent/DE69001461T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 AU AU58514/90A patent/AU641665B2/en not_active Ceased
- 1990-06-19 AT AT90850243T patent/ATE88698T1/de active
- 1990-06-19 PT PT94417A patent/PT94417A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 WO PCT/SE1990/000438 patent/WO1990015794A1/en active Application Filing
- 1990-06-19 JP JP2509209A patent/JPH04506076A/ja active Pending
- 1990-06-19 EP EP90850243A patent/EP0404748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 KR KR1019910701914A patent/KR920702676A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 ES ES90850243T patent/ES2054325T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 CA CA002058941A patent/CA2058941A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-20 PL PL90285701A patent/PL163988B1/pl unknown
- 1990-06-20 YU YU120690A patent/YU120690A/sh unknown
- 1990-06-20 CZ CS903071A patent/CZ278988B6/cs unknown
-
1991
- 1991-12-13 NO NO914929A patent/NO914929D0/no unknown
- 1991-12-17 FI FI915937A patent/FI915937A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-12-19 RU SU915010868A patent/RU2032663C1/ru active
- 1991-12-20 BG BG95670A patent/BG60164B2/bg unknown
-
1992
- 1992-09-30 HR HR920625A patent/HRP920625A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-28 LV LV930690A patent/LV10248A/xx unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1727A patent/LTIP1727A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU623144B2 (en) | (+)-enantiomer of citalopram and process for the preparation thereof | |
| TWI250155B (en) | Preparation of oxazolidinones | |
| CZ296537B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu a meziprodukty | |
| UA71635C2 (uk) | Спосіб одержання чистого циталопраму | |
| US7317039B2 (en) | Deuterated substituted dihydrofuranones and medicaments containing these compounds | |
| PL91560B1 (hu) | ||
| JPH04264078A (ja) | ピペラジン誘導体の製造方法 | |
| CN101228109A (zh) | 立体异构n，n-二烷基氨基-2-烷基-3-苯基烷烃的拆分 | |
| HU211024B (en) | Process for producing novel stereoisomers of propylsulfinyle derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| ZA200205832B (en) | Calcilytic compounds. | |
| HUT59085A (en) | Process for producing new cyclodextrine inclusion-complexes and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5068272A (en) | Novel polystyrenesulfonate, useful against cardiac arrhythmias | |
| HU230148B1 (hu) | Eljárás alkoxi-furanon-amin-származékok előállítására, az eljárással kapott vegyületek és a vegyületek alkalmazása | |
| JP2007511477A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| PL85292B1 (hu) | ||
| CN1046281C (zh) | 药理活性的对映体及其制备方法 | |
| JPH06234708A (ja) | ４，４’−（フェニレンジイソプロピル）−ビス（２，６−ジアルキルアニリン）の製造方法 | |
| BE837320A (fr) | Derives ethers de 3-amino-1,2-propanodiol | |
| FR2530245A1 (fr) | Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thienyl-alkylamido)phenoxy) 3-amino 2-propanols, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| CS232331B1 (cs) | Způsob přípravy tricyklických antidepresiv | |
| FR2578842A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyrrolo(1,2-a) azepinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH0912518A (ja) | ２−［１−（３´，４´−ジメトキシフェニル）−２−プロピルアミノ］−１−（３´−クロロフェニル）−エタノールの製造方法 | |
| IE45731B1 (en) | Methylamine derivatives and process for preparing the same | |
| JPH032176A (ja) | 異性体分離法 | |
| CH354081A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux esters de l'acide phénothiazinyl-10-carboxylique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |