UA71635C2 - Спосіб одержання чистого циталопраму - Google Patents
Спосіб одержання чистого циталопраму Download PDFInfo
- Publication number
- UA71635C2 UA71635C2 UA2002021553A UA200221553A UA71635C2 UA 71635 C2 UA71635 C2 UA 71635C2 UA 2002021553 A UA2002021553 A UA 2002021553A UA 200221553 A UA200221553 A UA 200221553A UA 71635 C2 UA71635 C2 UA 71635C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cyanide
- citalopram
- differs
- distillation
- reaction
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 5-thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 208000009842 photoparoxysmal response 3 Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(I) (II) Спосіб одержання циталопраму формули (І), за яким сполуку формули (II), де Z означає йод, бром, хлор або CF3-(CF2)n-SO2-O-, n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, піддають реакції ціанідного обміну, у якій групу Z замінюють ціанідною групою за допомогою реакції з ціанідним джерелом; одержаний сирий продукт - циталопрам, необов'язково, піддають деякому первісному очищенню і потім сиру основу циталопраму піддають процесу плівкової дистиляції; одержаний продукт - циталопрам потім, необов'язково, додатково очищають, обробляють і виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу 2 циталопраму, 1-ІЗ-«(диметиламіно)пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу, зокрема, способу одержання чистого циталопраму за допомогою ціанідного обміну.
Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років і має наступну структуру:
М
1о і о у шо й Ф
Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокси-триптаміну; 5-НТ) центральної дії, який, як було додатково встановлено, є ефективним при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень, дивіться ЕР-А-474580.
Уперше циталопрам був описаний у ОЕ 2 657 013, що відповідає патенту США 4 136 193. Дана патентна публікація, серед іншого, розкриває в загальних рисах спосіб одержання циталопраму з відповідного 5-бром-похідного за допомогою реакції з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику. Крім того, способи одержання циталопраму за допомогою заміни 5-галогену або 5-СЕ 3-(Сг2)1-3025-О0-, п дорівнює 0-8, ціаногрупою описані в МО 0011926 і МУО 0013648. с 29 Інші способи включають: Ге)
Перетворення 5-амідо- або 5-складноефірної групи в 5-ціаногрупу (МУО 9819513).
Перетворення 5-аміногрупи в 5-ціаногрупу (М/О 9819512).
Перетворення 5-форміл-групи в 5-ціаногрупу (УУХО 9900548).
Перетворення 5-оксазолініл- або 5-тіазолініл-групи в 5-ціаногрупу (МУО 0023431). о
Виявилося, що важко виробляти циталопрам необхідної якості. Було знайдено, що способи за ОЕ 2 657 013, со
МО 0011926 і УУО 0013648, що містять описану вище заміну 5-галогену ціаногрупою, дають деякі високомолекулярні домішки, що включають димерні продукти реакції в неприйнятних кількостях. Ці домішки ее, важко видалити за допомогою звичайних процедур переробки, що приводить до трудомістких і дорогих способів -/-с пе очищення.
Зо Таким чином, для створення промислово привабливого способу виробництва циталопраму необхідним є - спосіб одержання циталопраму, у якому видалялися б домішки, які утворюються в ході реакції ціанідного обміну, тобто заміни 5-галогену або аналогічних 5-ціаногрупою.
Зараз знайдено, що ці високомолекулярні реакційні домішки можуть бути видалені за допомогою процесу « плівкової дистиляції. З 50 Суть винаходу с Відповідно, цей винахід надає новий спосіб одержання циталопраму формули :з» М воду ра -І їх Ф (є) є с (), за яким сполуку формули ІІ сп 2 їй вола о С іме) (б, 60 де 7 означає йод, бром, хлор або СЕЗ-(СЕ2).-502-0-, п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, піддають реакції ціанідного обміну, у якій групу 7 замінюють ціанідною групою за допомогою реакції з ціанідним джерелом; одержаний сирий продукт - циталопрам, необов'язково, піддають деякому первісному очищенню і потім сиру основу циталопраму піддають процесу плівкової дистиляції; одержаний продукт - циталопрам, потім, необов'язково, додатково очищають і потім обробляють і виділяють 65 у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
Відповідно до додаткового аспекту винахід стосується вищевказаного способу, у якому сполука формули ІІ є
З-енантіомером.
Згідно з ще одним аспектом цей винахід стосується антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам, одержаний за способом винаходу.
Відповідно до способу винаходу високомолекулярні домішки, що утворюються в реакції ціанідного обміну видаляють із сирого продукту - циталопраму. Основну частину цих високомолекулярних домішок, що утворюються в ході реакції ціанування, складають продукти реакції за формулами ЇЇ та ЇМ "Ме. СМ о ;
С» ев " Фо і (1 іа ня ї5 до і (М
Крім реакційних продуктів формул ІШ та ІМ можуть утворюватися інші димерні і полімерні домішки, наприклад, за допомогою реакцій між радикалами десціано- і десметилциталопраму, утвореними під час реакції ціанідного обміну. Крім того, реакція може здійснюватися в звичайних умовах.
Реакція ціанідного обміну може здійснюватися: - коли 7 означає Вг, за реакцією з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику, як описано в сч патенті США Мо 4 136 193; - коли 7 означає йод, бром, хлор або СЕЗ-(Сг2),.-502-0-, п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8, за (8) реакцією з ціанідним джерелом у присутності паладієвого каталізатора і каталітичної кількості Си" або 7п2", як описано в УУО 0013648. Кращими ціанідними джерелами є КСМ, Масм або (2), М)СМ, де (КУ) означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та обрані з водню і лінійного або розгалуженого алкілу. ІС о)
Альтернативно, реакція може здійснюватися з 7п(СМ)» у присутності паладієвого каталізатора.
Паладієвим каталізатором може бути будь-який придатний каталізатор, що містить Ра4(0) або Рак), такий як со
РЯ(РРАз)4, Раз(ава)з, РІ(РРН)ЬСІ» тощо. Каталізатори, реакційні умови, джерела Си" та 7п?" і тін. додаткової «( описані в МО 0013648. «-
Спосіб, де каталізатором є паладій, є, зокрема, зручним, коли 7 означає Вг.
Коли 7 означає СІ або Вг, з ціанідним джерелом у присутності нікелевого каталізатора, як описано в МО і - 0011926. Кращими ціанідними джерелами є КСМ, Масм або ((К2)/М)СМ, де (К2); означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та обрані з водню і лінійного або розгалуженого алкілу. Реакція, необов'язково, може здійснюватися в присутності каталітичної кількості Си" або пет, «
Нікелевим каталізатором може бути будь-як придатний комплекс, який містить Мі(0) або МІ), що діє як - 70 каталізатор, такий як М(РРИ 3з)4, (с-арил)-М(РРИз)»С! тощо, і переважно готується іп зйи. Нікелеві с каталізатори та реакційні умови додатково описані у МО 0011926. з Спосіб, де каталізатором є нікель, є, зокрема, зручним, коли 7 означає СІ.
Термін "алкіл" означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, таку як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. 75 Проміжна сполука формули ІІ, де 7 означає бром або хлор, може бути одержана з бром- та хлорфталіду, відповідно, як описано в ОЕ 2 657 013, що відповідає патенту США 4 136 193. Сполука, де 7 означає йод або 7 - означає СЕЗ-(СЕ2)1-502-0-, може бути одержана, як описано у МУО 0013648. Переважно використовують проміжну сполуку, де 2 означає Вг.
Ф Після реакції ціанідного обміну і перед перегонкою реакційна суміш може піддаватися деякому первісному (95) 50 очищенню, такому як промивання, екстракція, кристалізація. Переважно реакційну суміш промивають сумішшю водного розчинника й органічного розчинника, наприклад, сумішшю НьоО/етилендіамін і толуолу або водного сл розчину ЕЮОТА (ЕДТОК) і толуолу, для видалення солі металу (що походить з ціанідного джерела), а потім одержаний сирий циталопрам виділяють у вигляді основи, що уявляє собою масло.
Сирий циталопрам у вигляді масла, що переганяється, може зручно бути розчиненим в придатному 59 розчиннику, наприклад, інертному органічному розчиннику, який є рідким при температурі нижче 93" і
ГФ) газоподібним при температурі випарника, щоб уникнути того, щоб перегонка приводила до утворення з кам'янистого продукту. Переважно використовують сульфолан.
Процесом плівкової дистиляції може бути будь-який спосіб перегонки, корисний у промислових масштабах.
Термін "плівкова дистиляція" означає процес дистиляції, у якому випарювання летких речовин із суміші, що 60 переганяється, здійснюють шляхом нагрівання суміші у вигляді плівки. Придатними способами перегонки є молекулярна дистиляція або перегонка в тонкому плівковому шарі.
Перегонкою в тонкому плівковому шарі, що може також називатися перегонкою в рівномірно нанесеній плівці, є процес, у якому суміш, яку переганяють, наносять на поверхню в нагрітому апараті у вигляді тонкої плівки.
Звичайно, матеріал наносять на внутрішню стінку нагрітого циліндричного випарника за допомогою ротора або 65 контактної щітки, що концентрично вмонтовано в апарат. Дистилят звичайно конденсується в зовнішньому конденсаторі. Молекулярна дистиляція є процесом перегонки в плівковому шарі, у якому внутрішній конденсатор розташовують, забезпечуючи короткий шлях для пару від поверхні випару до конденсатора.
Відповідно до способу винаходу процес плівкової дистиляції може проводитися в наступних умовах:
Температура подачі вище 93"С, переважно приблизно 1007С.
Температура конденсованого дистиляту вище 93"С, переважно приблизно 1007С.
Температура перегонки 200-3307С при тиску 0,1-2,0мм На. Точна температура залежить від тиску та може бути визначена фахівцем у даній галузі.
Подаваний у випарник сирий циталопрам у вигляді основи може бути розчинений в придатному розчиннику, 70 тобто інертному органічному розчиннику, що є рідким при температурі нижче 93"С і газоподібним при температурі випарника.
У конкретному кращому варіанті здійснення винаходу використовують спосіб перегонки в тонкому плівковому шарі. Перегонку в тонкому плівковому шарі здійснюють у випарнику з тонким плівковим шаром, який є циліндричним апаратом з подвійною стінкою, що забезпечує циркуляцію середовища теплоносія, і з роторами або контактними щітками, розташованими по осі концентрично в циліндрі. У ньому мається вихід для залишку і для дистиляту, відповідно. Вихід останнього здійснюється через конденсатор. Відповідно до винаходу перегонка в тонкому плівковому шарі може зручно проводитися в наступних умовах: - температура подачі вище 93"С, переважно приблизно 1007С; - температура конденсованого дистиляту вище 93"С, переважно приблизно 120"С; - температура перегонки, більш конкретно, температура контактної щітки або ротора, дорівнює 200-330" і тиск дорівнює 0,1-2,О0мм На, переважно, 240-2707С при тиску 0,6 - О,вмм Но; - швидкість обертання ротора або контактних щіток дорівнює 500-2000о6б./хв. (обертів за хвилину) в залежності від ротора і відповідно до розміру апарата. Чим менше ротор, тим вище швидкість. Придатна швидкість ротора становить 1700-1800о6б./хв. у менших апаратах або 700об./хв. у промислових випарниках з сч ов ТОНКИМ плівковим шаром; - подаваний у випарник сирий або неочищений циталопрам у вигляді основи може бути розчинений в і) придатному розчиннику, тобто інертному органічному розчиннику, який є рідким при температурі нижче 93"С і газоподібним при температурі випарника. Переважно використовують сульфолан.
Подальше очищення продукту - циталопраму, одержаного шляхом перегонки, ю зо можна, якщо необхідно, здійснювати промиванням сумішшю кислота/основа, кристалізацією і перекристалізацією циталопраму-основи (див. голландський патент Мо 1016435) та/або кристалізацією та і, перекристалізацією фармацевтично прийнятної солі циталопраму. Ге
Фармацевтично прийнятна сіль циталопраму, така як гідробромід або гідрохлорид, може бути одержана за відомими з рівня техніки способами. Так, основа може піддаватися взаємодії або з розрахованою кількістю -- з5 Кислоти у здатному змішуватися з водою розчиннику, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням солі М. концентруванням і охолодженням, або з надлишком кислоти у нездатному змішуватися з водою розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, з безпосереднім відділенням солі. Гідробромід або гідрохлорид циталопраму, одержаний за способом винаходу, має дуже високу чистоту, переважно, більше ніж 99,7956 чистоти, найбільш переважно, більше ніж 99,895 чистоти. Інші солі циталопраму, наприклад, оксалат, « також можуть бути одержані даним способом у дуже чистій формі. з с Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути введені будь-яким придатним способом і в будь-якій . придатній формі, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів, або парентерально у и?» формі звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій.
Фармацевтичні готові форми винаходу можуть одержуватися загальноприйнятими в даній галузі способами.
Наприклад, таблетки можуть бути одержані змішуванням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами -І та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. До прикладів ад'ювантів або розріджувачів належать кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, - желатин, лактоза, камеді тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, барвники, ароматизатори, консерванти б тощо можуть використовуватися, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині і розчинника для ін'єкції, переважно стерильній воді, доведенням розчину до необхідного об'єму, стерилізацією с розчину і заповненням їм придатних ампул або пляшечок. Може додаватися будь-яка придатна добавка, звичайно використовувана в даній галузі, така як тонізуючі агенти, консерванти, антиоксиданти тощо.
Нарешті, знайдено, що основа може бути сформована в дуже гарні та стабільні тверді готові форми з дв Гарними характеристиками вивільнення (дивіться голландський патент Мо 1016435).
Винахід додатково ілюструється наступними прикладами. (Ф) Приклад 1 ка Одержання сирого циталопраму у вигляді основи (5-ціано-1--(3-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)фталану) во СщОСМ (197г, 2,2моль) додають до розчину 5-бром-1-(4-фторфеніл)-1--3-метиламінопропіл)фталану (720ОГг, 1,9моль) у сульфолані (25О0мл). Після нагрівання реакційної суміші до 1507С протягом 5 годин, додають сульфолан (500мл). Реакційну суміш охолоджують до 80"С і додають етилендіамін (водн., 5095 мас/об.).
Додають толуол (2л) і розділяють фази. Далі органічну фазу промивають ЕДТОК (водн., 500мл, 595 мас/об.) і водою (2х500мл). Леткі речовини з органічної фази видаляють у вакуумі. 65 Виділяють 540г сирої основи циталопраму у вигляді масла. Чистота приблизно 8595 за даними НРІ С (ВЕРХ) (площа піка).
Приклад 2
Очищення сирого циталопраму за допомогою тонкоплівкової дистиляції
Сирий циталопрам у вигляді основи (5-ціано-1--З-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)фталан) (2Окг, до чистота приблизно 8995 за даними ВЕРХ (площа піка)) і сульфолан (4л) нагрівають приблизно до 100". Гарячу суміш подають в апарат для тонкоплівкової дистиляції (перегонки в рівномірно нанесеній плівці), у якому температура контактної щітки складає 245"С, даючи в результаті тиск близько 0,7мм На. Температуру конденсованого дистиляту підтримують при 120"С, для запобігання кристалізації вільної основи.
Дистилят містить сирий циталопрам (чистота приблизно 9695 за даними ВЕРХ (площа піка)) і сульфолан. 70 Приклад З
Додаткове очищення дистиляту (сирої основи циталопраму) за допомогою кристалізації вільної основи циталопраму
Описаний вище дистилят (4кг) розчиняють у Меон (12л) при температурі навколишнього середовища.
Додають воду доти, доки не буде зберігатися "молочне" забарвлення суміші. У цю суміш вносять затравлювальні /5 Кристали вільної основи циталопраму. Кристали відокремлюють фільтруванням після того, як температура знижується до 10 "С протягом 2 годин. Повторюють описану вище кристалізацію із суміші МеОН/вода.
Дві додаткові перекристалізації з н-гептану дають вільну основу циталопраму (2,3кг) з чистотою приблизно 99,595 (ВЕРХ: площа піка)
Claims (11)
1. Спосіб одержання циталопраму формули Ме (), с (8) вошши о Ф о со Й (Се) за яким сполуку формули ІІ х (1), - М- - о; « (у - с І» Е де 7 означає йод, бром, хлор або СЕ3-(СЕ2)п-505-О-, п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, піддають реакції ціанідного обміну, у якій групу 7 замінюють ціанідною групою за допомогою реакції з ціанідним джерелом; - одержаний сирий продукт - циталопрам, необов'язково, піддають деякому первісному очищенню і потім сиру основу циталопраму піддають процесу плівкової дистиляції; - одержаний продукт - циталопрам потім, необов'язково, додатково очищають і обробляють і виділяють у ФО вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що процес плівкової дистиляції є молекулярною перегонкою або о перегонкою в тонкому плівковому шарі, переважно, перегонкою в тонкому плівковому шарі.
с З. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що сиру основу циталопраму розчиняють у придатному розчиннику, переважно, сульфолані, перед тим, як його піддають плівковій дистиляції.
4. Спосіб за п. 1, 2 або 3, який відрізняється тим, що температуру перегонки підтримують 200-330"С, а тиск - 0,1-2,0 мм На.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що температуру перегонки підтримують 240-2707С, а тиск - 0,6-0,8 (Ф) мм На. ГІ
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що 7 означає Вг і реакцію ціанідного обміну здійснюють за допомогою взаємодії з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику. во
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що 7 означає йод, бром, хлор або СЕа3-(СЕо)п-5025-О-, п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, і реакцію ціанідного обміну здійснюють за допомогою взаємодії з ціанідним джерелом у присутності паладієвого каталізатора і каталітичної кількості Си" або 7п27,
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що 7 означає йод, бром, хлор або 65 СЕз-(СЕ2)п-3052-О-, п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8, і реакцію ціанідного обміну здійснюють з 2п(СМ)2. У присутності паладієвого каталізатора.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що 7 означає Вг.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що 7 означає СІ або В, і реакцію ціанідного обміну здійснюють з ціанідним джерелом у присутності нікелевого каталізатора, переважно в присутності каталітичної кількості Си" або 7п27.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що 7 означає СІ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 70 науки України. с щі 6) ІС) (зе) (Се) «-
м. -
с . и? -І - (о) о) 70 сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001943 | 2000-12-28 | ||
| PCT/DK2001/000148 WO2001047877A2 (en) | 2000-12-28 | 2001-03-07 | Process for the preparation of pure citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71635C2 true UA71635C2 (uk) | 2004-12-15 |
Family
ID=8159933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002021553A UA71635C2 (uk) | 2000-12-28 | 2001-07-03 | Спосіб одержання чистого циталопраму |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6855834B2 (uk) |
| EP (1) | EP1181272B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003519121A (uk) |
| KR (1) | KR100430746B1 (uk) |
| CN (1) | CN1366526A (uk) |
| AR (1) | AR029898A1 (uk) |
| AT (2) | ATE222899T1 (uk) |
| AU (3) | AU2001100399B4 (uk) |
| BE (2) | BE1013417A6 (uk) |
| BG (1) | BG106219A (uk) |
| BR (1) | BR0106271A (uk) |
| CA (1) | CA2359810C (uk) |
| CH (1) | CH691536A5 (uk) |
| CZ (1) | CZ293140B6 (uk) |
| DE (1) | DE60100016T2 (uk) |
| DK (1) | DK1181272T3 (uk) |
| EA (1) | EA003459B1 (uk) |
| ES (2) | ES2181663T3 (uk) |
| FI (2) | FI108640B (uk) |
| FR (1) | FR2818977B1 (uk) |
| GB (2) | GB2356199B (uk) |
| GR (1) | GR20010100131A (uk) |
| HK (1) | HK1049332A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20020005A2 (uk) |
| HU (2) | HU0101028D0 (uk) |
| IE (2) | IES20010253A2 (uk) |
| IL (1) | IL147162A0 (uk) |
| IS (1) | IS5884A (uk) |
| IT (1) | ITMI20010604A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA01013336A (uk) |
| NL (1) | NL1017534C1 (uk) |
| NO (1) | NO313047B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ516299A (uk) |
| PL (1) | PL353369A1 (uk) |
| PT (1) | PT1181272E (uk) |
| SE (1) | SE0103044L (uk) |
| SK (1) | SK284418B6 (uk) |
| TR (1) | TR200200018T1 (uk) |
| UA (1) | UA71635C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001047877A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200110133B (uk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| DE69920526T2 (de) | 1999-10-25 | 2006-02-23 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| HUP0203840A3 (en) | 1999-12-30 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL150561A0 (en) | 2000-01-14 | 2003-02-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1429219A (zh) | 2000-03-13 | 2003-07-09 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ATE257832T1 (de) | 2000-03-14 | 2004-01-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| TR200202168T2 (tr) * | 2000-03-16 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| FI20011621A (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| EA003581B1 (ru) | 2000-12-22 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| EA003459B1 (ru) | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| GB2376945A (en) * | 2001-06-27 | 2002-12-31 | Cipla Ltd | Citalopram preparation |
| US7148364B2 (en) | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| ES2194597B2 (es) * | 2002-01-25 | 2004-08-01 | Esteve Quimica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de citalopram. |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2386119A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Purification of citalopram |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL135959C (uk) | 1964-12-23 | |||
| GB1143703A (uk) * | 1965-03-18 | |||
| DE1619713A1 (de) * | 1967-03-29 | 1970-12-17 | Leybold Heraeus Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur Vakuum- und Kurzwegdestillation |
| DE2135085C3 (de) | 1971-07-14 | 1981-12-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Wiedergewinnung von Caprolactam aus einem Gemisch, das Caprolactam und dessen Oligomere enthält |
| DE2442426C2 (de) * | 1974-09-05 | 1983-04-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diisocyanatodiketene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| IT8020902A0 (it) | 1980-03-25 | 1980-03-25 | Snia Viscosa | Procedimento ed apparecchiatura per la separazione continua per via termica di miscele liquide dicomposti termolabili. |
| JPS6082101A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-10 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 高沸点重合性化合物の薄膜蒸留による精製方法 |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| FR2656305B1 (fr) | 1989-12-22 | 1992-04-10 | Norsolor Sa | Procede de purification du (meth)acrylate de glycidyle. |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| US5582692A (en) | 1994-10-07 | 1996-12-10 | Artisan Industries, Inc. | Method for the purification of vitamin E |
| US6136991A (en) * | 1996-05-21 | 2000-10-24 | Exxon Chemical Patents Inc. | Glycidyl ester adducts having increased glass transition temperatures |
| DE69725717T2 (de) | 1996-05-21 | 2004-07-29 | Exxonmobil Chemical Patents Inc., Baytown | Reinigung von glycidylestern durch dünnschichtverdampfung |
| DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) * | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| DE19734673A1 (de) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Rwe Dea Ag | Verfahren zur Herstellung von metallfreien Guerbetalkoholen |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EA002770B1 (ru) * | 1997-11-11 | 2002-08-29 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| DE69920329T3 (de) * | 1998-06-19 | 2009-07-09 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Destillationsverfahren für (Meth)acryloxysilane |
| KR100411505B1 (ko) * | 1998-10-20 | 2003-12-18 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조방법 |
| CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| EA003581B1 (ru) | 2000-12-22 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| EA003459B1 (ru) | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| US6781003B1 (en) * | 2003-06-09 | 2004-08-24 | Aurobindo Pharma Ltd. | Preparation of pure citalopram |
-
2001
- 2001-03-07 EA EA200200016A patent/EA003459B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 SK SK1847-2001A patent/SK284418B6/sk unknown
- 2001-03-07 DE DE60100016T patent/DE60100016T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 DK DK01913727T patent/DK1181272T3/da active
- 2001-03-07 AU AU2001100399A patent/AU2001100399B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 BR BR0106271-9A patent/BR0106271A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 TR TR2002/00018T patent/TR200200018T1/xx unknown
- 2001-03-07 AT AT01913727T patent/ATE222899T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 PL PL01353369A patent/PL353369A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016757A patent/KR100430746B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 MX MXPA01013336A patent/MXPA01013336A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 CA CA002359810A patent/CA2359810C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 ES ES01913727T patent/ES2181663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 JP JP2001549350A patent/JP2003519121A/ja active Pending
- 2001-03-07 IL IL14716201A patent/IL147162A0/xx unknown
- 2001-03-07 PT PT01913727T patent/PT1181272E/pt unknown
- 2001-03-07 CN CN01801127A patent/CN1366526A/zh active Pending
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000148 patent/WO2001047877A2/en active Application Filing
- 2001-03-07 EP EP01913727A patent/EP1181272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 AU AU39202/01A patent/AU3920201A/en active Pending
- 2001-03-08 NL NL1017534A patent/NL1017534C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 HU HU0101028A patent/HU0101028D0/hu unknown
- 2001-03-09 IS IS5884A patent/IS5884A/is unknown
- 2001-03-12 GB GB0105981A patent/GB2356199B/en not_active Revoked
- 2001-03-12 CZ CZ2001891A patent/CZ293140B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 NO NO20011272A patent/NO313047B1/no unknown
- 2001-03-13 FI FI20010501A patent/FI108640B/fi active
- 2001-03-15 IE IE20010253A patent/IES20010253A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AR ARP010101210A patent/AR029898A1/es unknown
- 2001-03-16 GR GR20010100131A patent/GR20010100131A/el unknown
- 2001-03-21 AT AT0020901U patent/AT4368U1/de unknown
- 2001-03-22 BE BE2001/0189A patent/BE1013417A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000604A patent/ITMI20010604A1/it unknown
- 2001-03-22 CH CH00546/01A patent/CH691536A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-26 FR FR0104025A patent/FR2818977B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-03 UA UA2002021553A patent/UA71635C2/uk unknown
- 2001-07-05 IE IE20010632A patent/IES20010632A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 HU HU0102818A patent/HUP0102818A3/hu unknown
- 2001-07-09 BE BE2001/0466A patent/BE1013316A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 GB GB0117095A patent/GB2361697A/en not_active Withdrawn
- 2001-07-26 FI FI20011578A patent/FI20011578A0/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 ES ES200101763A patent/ES2170733B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 2001-08-27 AU AU65478/01A patent/AU750006B1/en not_active Ceased
- 2001-09-14 SE SE0103044A patent/SE0103044L/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 ZA ZA200110133A patent/ZA200110133B/en unknown
- 2001-12-13 BG BG106219A patent/BG106219A/xx unknown
- 2001-12-20 US US10/035,005 patent/US6855834B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 NZ NZ516299A patent/NZ516299A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-04 HR HR20020005A patent/HRP20020005A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-10 US US10/361,800 patent/US20030178295A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-25 HK HK03101406.3A patent/HK1049332A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71635C2 (uk) | Спосіб одержання чистого циталопраму | |
| AU2001100405A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| EP1263750A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| NL1018410C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide |