CN1366526A - 纯西酞普兰的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备通式(I)西酞普兰的方法,其中通式(II)的化合物,其中Z是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-,其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8,发生氰化物交换反应,反应中,基团Z通过与氰化物源起反应实现与氰化物的交换;生成的粗西酞普兰产物任选地进行某种初步提纯,然后该粗西酞普兰碱接受液膜蒸馏方法;获得的西酞普兰产物随后任选地进一步提纯,然后进行后处理并以碱或其可药用盐形式分离出来。
Description
本发明涉及制造公知的抗抑郁药西酞普兰,1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的方法,特别是通过氰化物交换制备纯西酞普兰的方法。
背景技术
西酞普兰是公知的抗抑郁药,已在市场上销售了几年并具有下列结构:
它是一种选择性、中枢作用的血清素(5-羟色胺;5-HT)再摄入抑制剂,另外,据披露还显示出治疗痴呆和脑血管障碍的效果,参见EP-A-474580。
西酞普兰首次公开在DE 2,657,013,对应于US 4,136,193中。该专利出版物概述了由对应5-溴代衍生物通过与氰化亚铜在适当溶剂中起反应制备西酞普兰的方法。WO 001 1926和WO 0013648公开了通过5-卤素或CF3-(CF2)n-SO2-O-,其中n是0~8,与氰基进行交换制备西酞普兰的另一类方法。
其他方法涉及:
5-酰氨基或5-酯基团转化为5-氰基基团(WO 9819513)
5-酰氨基基团转化为5-氰基基团(WO 9819512)
5-甲酰基团转化为5-氰基基团(WO 9900548)
5-噁唑啉基或5-噻唑啉基基团转化为5-氰基基团(WO 0023431)
结果证明,都难以制造出要求质量的西酞普兰。DE 2,657,013、WO 0011926和WO 0013648的方法,如上所述,包含5-卤素与氰基的交换,现已发现产生某些高分子量杂质,包括不可接受数量的二聚反应产物。这些杂质难以用普通后处理程序去除,从而导致繁琐和昂贵的提纯加工。
因此,为在商业上有利地生产西酞普兰,需要一种制备西酞普兰的方法,其中要求能除掉氰化物交换反应,即,5-卤素之类与5-氰基之间的交换期间生成的杂质。
现已发现,这类高分子量反应杂质可通过液膜蒸馏方法去除。
发明概述
其中Z是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-,其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8,发生氰化物交换反应,反应中,基团Z通过与氰化物源起反应实现与氰化物的交换;
生成的粗西酞普兰产物任选地进行某种初步提纯,然后该粗西酞普兰碱接受液膜蒸馏方法;
获得的西酞普兰产物随后任选地进一步提纯,然后进行后处理并以碱或其可药用盐形式分离出来。
在另一个方面,本发明涉及这样一种上述方法,其中通式II的化合物是S-对映异构体。
在又一个方面中,本发明涉及一种抗抑郁药物组合物,它包含按本发明方法制备的西酞普兰。
除了通式III和IV的反应产物之外,还有其他二聚或聚合杂质,例如可通过在氰化物交换反应期间生成的脱氰基-和脱甲基-西酞普兰基团之间的反应生成。再者,反应可在方便的条件下进行。
氰化物交换反应:
-当Z是Br,可按照US 4,136,193所述,在适当溶剂中通过与氰化亚铜的反应来实施,
-当Z是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-,其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8时,可通过与氰化物源在钯催化剂和催化数量Cu+或Zn2+的存在下进行反应来实施,如WO0013648所述。优选的氰化物源是KCN、NaCN或((Ra)4N)CN,其中(Ra)4代表四个可相同或不同的基团,选自氢和直链或支化烷基。替代地,反应可与Zn(CN)2在钯催化剂存在下进行。
钯催化剂可以是任何合适的含Pd(O)或Pd(II)催化剂,例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh)2Cl2等。有关催化剂、反应条件、Cu+和Zn++源之类的信息进一步描述在WO013648中。
该钯催化方法在Z是Br时尤其方便。
-当Z是Cl或Br时,可与氰化物源在镍催化剂存在下进行,如描述在WO0011926中。优选的氰化物源是KCN、NaCN或((Ra)4N)CN,其中(Ra)4代表四个可相同或不同的基团,选自氢和直链或支化烷基。反应可任选地在催化数量Cu+或Zn2+存在下进行。
镍催化剂可以是任何合适的起催化剂作用的含Ni(O)或Ni(II)络合物,例如Ni(PPh3)3、(σ-芳基)-Ni(PPh3)2Cl3等,并且优选在现场制备它。镍催化剂和反应条件进一步描述在WO0011926中。
镍催化的方法在Z是Cl时尤其方便。
术语烷基是指支化或非支化烷基基团,例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
通式II的中间产物当Z是溴代或氯代时,可分别由溴代-和氯代-2-苯并[c]呋喃酮来制备,如描述在DE 2,657,013,对应于US4,136,193。该化合物,当Z是碘代或Z是CF3-(CF2)n-SO2-O-时,可按照WO 0013648所述制备。优选使用所含Z是Br的中间产物。
氰化物交换反应以后与蒸馏之前,反应混合物可进行某种初步提纯,例如洗涤、萃取、结晶。优选的是,反应混合物用含水溶剂和有机溶剂的混合物洗涤,例如用H2O/乙二胺和甲苯的混合物或者含水EDTA-溶液与甲苯的混合物,以便去除金属盐(来自氰化物源),然后以碱,其是油,的形式分离生成的粗西酞普兰。
方便的是,进行蒸馏的粗西酞普兰油可溶解在适当溶剂中,即惰性有机溶剂,其在低于93℃为液态,而在蒸发器温度下呈气态,以避免蒸馏过程导致石质产物的生成。优选使用环丁砜。
液膜蒸馏方法可以是任何工业规模有用的蒸馏方法。术语“液膜蒸馏”指的是一种蒸馏方法,其中挥发性物质从待蒸馏混合物中的蒸发是通过加热薄膜形式的混合物而实施的。方便的蒸馏方法是短路蒸馏或薄膜层(thin film layer)蒸馏。
薄膜层蒸馏,亦可称作刮膜蒸馏,是这样一种方法,其中待蒸馏混合物以薄膜形式被施涂到加热设备的表面。通常,物料是由同心地安装在设备中的转子或刮板涂布在加热圆柱形蒸发器的内壁上。馏出液一般在外部冷凝器中凝结。短路蒸馏是一种薄膜层蒸馏方法,其中安装了一种内冷凝器,致使蒸发表面到冷凝器之间蒸汽的路径很短。
按照本发明方法,液膜蒸馏方法可在下列条件下实施:
进料温度高于93℃,优选约100℃。
冷凝的馏出液温度高于93℃,优选约100℃。
蒸馏温度介于200~330℃,同时压力介于0.1~2.0毫米汞柱。确切的温度取决于压力,可由本领域技术人员酌定。
喂入到蒸发器内的粗西酞普兰碱可溶解在适当溶剂中,即,惰性有机溶剂,其在低于93℃为液态,而在蒸发器温度下呈气态。
在本发明尤其优选的实施方案中,采用薄膜层蒸馏方法。薄膜层蒸馏方法在一种薄膜层蒸发器中进行,这是一个圆柱形设备,备有供传热介质循环的双层壁,以及同心安装在圆柱体内的轴的转子或刮板。它具有分别供残渣和馏出液的出口。馏出液出口通往冷凝器。按照本发明的薄膜层蒸馏可方便地在下列条件下进行:
-进料温度高于93℃,优选约100℃。
-冷凝的馏出液温度高于93℃,优选约120℃。
-蒸馏温度,更具体地说,刮板或转子温度介于200~330℃,同时压力介于0.1~2.0毫米汞柱,优选240~270℃,此时压力介于0.6~0.8毫米汞柱,
-转子或刮板的速度介于500~2000rpm(转每分钟),具体取决于转子和相应地,设备尺寸。转子越小,速度就越高。方便的转子速度是1700~1800rpm--在较小设备中;或者700rpm--在工业规模薄膜层蒸发器中。
-喂入到蒸发器内的粗西酞普兰碱可溶解在适当溶剂中,即,惰性有机溶剂,其在低于93℃为液态,而在蒸发器温度下呈气态。优选使用环丁砜。
经蒸馏获得的西酞普兰产物的进一步提纯,需要的话,可通过该西酞普兰碱的酸/碱洗涤、结晶和重结晶(参见,荷兰专利号1016435)和/或西酞普兰的可药用盐的结晶和重结晶来完成。
西酞普兰的可药用盐,例如氢溴酸盐或盐酸盐,可通过本领域已知的方法来制备。所以,可让该碱与计算数量的酸在水混溶性溶剂如丙酮或乙醇中进行反应,随后通过浓缩和冷却分离出盐,或者与过量酸在水不混溶溶剂如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中进行反应,随后自动析出盐。按本发明方法获得的西酞普兰氢溴酸盐或盐酸盐具有非常高的纯度,优选高于99.7%纯,最优选高于99.8%纯。西酞普兰的其他盐,如草酸盐,也可通过本方法获得非常纯的形式。
本发明药物组合物可按照任何适当方式、采取任何适当形式给药,例如以片剂、胶囊、粉末或糖浆形式口服,或者以普通注射用无菌溶液形式胃肠外地给药。
本发明药物制剂可按本领域传统方法制备。例如,片剂可通过有效成分与普通辅助剂和/或稀释剂的混合,随后将该混合物放在传统压片机中压片而制成。辅助剂或稀释剂的例子包含:玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶以及诸如此类。任何其他辅助剂或添加剂、着色剂、香料、防腐剂等,均可使用,只要它们与有效成分相容。
注射液可通过将有效成分和可能的添加剂溶解在部分注射溶剂中,优选无菌水中,调整溶液到要求的体积,将溶液消毒,并将其灌注到适当安瓿瓶或管形瓶中来制备。任何本领域传统使用的适当添加剂均可加入,例如补剂(tonicity agents)、防腐剂、抗氧剂等。
最后,还发现,该碱可配制成非常好和稳定的固态制剂,有良好释放性能(参见,荷兰专利号1016435)。
本发明将通过下面的实施例进一步说明。
实例1
粗西酞普兰碱(5-氰基-1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)phthalane)的制备
Cu(I)CN(197g,2.2mol)加入到5-溴代-1-(4-氟苯基)-1-(3-甲氨基丙基)phthalane(720g,1.9mol)在环丁砜(250mL)的溶液中。反应混合物在150℃加热5h以后,加入环丁砜(500mL)。反应混合物冷却至80℃,此时,加入乙二胺(水溶液,50%w/v)。加入甲苯(2L),于是出现相分离。有机相用EDTA(500mL5%w/v水溶液)和水(2×500mL)进一步洗涤。来自有机相的挥发性物质在真空下移出。分离出540g油状粗西酞普兰碱。纯度约85%,通过HPLC(峰面积)测定。
实例2
粗西酞普兰通过薄膜蒸馏提纯
粗西酞普兰碱(5-氰基-1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)phthalane)(20kg,纯度约89%,按HPLC(峰面积)和环丁砜(4L)加热到约100℃。该热混合物喂入到薄膜蒸馏设备中(刮膜蒸馏),在此,刮板温度245℃,产生约0.7毫米汞柱的压力。冷凝后流出物的温度保持在120℃,以防止游离碱的结晶。馏出液含有粗西酞普兰(纯度约96%按HPLC(峰面积))和环丁砜。
实例3
上述馏出液(粗西酞普兰碱)通过西酞普兰游离碱的结晶实现进一步提纯
如上所述馏出液(4kg)在环境温度下溶解在甲醇(12L)中。加入水,直至混合物保持一种”乳白“色。在该混合物中加入西酞普兰游离碱晶体作为晶种。当温度降低到10℃保持2h以后,过滤分离出晶体。重复如上所述的从甲醇/水中的结晶。又经两次从正庚烷中的重结晶,产生纯度约99.5%(HPLC:峰面积)西酞普兰(2.3kg)游离碱。
Claims (11)
2.权利要求1的方法,其特征在于,液膜蒸馏方法是短路蒸馏或薄膜层蒸馏,优选薄膜层蒸馏。
3.权利要求1或2的方法,其特征在于,粗西酞普兰碱被溶解在适当溶剂中,优选在环丁砜中,然后再进行液膜蒸馏。
4.权利要求1、2或3的方法,其特征在于,蒸馏温度介于200~330℃,并且压力介于0.1~2.0毫米汞柱。
4.权利要求4的方法,其特征在于,蒸馏温度介于240~270℃,并且压力介于0.6~0.8毫米汞柱。
5.权利要求1~5的方法,其特征在于,Z是Br,而氰化物交换反应是通过在适当溶剂中与氰化亚铜起反应实施的。
6.权利要求1~5中任何一项的方法,其特征在于,Z是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-,其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8,并且氰化物交换反应是通过与氰化物源在钯催化剂和催化数量Cu+或Zn2+的存在下进行反应实施的。
7.权利要求1~5中任何一项的方法,其特征在于,Z是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-,其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8,并且氰化物交换反应是通过与Zn(CN)2在钯催化剂存在下进行反应实施的。
8.权利要求8的方法,其特征在于,Z是Br。
9.权利要求1~5中任何一项的方法,其特征在于,Z是Cl或Br,并且氰化物交换反应通过与氰化物源在镍催化剂存在下,并优选在催化数量Cu+或Zn2+存在下实施。
10.权利要求10的方法,其特征在于Z是Cl。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7435838B2 (en) | 2003-12-19 | 2008-10-14 | Hangzhou Minsheng Pharmaceutical Co. Ltd. | Crystalline citalopram diol intermediate alkali |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
DE69907037T3 (de) | 1999-04-14 | 2010-02-18 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ES2282365T3 (es) | 1999-10-25 | 2007-10-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
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PL198803B1 (pl) | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
IL150561A0 (en) | 2000-01-14 | 2003-02-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
JP2003527387A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
CN1427835A (zh) * | 2000-03-13 | 2003-07-02 | H·隆德贝克有限公司 | 5-取代的1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃的分步烷基化 |
SK14512002A3 (sk) | 2000-03-14 | 2003-03-04 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu, medziprodukt a citalopram výrobený týmto spôsobom |
EP1274699A1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
CA2354877C (en) | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
DE60105926T2 (de) | 2000-12-22 | 2005-11-24 | H. Lundbeck A/S, Valby | Verfahren zur vorbereitung von reinem citalopram |
AU2001100399B4 (en) | 2000-12-28 | 2002-03-21 | H Lundbeck As | Process for the preparation of pure citalopram |
GB2376945A (en) * | 2001-06-27 | 2002-12-31 | Cipla Ltd | Citalopram preparation |
AU2003222435A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
ES2194597B2 (es) * | 2002-01-25 | 2004-08-01 | Esteve Quimica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de citalopram. |
GB0204607D0 (en) | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
GB2386119A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Purification of citalopram |
EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
WO2004085416A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL135959C (zh) | 1964-12-23 | |||
GB1143703A (zh) | 1965-03-18 | |||
DE1619713A1 (de) * | 1967-03-29 | 1970-12-17 | Leybold Heraeus Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur Vakuum- und Kurzwegdestillation |
DE2135085C3 (de) | 1971-07-14 | 1981-12-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Wiedergewinnung von Caprolactam aus einem Gemisch, das Caprolactam und dessen Oligomere enthält |
DE2442426C2 (de) | 1974-09-05 | 1983-04-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diisocyanatodiketene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
IT8020902A0 (it) | 1980-03-25 | 1980-03-25 | Snia Viscosa | Procedimento ed apparecchiatura per la separazione continua per via termica di miscele liquide dicomposti termolabili. |
JPS6082101A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-10 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 高沸点重合性化合物の薄膜蒸留による精製方法 |
GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
FR2656305B1 (fr) | 1989-12-22 | 1992-04-10 | Norsolor Sa | Procede de purification du (meth)acrylate de glycidyle. |
US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
US5582692A (en) | 1994-10-07 | 1996-12-10 | Artisan Industries, Inc. | Method for the purification of vitamin E |
US6136991A (en) * | 1996-05-21 | 2000-10-24 | Exxon Chemical Patents Inc. | Glycidyl ester adducts having increased glass transition temperatures |
ATE252568T1 (de) | 1996-05-21 | 2003-11-15 | Exxonmobil Chem Patents Inc | Reinigung von glycidylestern durch dünnschichtverdampfung |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
EA001728B1 (ru) | 1997-07-08 | 2001-08-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
DE19734673A1 (de) | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Rwe Dea Ag | Verfahren zur Herstellung von metallfreien Guerbetalkoholen |
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
EP1042310B1 (en) | 1997-11-11 | 2002-07-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
EP0965593B2 (en) | 1998-06-19 | 2008-12-03 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Distillation of (meth)acryloxybearing alkoxysilane |
HU228576B1 (en) * | 1998-10-20 | 2013-04-29 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
PT1140886E (pt) | 1998-12-23 | 2003-08-29 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
DE69907037T3 (de) | 1999-04-14 | 2010-02-18 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
DE60105926T2 (de) | 2000-12-22 | 2005-11-24 | H. Lundbeck A/S, Valby | Verfahren zur vorbereitung von reinem citalopram |
AU2001100399B4 (en) | 2000-12-28 | 2002-03-21 | H Lundbeck As | Process for the preparation of pure citalopram |
US6781003B1 (en) * | 2003-06-09 | 2004-08-24 | Aurobindo Pharma Ltd. | Preparation of pure citalopram |
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2002
- 2002-01-04 HR HR20020005A patent/HRP20020005A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-10 US US10/361,800 patent/US20030178295A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-25 HK HK03101406.3A patent/HK1049332A1/zh unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7435838B2 (en) | 2003-12-19 | 2008-10-14 | Hangzhou Minsheng Pharmaceutical Co. Ltd. | Crystalline citalopram diol intermediate alkali |
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