KR100430746B1 - 순수한 시탈로프람의 제조방법 - Google Patents

순수한 시탈로프람의 제조방법 Download PDF

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Abstract

화학식 1
(화학식 1)
의 시탈로프람의 제조방법으로서, 화학식 2
(화학식 2)
(상기식에서, Z는 요오도, 브로모, 클로로 또는 CF3-(CF2)n-SO2-O- (n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다)의 화합물을 Z기가 시안화물 공급원과의 반응에 의하여 시안화물로 교환되는 시안화물 교환반응을 시키고; 선택적으로, 생성된 조 시탈로프람 생성물을 초기에 정제시키고, 이어서 조 시탈로프람 염기를 막 증류공정을 시키고; 그 다음, 생성된 시탈로프람 생성물을 선택적으로 더 정제하고, 워크업하고, 염기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 단리하는 방법.

Description

순수한 시탈로프람의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PURE CITALOPRAM}
시탈로프람은 현재 수년 동안 시중에 있어 왔고, 이하의 구조를 가지는 공지의 항우울제이다.
이것은 선택적인 중추 작용 세로토닌(5-히드록시트립타민;5-HT) 재흡수 억제제이고, 더 나아가 치매 및 뇌혈관 장애의 치료에 있어서의 효과를 나타내는 것으로 개시되었다 (EP-A 474580 참조).
시탈로프람은 US 4,136,193에 대응하는 DE 2,657,013에 최초로 개시되었다. 이 특허 공보는 적합한 용매하에서 시안화제1구리와의 반응에 의한 대응하는 5-브로모 유도체로부터 시탈로프람의 제조방법을 개설한다. 시아노와 5-할로겐 또는 5-CF3-(CF2)n-SO2-O- (n은 0-8임)의 교환에 의한 다른 시탈로프람의 제조방법이 WO 0011926 및 WO 0013648에 설명되어 있다.
다른 방법은 다음을 포함한다:
5-아미도 또는 5-에스테르기의 5-시아노기로의 전환 (WO 9819513)
5-아미노기의 5-시아노기로의 전환 (WO 9819512)
5-포르밀기의 5-시아노기로의 전환 (WO 9900548)
5-옥사졸릴 또는 5-티아졸리닐기의 5-시아노기로의 전환 (WO 0023431).
필요로하는 품질의 시탈로프람을 제조하는 것은 어려운 것으로 나타나고 있다. 상기한 시아노와 5-할로겐의 교환을 포함하는 DE 2,657,013, WO 0011926 및 WO 0013648의 방법은 허용불가능한 양의 2합체 반응 생성물을 포함하는 다소 고분자량 불순물을 제공하는 것으로 바야흐로 밝혀지고 있다. 이들 불순물은 광범위하고 고가의 정제방법이 되는 통상의 워크업방법으로써는 제거하기가 곤란하다.
따라서, 시안화물 교환반응, 즉 5-시아노와 5-할로겐 등의 교환에 의한 시탈로프람의 제조 중에 형성되는 불순물을 제거하는 시탈로프람의 제조방법이 시판용으로 구매력있는 제조물인 시탈로프람을 얻기 위해서 요구된다.
이들 고분자 반응 불순물을 막 증류 방법으로써 제거할 수 있음이 바야흐로 밝혀지고 있다.
본 발명은 공지의 항우울제인 시탈로프람, 즉 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조방법, 특히 시안화물 교환에 의한 순수한 시탈로프람의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 화학식 2
(상기식에서, Z는 요오도, 브로모, 클로로 또는 CF3-(CF2)n-SO2-O- (n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다)의 화합물을 Z기가 시안화물 공급원과의 반응에 의하여 시안화물로 교환되는 시안화물 교환반응을 시키고;
선택적으로, 생성된 조 시탈로프람 생성물을 초기에 정제시키고, 이어서 조 시탈로프람 염기를 막 증류시키고;
그 다음, 생성된 시탈로프람 생성물을 선택적으로 더 정제한 후, 워크업하고, 염기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 단리하는 화학식 1
(화학식 1)
의 시탈로프람의 신규한 제조방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물이 S-거울상이성질체인 상기 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의하여 제조되는 시탈로프람을 포함하는 항우울제의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의하여, 시안화물 교환반응 중에 형성되는 고분자 불순물을 조 시탈로프람 생성물로부터 제거한다. 시안화 반응 중에 형성되는 이들 고분자 불순물의 주요 부분은 화학식 3
및 화학식 4
의 반응 생성물이다.
화학식 3 및 4의 반응 생성물외에, 다른 2합체 또는 중합체 불순물이 예컨대 시안화물 교환반응 중에 형성되는 데스시아노- 와 데스메틸-시탈로프람 라디칼간의 반응에 의하여 형성될 수 있다. 더욱이, 반응이 편리한 조건하에서 실시될 수 있다.
시안화물 교환반응을 Z가 Br인 경우 US 4,136,193에서 설명된 바와 같이 적합한 용매하에서 시안화제1구리와의 반응에 의하여; Z가 요오도, 브로모, 클로로 또는 CF3-(CF2)n-SO2-O- (n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8임)인 경우 WO 0013648에서 설명된 바와 같이 팔라듐 촉매 및 촉매량의 Cu+또는 Zn2+의 존재하에 시안화물 공급원과의 반응에 의하여 실시할 수 있다. 바람직한 시안화물 공급원은 KCN, NaCN 또는 ((Ra)4N)CN이고, 여기서 (Ra)4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 직쇄 또는 분지형의 알킬로부터 선택되는 4개의 기를 나타낸다. 택일적으로, 반응을 팔라듐 촉매의 존재하에 Zn(CN)2와 실시할 수 있다.
팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2등과 같은 어떤 적합한 Pd(0) 또는 Pd(II) 함유 촉매일 수 있다. 촉매, 반응 조건, Cu+및 Zn2+공급원 등은 WO 0013648에 더 잘 설명되어 있다.
팔라듐 촉매화 공정은 Z가 Br인 경우에 특히 편리하다.
시안화물 교환반응은 Z가 Cl 또는 Br인 경우, WO 0011926에서 설명된 바와 같이 니켈 촉매의 존재하에 시안화물 공급원과의 반응에 의하여 실시할 수 있다. 바람직한 시안화물 공급원은 KCN, NaCN 또는 ((Ra)4N)CN이고, 여기서 (Ra)4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 직쇄 또는 분지형의 알킬로부터 선택되는 4개의 기를 나타낸다. 선택적으로, 반응을 촉매량의 Cu+또는 Zn2+의 존재하에 실시할 수 있다.
니켈 촉매는 Ni(PPh3)3, (σ-아릴)-Ni(PPh3)2Cl 등과 같은 촉매로서 작용하는 어떤 적합한 Ni(0) 또는 Ni(II) 함유 착체일 수 있고, 바람직하게는 인시튜 제조된다. 니켈 촉매 및 반응 조건은 WO 0011926에 더 잘 설명되어 있다.
니켈 촉매화 공정은 Z가 Cl인 경우에 특히 편리하다.
용어 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 및 2-메틸-1-프로필과 같은 분지형 또는 비분지형 알킬기를 말한다.
Z가 브로모 또는 클로로인 화학식 2의 중간체를, US 4,136,193의 대응출원인 DE 2,657,013에서 설명한 바와 같이 각각 브로모- 및 클로로프탈리드로부터 제조할 수 있다. Z가 요오도이거나, 아니면 Z가 CF3-(CF2)n-SO2-O-인 화합물을 WO 0013648에 설명한 바와 같이 제조할 수 있다. 바람직하게는 Z가 Br인 중간체가 사용된다.
시안화물 교환반응 후, 증류 전에, 반응혼합물을 세척, 추출, 결정화와 같이 초기에 정제시킨다. 바람직하게는 반응혼합물을 수성 용매와 유기 용매의 혼합물, 예컨대 H2O/에틸렌디아민과 톨루엔의 혼합물 또는 수성 EDTA-용액과 톨루엔의 혼합물로 세척하여 금속염(시안화물 공급원으로부터 생김)을 제거하고; 그 다음, 생성된 조 시탈로프람을 오일인 염기로서 단리한다.
증류된 조 시탈로프람 오일을 편리하게는 적합한 용매, 즉 93℃ 이하에서 액체이고, 증발기 온도에서 기체인 불활성 유기용매에 용해시켜, 증류가 석질의 생성물의 형성을 가져오는 것을 회피할 수 있다. 바람직하게는, 술폴란이 사용된다.
막 증류 방법은 공업적 규모로 사용할 수 있는 어떤 방법도 될 수 있다. 용어 "막 증류"는 증류될 혼합물로부터의 휘발성 물질의 증발을 막으로서 혼합물을 가열함으로써 실행하는 증류 방법을 말한다. 편리한 증류 방법은 짧은 통로(short path) 또는 박막층 증류(thin film layer distillation)이다.
와이핑된 필름 증류로도 일컬어 질 수 있는 박막층 증류는 증류될 혼합물을 박막으로서 가열된 장치내 표면에 도포하는 방법이다. 일반적으로, 물질을 장치내에 동심적으로 탑재된 로터 또는 와이퍼에 의해 가열된 원통형 증발기의 내벽에 도포한다. 일반적으로 증류액을 외부 콘덴서에서 응축한다. 짧은 통로 증류는 내부 콘덴서를 증발 표면에서 콘덴서까지 짧은 통로의 증기로 채우는 막층 증류 방법이다.
본 발명 방법에 의하면, 막 증류 방법을 다음 조건하에 실행할 수 있다:
공급 온도 93℃ 이상, 바람직하게는 약 100℃.
응축된 증류액의 온도 93℃ 이상, 바람직하게는 약 100℃.
압력 0.1-2.0 mmHg에서의 증류 온도 200-330 ℃. 정확한 온도는 압력에 좌우되고, 당업자에 의하여 결정될 수 있다.
증발기에 공급되는 조 시탈로프람 염기를 적합한 용매, 즉 93℃ 아래에서는 유체이고, 증발기 온도에서는 기체인 불활성 유기용매에 용해시킬 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 박막층 증류 방법이 사용된다. 박막층 증류는 열전달매체의 순환을 제공하는 2중 벽과, 실린더에서 동심적으로 축상에 배치되는 로터 또는 와이퍼를 가진 원통형 장치인 박막층 증발기에서 실행된다. 그것은 각각 잔류자기 및 증류액을 위한 출구를 가지고 있다. 후자의 출구는 콘덴서를 통과한다. 본 발명에 의한 박막층 증류는 다음 조건하에 편리하게 실행될 수 있다:
공급 온도는 93℃ 이상, 바람직하게는 약 100℃이다.
응축된 증류액의 온도는 93℃ 이상, 바람직하게는 약 120℃이다.
증류 온도, 더욱 상세하게는 와이퍼 또는 로터 온도는 200-330℃이고, 압력은 0.1-2.0 mmHg이고, 바람직하게는 압력 0.6-0.8 mmHg에서 240-270℃이다.
로터 또는 와이퍼 속도는 로터 및 따라서 장치 크기에 의존하여 500-2000 rpm(분당 회전수)이다. 로터가 작을 수록 속도가 높다. 편리한 로터 속도는 더 작은 장치에서 1700-1800 rpm 또는 공업적 규모의 박막층 증발기에서는 700 rpm이다.
증발기에 공급되는 조 시탈로프람 염기를 적합한 용매, 즉 93℃ 이하에서는 액체이고, 증발기 온도에서는 기체인 불활성 유기용매에 용해시킬 수 있다. 바람직하게는 술폴란이 사용된다.
만일 필요하다면, 증류에 의하여 얻어지는 시탈로프람 생성물의 추가적인 정제를 산/염기세척, 시탈로프람 염기의 결정화 및 재결정화(네덜란드 특허 번호 1016435 참조) 및/또는 시탈로프람의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정화 및 재결정화에 의하여 실시할 수 있다.
히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드와 같은 시탈로프람의 약제학적으로 허용가능한 염을 당업계의 공지 방법에 의하여 제조할 수 있다. 따라서, 염기를 아세톤이나 에탄올과 같은 수혼화성 용매중의 계산량의 산과 반응시키고 이어서 노축 및 냉각에 의해 염을 단리하거나, 아니면 에틸에테르, 에틸아세테이트나 디클로로메탄과 같은 비수혼화성 용매에서 과잉의 산과 반응시키고 염을 자발적으로 분리시킨다. 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 시탈로프람의 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드는 바람직하게는 99.7% 이상순도, 가장 바람직하게는 99.8% 이상순도의 매우 높은 순도를 가진다. 또한, 시탈로프람의 다른 염, 예컨대 옥살산염도 이 방법에 의하여 매우 순수한 형태로 얻을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 어떤 적당한 방식 및 어떤 적당한 형태, 예를들면 정제, 캅셀, 분말이나 시럽 등의 형태로 경구로 또는 보통의 주사용 멸균액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 당업계에서의 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제는 보통의 보조제 및/또는 희석제와 유효성분을 혼합하고 이어서 종래의 정제화 기계에서 혼합물을 압착함으로써 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 고무 등을 포함한다. 다른 어떤 보조제 또는 첨가제, 색소, 방향, 보존제 등을 유효성분과 적합성이라면 사용할 수 있다.
주사용 용액은 유효성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부에 용해하고, 용액을 원하는 부피로 조절하고, 용액을 멸균하고, 적당한 앰플이나 바이알에 충전함으로써 제조할 수 있다. 강장제, 보존제, 항산화제 등과 같은 당업계에서 종래에 사용된 어떤 적당한 첨가제도 첨가할 수 있다.
마침내, 염기를 양호한 방출특성을 가진 매우 우수하고 안정한 고체 제형으로 제제화 할 수 있음이 밝혀졌다 (네덜란드 특허 번호 1016435 참조).
본 발명은 이하의 실시예에 의해서 더 잘 설명된다.
(실시예 1)
조 시탈로프람 염기 (5-시아노-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)프탈란)의 제조.
Cu(I)CN (197 g, 2.2 mol)을 술폴란 (250 mL)중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1-(3-메틸아미노프로필)프탈란 (720 g, 1.9 mol)의 용액에 가한다. 반응혼합물을 5시간의 기간 동안 150℃로 가열한 후, 술폴란 (500 mL)을 가한다. 반응혼합물을 80℃로 냉각하고, 여기에 에틸렌디아민 (aq, 50% w/v)을 가한다. 톨루엔 (2 L)을 가하고, 상을 분리한다. 유기상을 EDTA (aq, 500 mL, 5% w/v) 및 물 (2 x 500 mL)로 더 세척한다. 유기상으로부터의 휘발성 물질을 진공중에서 제거한다.
조 시탈로프람 염기 540 g을 오일로서 단리한다. 순도는 HPLC (피크 면적)로 대략 85% 이다.
(실시예 2)
박막 증류에 의한 조 시탈로프람의 정제.
조 시탈로프람 염기 (5-시아노-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)프탈란)(20kg, HPLC (피크 면적)로 순도는 대략 89%)) 및 술폴란(4 L)을 약 100℃로 가열한다. 뜨거운 혼합물을 압력 약 0.7 mmHg에 이르는 와이퍼 온도가 245℃인 박막 증류장치에 공급한다(와이핑된 막 증류). 응축한 증류액의 온도를 120℃에서 유지시켜 유리 염기의 결정화를 방지한다.
증류액은 조 시탈로프람(HPLC (피크 면적)로 순도는 대략 96%) 및 술폴란을 함유한다.
(실시예 3)
시탈로프람의 유리 염기의 결정화에 의한 상기 증류액(조 시탈로프람)의 추가적인 정제.
상기 증류액(4 kg)을 주위온도에서 MeOH (12 L)에 용해시킨다. "우유빛" 색상의 혼합물이 남을 때까지 물을 가한다. 이 혼합물을 시탈로프람 유리 염기의 결정으로 시딩한다. 온도를 2시간 동안 10℃로 저하시킨 후, 결정을 여과하여 단리한다. 상기와 같이 MeOH/물로부터의 결정화를 반복한다.
n-헵탄으로부터 2회 더 재결정하여 순도가 대략 99.5% (HPLC: 피크 면적)인 시탈로프람(2.3 Kg) 유리 염기를 얻는다.

Claims (11)

  1. 화학식 1
    (화학식 1)
    의 시탈로프람의 제조방법으로서, 화학식 2
    (화학식 2)
    (상기식에서, Z는 요오도, 브로모, 클로로 또는 CF3-(CF2)n-SO2-O- (n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다)의 화합물을 Z기가 시안화물 공급원과의 반응에 의하여 시안화물로 교환되는 시안화물 교환반응을 시키고;
    선택적으로, 생성된 조 시탈로프람 생성물을 초기에 정제시키고, 이어서 조 시탈로프람 염기를 막 증류공정을 시키고;
    그 다음, 생성된 시탈로프람 생성물을 선택적으로 더 정제하고, 워크업하고, 염기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 단리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 막 증류 방법은 짧은 통로 또는 박막층 증류, 바람직하게는 박막층 증류인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 막 증류시키기 전에, 조 시탈로프람 염기를 적합한 용매, 바람직하게는 술폴란에 용해시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 증류온도는 200-330 ℃이고, 압력은 0.1-2.0 mmHg인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 증류온도는 240-270 ℃이고, 압력은 0.6-0.8 mmHg인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 Br이고, 시안화물 교환반응을 적합한 용매하에서 시안화제1구리와의 반응에 의하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 요오도, 브로모, 클로로 또는 CF3-(CF2)n-SO2-O-(n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8임)이고, 시안화물 교환반응을 팔라듐 촉매 및 촉매량의 Cu+또는 Zn2+의 존재하에 시안화물 공급원과의 반응에 의해 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 요오도, 브로모, 클로로 또는 CF3-(CF2)n-SO2-O- (n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8임)이고, 시안화물 교환반응을 팔라듐 촉매의 존재하에 Zn(CN)2와의 반응에 의해 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, Z는 Br인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 Cl 또는 Br이고, 시안화물 교환반응을 니켈 촉매의 존재하에, 바람직하게는 촉매량의 Cu+또는 Zn2+의 존재하에 시안화물 공급원과의 반응에 의해 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, Z는 Cl인 것을 특징으로 하는 방법.
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