CZ2001891A3

CZ2001891A3 - Způsob výroby citalopramu

Info

Publication number: CZ2001891A3
Application number: CZ2001891A
Authority: CZ
Inventors: Andrea Castellin; Giulio Volpe; Federico Sbrogio
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2001-03-12
Publication date: 2002-08-14
Also published as: AT4368U1; GR20010100131A; SK284418B6; MXPA01013336A; TR200200018T1; IES20010632A2; CZ293140B6; GB2361697A; ITMI20010604A0; US20030178295A1; HUP0102818A2; ES2170733A1; BR0106271A; EP1181272B1; NO20011272D0; UA71635C2; SK18472001A3; NL1017534C1; AU750006B1; JP2003519121A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby známé .antidepresivni látky citalopramu, chemicky 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu, zvláště v čisté formě.

Dosavadní stav techniky

Citalopram je známá antidepresivni látka, která se běžně dodává několik let a je možno ji vyjádřit následující strukturou I

(I)

Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT), o němž bylo prokázáno, že má příznivé účinky při léčbě demence a cerebrovaskulárních poruch, jak bylo popsáno například v EP-A-474580.

Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657013, který odpovídá US 4136193. V těchto dokumentech jsou popsány způsoby výroby citalopramu z odpovídajícího 5-bromovaného derivátu reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle. Další příprava citalopramu záměnou atomu halogenu v poloze 5 nebo skupiny CF3- (CF₂) _n ^-S02-0-, kde n znamená 0 až 8, za kyanoskupinu byla popsána v dokumentech WO 0011926 a WO 0013648.

«

Další postupy zahrnují následující reakce:

- přeměnu 5-amidoskupinu nebo 5-esterové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9819513,

- přeměnu 5-aminoskupiny na 5-kyanoskupinu podle

WO 9819512,

- přeměnu 5-formylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle

WO 9900548,

- přeměnu 5-oxazolinylové nebo 5-thiazolinylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 0023431.

Bylo zjištěno, že je obtížné připravit citalopram s požadovanou kvalitou. Způsoby, popsané v DE 2657013, WO 0011926 a WO 0013648, které spočívají v náhradě 5-halogenu kyanoskupinou, vedou k získání produktu, který obsahuje některé nečistoty s vysokou molekulovou hmotností včetně dimerních reakčních produktů v nepřijatelném množství. Tyto nečistoty se velmi těžko odstraňují běžným zpracováním, takže je nezbytné použít dlouhé a nákladné způsoby čištění.

Bylo by tedy zapotřebí mít k dispozici způsob výroby citalopramu, při němž by byly odstraněny nečistoty, vytvořené v průběhu zavádění kyanidové skupiny, to znamená při výměně 5-halogenu za 5-kyanoskupinu tak, aby bylo možno připravit citalopram v uspokojivé kvalitě.

Nyní bylo prokázáno, že uvedené nečistoty je možno odstranit destilací ve formě filmu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu vzorce I

O) při němž se ve sloučenině obecného vzorce II

(Π) kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu

CF₃- (CF₂) _n-S0₂-0-, kde n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, podrobí výměně skupiny Z za kyanidovou skupinu reakcí se zdrojem kyanidu a výsledný surový citalopram se po případném počátečním čištění podrobí destilaci ve formě filmu, načež se výsledný citalopram popřípadě dále

čisti a zpracovává a izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.

V jednom z možných provedení se při provádění postupu užije jako výchozí látka sloučenina obecného vzorce II ve formě S-enanciomeru.

Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek s antidepresivním účinkem, který obsahuje citalopram, vyrobený způsobem podle vynálezu.

Při provádění způsobu podle vynálezu, dochází k odstranění nečistot s vysokou molekulovou hmotnostní, vytvořených při zavádění kyanidové skupiny, ze surového citalopramu. Hlavní podíl těchto nečistot s vysokou molekulovou hmotností, vytvořených při kyanaci, tvoří reakční produkty vzorce III a IV

A A

IV • ·

Kromě reakčních produktů vzorce III a IV se mohou vytvořit ještě další dimerni nebo polymerni nečistoty reakci mezi deskyano- a desmethylcitalopramovými radikály, které se tvoří v průběhu kyanace. Reakci je možno uskutečnit za běžných podmínek.

Zavedení kyanidové skupiny výměnou za jinou skupinu je možno uskutečnit následujícími způsoby:

- v případě, že Z znamená atom bromu, působí se kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle podle US 4136193,

- v případě, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF₃-(CF₂) _n-S0₂-0-, kde n znamená 0 až 8, působí se zdrojem kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia a katalytického množství měďného iontu nebo zinečnatého iontu podle WO 0013648. Výhodným zdrojem kyanidu je KCN, NaCN nebo ((R^a)4N)CN, kde (R^a)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je také možno uskutečnit působením kyanidu zinečnatého v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia.

Jako katalyzátor na bázi paládia je možno použít jakýkoliv katalyzátor, obsahující kovové nebo dvojmocné paladium, například Pd(PPh₃)₄, Pd(dba)₃, Pd(PPh)₂Cl₂ a podobně. Katalyzátory, reakční podmínky, zdroje Cu⁺ a Zn'' a další podmínky provedení této reakce jsou podrobně popsány ve WO 0013648.

Použití katalyzátoru na bázi paladia je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom bromu.

V případě, že Z znamená atom chloru nebo bromu a zdroj kyanidové skupiny se užije v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu podle WO 0011926, je výhodným zdrojem kyanidové skupiny KCN, NaCN nebo ((R^a)4N)CN, kde (R^a) 4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku nebo alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je popřípadě možno uskutečnit v přítomnosti katalytického množství měďného nebo zinečnatého iontu.

Katalyzátorem na bázi niklu může být kovový nikl nebo sloučenina dvojmocného niklu, popřípadě ve formě komplexu, například Ni(PPh₃)₃, (sigma-aryl) -Ni (PPh₃) ₂C1 a podobně, komplex se s výhodou připravuje přímo v reakční směsi. Katalyzátory na bázi niklu a další reakční podmínky jsou podrobněji popsány v WO 0011926.

Použití katalyzátoru na bázi niklu je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom chloru.

Pod pojmem alkyl se rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a 2-methyl-1-propyl.

Meziprodukt vzorce II, v němž Z znamená atom bromu nebo chloru, je možno připravit z bromftalidu nebo chlorftalidu způsobem, popsaným v DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Sloučeniny, v nichž Z znamená atom jodu nebo skupinu CF₃- (CF₂)_n~SO₂-O-, je možno připravit ·· · ·· ···· ·· ···· ·♦ · ·* • · · · · ·' • ···· · ·· • · · · · · ·· ···♦ ··· ·· ···· způsobem podle WO 0013648. S výhodou se užije meziprodukt, v němž Z znamená atom bromu.

Po zavedení kyanidové skupiny a před destilací je možno podrobit reakční směs počátečnímu čištění, například promytí, extrakci nebo krystalizací. Reakční směs se s výhodou promyje směsí vodného a organického rozpouštědla, například směsí vody a ethylendiaminu a toluenu nebo vodným roztokem EDTA ve směsi s toluenem k odstranění kovových solí ze zdroje kyanidu, pak se výsledný surový citalopram izoluje ve volné formě, která má tvar oleje.

Surový citalopram ve formě oleje může být k destilaci rozpuštěn v příslušném rozpouštědle, to znamená v inertním organickém rozpouštědle, které je kapalné do teploty 93 °C a nachází se v plynném stavu při odpařovací teplotě tak, aby při destilaci nedošlo ke tvorbě tuhých produktů. S výhodou se užije sulfolan.

Destilace ve formě filmu se může provádět jakýmkoliv vhodným způsobem v průmyslovém měřítku. Pod pojmem „destilace ve formě filmu se rozumí destilace, při níž se odpařování těkavých látek ze směsi, která má být destilována, uskuteční zahříváním směsi ve formě filmu. S výhodou je tento film tenký a dráha odpařování je krátká.

Destilace ve formě tenkého filmu je postup, při němž se destilovaná směs nanáší na zahřívaný povrch ve formě tenkého filmu. Materiál se obvykle nanáší na vnitřní stěnu zahřívaného válcového odpařovacího zařízení pomocí rotoru nebo zařízení pro smáčení stěny, které je koncentricky upevněno v zařízení. Destilát obvykle kondenzuje v chladiči. Destilace s krátkou dráhou odpařování je postup, při němž se vnitřní chladič uloží v malé vzdálenosti od místa odpařování par.

Při provádění způsobu podle vynálezu je možno uvedený způsob provádět za následujících podmínek:

- teplota přivádění materiálu je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 100 °C,

- teplota kondenzovaného destilátu je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 100 °C,

- destilační teplota je 200 až 330 °C při tlaku 13 až 266 Pa. Přesná teplota závisí na tlaku a snadno ji určí každý odborník,

- surový volný citalopram je možno rozpustit ve vhodném rozpouštědle, to znamená v inertním organickém rozpouštědle, které je kapalné při teplotě nižší než °C a plynné při teplotě odpařování.

Ve zvláště výhodném provedení vynálezu se destilace provádí při použití tenkého filmu. Užije se odpařovací zařízení pro uskutečnění tohoto postupu, které je tvořeno v podstatě válcovým zařízením s dvojitou stěnou pro oběh prostředí pro přenos tepla, zařízení je opatřeno rotorem nebo prostředkem pro nanášení roztoku koncentricky s osou válce. Zařízení má výstupní otvor pro destilát a pro zbytek po destilaci. Otvor pro výstup destilátu je spojen s chladičem. Destilace z tenké vrstvy filmu podle vynálezu může být uskutečněna za následujících podmínek:

- přívodní teplota je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 100 °C,

- teplota kondenzovaného destilátu je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 120 °C, • · · ·

- destilační teplota a zvláště teplota rotoru nebo zařízení na nanášení roztoku je 200 až 300 °C při tlaku 13 až 266 Pa, s výhodou je teplota v rozmezí 240 až 270 °C a tlak v rozmezí 80 až 106 Pa,

- rychlost rotoru nebo smáčecího zařízení je 500 až 2000 otáček za minutu v závislosti na rozměru rotoru a tím i celého zařízení. Malé rotory se mohou otáčet rychleji. Vhodná rychlost rotoru je 1700 až 1800 otáček za minutu pro malá zařízení nebo 700 otáček za minutu v odpařovacím zařízení pro průmyslové měřítko,

- surový citalopram, přiváděný do odpařovacího zařízení může být rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle, to znamená inertním organickém rozpouštědle, které je kapalné při teplotě nižší než 93 °C a plynné při teplotě odpařování. S výhodou se užije sulfolan.

Další čištění výsledného citalopramu, získaného touto destilací, je možno uskutečnit promytím kyselinou a baží, krystalizací a překrystalováním volného citalopramu, například podle nizozemského patentového spisu číslo 1016435 a/nebo je možno nechat krystalizovat nebo překrystalovat farmaceuticky přijatelnou sůl citalopramu.

Farmaceuticky přijatelné soli citalopramu, například hydrobromid nebo hydrochlorid, je možno připravit známým způsobem. Postupuje se tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo etanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a zchlazením, nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, takže se sůl samovolně vyloučí.

• ·

• · · · · ♦ • · · · • · · · · • · · ·

IQ .... ... ·.

Hydrobromid nebo hydrochlorid citalopramu, získaný uvedeným způsobem, má vysokou čistotu, s výhodou vyšší než 99,7 a zvláště vyšší než 99,8 %. Další soli citalopramu, například oxaláty, je tímto způsobem také možno získat ve velmi čisté formě.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, prášků, kapslí nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety lze připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný a bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno užít i jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo přísadu, barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Také v tomto případě je možno přidávat běžné přísady, jako látky pro úpravu osmatického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.

« · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · * • · · · · ·

Konečně bylo prokázáno, že volnou výslednou látku je možno zpracovat na velmi dobré a stálé pevné farmaceutické prostředky, z nichž se účinná látka snadno uvolňuje podle nizozemského patentového spisu 1016435.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Příprava surového volného citalopramu (5-kyano-l-(3dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl) ftalan)

197 g, 2,2 mol kyanidu měďného se přidá k roztoku

720 g, 1,9 mol 5-bromo-l-( 4-fluorfenyl)-1-(3-methylaminopropyl)ftalanu ve 250 ml sulfolanu. Reakční směs se zahřívá 5 hodin na 150 °C, načež se přidá 500 ml sulfolanu. Reakční směs se zchladí na 80 °C a přidá se 50% vodný roztok ethylendiaminu. Pak se přidají ještě 2 litry toluenu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 500 ml roztoku EDTA ve vodě s koncentrací 5 % hmotnostních a pak ještě 2 x 500 ml vody. Těkavé materiály z organické fáze se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 540 g surového volného citalopramu ve formě oleje. Čistota je přibližně 85 % při sledováni pomocí HPLC (plocha pod křivkou).

Příklad 2 • ·

Češtěni surového citalopramu destilací z tenkého filmu kg surového volného citalopramu, 5-kyano-l-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)ftalanu s čistotou přibližně 89 % podle HPLC (plocha pod křivkou) a 4 litry sulfolanu se zahřívají na teplotu přibližně 100 °C. Horká směs se přivádí do destilačního zařízení pro destilaci z tenké vrstvy, opatřeného zařízením pro smáčení stěn ve formě filmu s teplotou 245 °C při tlaku 91 Pa. Teplota kondenzovaného destilátu se udržuje na 120 °C, aby nedošlo ke krystalizaci volné baze. Destilát obsahuje surový citalopram s čistotou přibližně 96 % podle HPLC (plocha pod křivkou) a sulfolan.

Příklad 3

Další čištění destilátu (surového volného citalopramu) krystalizaci volného citalopramu kg svrchu získaného destilátu se rozpustí ve 12 litrech methanolu při teplotě místnosti. K roztoku se přidá voda až do přetrvávání mléčného zbarvení směsi. Směs se naočkuje krystalky volného citalopramu. Krystalický materiál se izoluje filtrací po snížení teploty směsi na 2 hodiny na hodnotu nižší než 10 °C. Pak se opakuje krystalizace ze směsi methanolu a vody. Po dvojím překrystalování z n-heptanu se získá 2,3 kg citalopramu ve formě volné látky s čistotou přibližně 99,5 % podle HPLC (plocha pod křivkou).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby cítalopramu vzorce I při němž se sloučenina obecného vzorce II (Π) kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF₃ (CF₂) n~SO₂-O-, kde n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 podrobí kyanaci, při niž dojde k záměně skupiny Z za kyanidovou skupinu reakcí se zdrojem kyanidu, vyznačující se tím, že se výsledný surový citalopram popřípadě podrobí počátečnímu čištěni, načež se surový volný citalopram podrobí destilaci ve formě filmu a výsledný produkt se popřípadě dále čistí a zpracovává a pak se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.

♦ · 4 ·
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se destilace uskuteční na krátké dráze nebo při použití tenkého filmu, s výhodou jde o destilaci z tenkého filmu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t i m, že se surový volný citalopram rozpustí před destilací ve formě filmu v příslušném rozpouštědle, s * . výhodou v sulfolanu.

4 . Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, v y z n a č u j í - c í s e tím, že destilace provádí při teplotě 200 až 330 °C a při tlaku 13 až 266 Pa. 5. Způsob podle nároku 4, v y znač u j ící s e

tím, že se destilace provádí při teplotě 240 až 270 °C a při tlaku 80 až 104 Pa.
6. Způsob podle nároku 1 až 5, vyznačuj ící se t í m, že Z znamená atom bromu a kyanace se provádí reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF₃- (CF₂) _n ^-SO₂-O-, kde n znamená 0 až 8 a reakce se zavedením kyanidové skupiny se uskuteční působením zdroje kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia a katalytického množství měďného nebo zinečnatého iontu.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu chloru nebo skupinu CF₃- (CF₂) _n-SO₂-O-, kde n • · t · ·«·· ·· · ···· » · · * * ··· • ···· · · 9 · ·

-i r · · ·······

XO ······· »· ·· · 9 ··· znamená 0 až 8 a reakce se zavedením kyanidové skupiny se uskutečni působením Zn(CN)₂ v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že Z znamená atom bromu.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, * , vyznačující se tím, že Z znamená atom chloru nebo bromu a kyanace se provádí působením zdroje ' kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu, s výhodou v přítomnosti katalytického množství měďnatého nebo zinečnatého iontu.
11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se tím, že Z znamená atom chloru.