CZ293140B6 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents
Způsob výroby citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293140B6 CZ293140B6 CZ2001891A CZ2001891A CZ293140B6 CZ 293140 B6 CZ293140 B6 CZ 293140B6 CZ 2001891 A CZ2001891 A CZ 2001891A CZ 2001891 A CZ2001891 A CZ 2001891A CZ 293140 B6 CZ293140 B6 CZ 293140B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- citalopram
- group
- cyanide
- distillation
- bromine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Způsob výroby citalopramu vzorce I spočívá v tom, že se podrobí kyanaci sloučenina obecného vzorce II, v němž Z má význam, uvedený u vzorce II a takto získaný surový volný citalopram se po případném předběžném čištění podrobí destilaci z filmu při teplotě 200 až 330 .degree.C a tlaku 13 až 266 Pa, načež se získaný produkt popřípadě dále čistí běžným způsobem, jako překrystalováním.ŕ
Description
Způsob výroby citalopramu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky l-[3—(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu, zvláště v čisté formě.
Dosavadní stav techniky
Citaloptam je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává několik let aje možno ji vyjádřit následující strukturou I
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT), o němž bylo prokázáno, že má příznivé účinky při léčbě demence a cerebrovaskulámích poruch, jak bylo popsáno například v EP-A-474580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657013, který odpovídá US 4136193. V těchto dokumentech jsou popsány způsoby výroby citalopramu z odpovídajícího 5-bromovaného derivátu reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle. Další příprava citalopramu záměnou atomu halogenu v poloze 5 nebo skupiny CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0 až 8, kyanoskupinu byla popsána v dokumentech WO 0011926 a WO 0013648.
Další postupy zahrnují následující reakce:
- přeměnu 5-aminoskupinu nebo 5-esterové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9819513,
- přeměnu 5-aminoskupiny na 5-akyanoskupinu podle WO 9819512,
- přeměnu 5-formylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9900548,
- přeměnu 5-oxozolinylové nebo 5-thiazolinylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 0023431.
Bylo zjištěno, že je obtížné připravit citalopram s požadovanou kvalitou. Způsoby, popsané v DE 2657013, WO 0011926 a WO 0013648, které spočívají v náhradě 5-halogenu kyanoskupinou, vedou k získání produktu, který obsahuje některé nečistoty s vysokou molekulovou hmotností včetně dimemích reakčních produktů v nepřijatelném množství. Tyto nečistoty se velmi těžko odstraňují běžným zpracováním, takže je nezbytné použít dlouhé a nákladné způsoby čištění.
Bylo by tedy zapotřebí mít s dispozici způsob výroby citalopramu, při němž by byly odstraněny nečistoty, vytvořené v průběhu zavádění kyanidové skupiny, to znamená při výměně 5-halogenu za 5-kyanoskupinu tak, aby bylo možno připravit citalopram v uspokojivé kvalitě.
-1 CZ 293140 B6
Nyní bylo prokázáno, že uvedené nečistoty je možno odstranit destilací z filmu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu vzorce I
OD při němž se ve sloučenině obecného vzorce Π
dO, kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8, podrobí výměně skupiny Z za kyanidovou skupinu reakcí se zdrojem kyanidu a výsledný surový citalopram se po případném počátečním čistění podrobí destilaci z filmu, načež se výsledný citalopram popřípadě dále čistí a zpracovává a izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
V jednom z možných provedení se při provádění postupu užije jako výchozí látka sloučenina obecného vzorce Π ve formě S-enantiomeru.
Při provádění způsobu podle vynálezu, dochází k odstranění nečistot s vysokou molekulovou hmotností, vytvořených při zavádění kyanidové skupiny, ze surového citalopramu. Hlavní podíl těchto nečistot s vysokou molekulovou hmotností, vytvořených při kyanaci, tvoří reakční produkty vzorce ΙΠ a IV αιΐ),
Kromě reakčních produktů vzorce ΠΙ a IV se mohou vytvořit ještě další dimemí nebo polymemí nečistoty reakcí mezi deskyano- a desmethylcitalopramovými radikály, které se tvoří v průběhu kyanace. Reakcí je možno uskutečnit za běžných podmínek.
Zavedení kyanidové skupiny výměnou za jinou skupinu je možno uskutečnit následujícími způsoby:
- v případě, že Z znamená atom bromu, působí se kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle podle US 4136193,
- v případě, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0 až 8, působí se zdrojem kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství měďného iontu nebo zinečnatého iontu podle WO 0013648. Výhodným zdrojem kyanidu je KCN, NaCN nebo ((Ra)4N)CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je také možno uskutečnit působením kyanidu zinečnatého v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.
Jako katalyzátor na bázi palládia je možno použít jakýkoliv katalyzátor, obsahující kovové nebo dvojmocné palladium, například Pd(PPH3)4, Pd(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 a podobně. Katalyzátory, reakční podmínky, zdroje Cu+ a Zn++ a další podmínky provedení této reakce jsou podrobně popsány ve WO 0013648.
Použití katalyzátoru na bázi palladia je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom bromu.
V případě že Z znamená atom chloru nebo bromu a zdroj kyanidové skupiny se užije v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu podle WO 0011926, je výhodným zdrojem kyanidové skupiny KCN, NaCN nebo ((Ra)4N)CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku nebo alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je popřípadě možno uskutečnit v přítomnosti katalytického množství měďného nebo zinečnatého iontu.
Katalyzátorem na bázi niklu může být kovový nikl nebo sloučenina dvojmocného niklu, popřípadě ve formě komplexu, například Ni(PPh3)3, (sigma-aiyl)-Ni(PPh3)2Cl a podobně, komplex se s výhodou připravuje přímo v reakční směsi, Katalyzátory na bázi niklu a další reakční podmínky jsou podrobněji popsány v WO 0011926.
-3CZ 293140 B6
Použití katalyzátoru na bázi nikluje zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom chloru.
Pod pojmem alkyl se rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl-2-propyl a 2-methyl-l-propyl.
Meziprodukt vzorce Π, v němž Z znamená atom bromu nebo chloru, je možno připravit z bromftalidu nebo chlorfitalidu způsobem, popsaným v DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Sloučeniny, v nichž Z znamená atom jodu nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, je možno připravit způsobem podle WO 0013648. S výhodou se užije meziprodukt, v němž Z znamená atom bromu.
10
Po zavedení kyanidové skupiny a před destilací je možno podrobit reakční směs počátečnímu čištění, například promytí, extrakcí nebo krystalizaci. Reakční směs se s výhodou promyje směsi vodného a organického rozpouštědla, například směsí vody a ethylendiaminu a toluenu nebo vodným roztokem EDTA ve směsi s toluenem k odstranění kovových solí ze zdrojem kyanidu, 15 pak se výsledný surový citalopram izoluje ve volné formě, která má tvar oleje.
Surový citalopram ve formě oleje může být k destilaci rozpuštěn v příslušném rozpouštědle, to znamená v inertním organickém rozpouštědle, které je kapalné do teploty 93 °C a nachází se v plynném stavu při odpařovací teplotě tak, aby při destilaci nedošlo ke tvorbě tuhých produktů. 20 S výhodou se užije sulfolan.
Destilace z filmu se může provádět jakýmkoliv vhodným způsobem v průmyslovém měřítku. Pod pojmem „destilace z filmu“ se rozumí destilace, při níž se odpařování těkavých látek ze směsi, která má být destilována, uskuteční zahříváním směsi ve formě filmu. S výhodou je tento film 25 tenký a dráha odpařování je krátká.
Destilace ve formě tenkého filmu je postup, při němž se destilovaná směs nanáší na zahřívaný povrch ve formě tenkého filmu. Materiál se obvykle nanáší na vnitřní stěnu zahřívaného válcového odpařovacího zařízení pomocí rotoru nebo zařízení pro smáčecí stěny, které je koncentricky 30 upevněno v zařízení. Destilát obvykle kondenzuje v chladiči. Destilace s krátkou dráhou odpařování je postup, při němž se vnitřní chladič uloží v malé vzdálenosti od místa odpařování par.
Při provádění způsobu podle vynálezu je možno uvedený způsob provádět za následujících podmínek:
- teplota přivádění materiálu je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 100 °C,
- teplota kondenzovaného destilátu je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 100 °C,
- destilační teplota je 200 až 330 °C při tlaku 13 až 266 Pa. Přesná teplota závisí na tlaku a snadno ji určí každý odborník,
- surový volný citalopram je možno rozpustit ve vhodném rozpouštědle, to znamená v inertním 40 organickém rozpouštědle, které je kapalné při teplotě nižší než 93 °C a plynné při teplotě odpařování.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu se destilace provádí při použití tenkého filmu. Užije se odpařovací zařízení pro uskutečnění tohoto postupu, které je tvořeno v podstatě válcovým 45 zařízením s dvojitou stěnou pro oběh prostředí pro přenos tepla, zařízení je opatřeno rotorem nebo prostředkem pro nanášení roztoku koncentricky s osou válce. Zařízení má výstupní otvor pro destilát a pro zbytek po destilaci. Otvor pro výstup destilátu je spojen s chladičem. Destilace z tenké vrstvy filmu podle vynálezu může být uskutečněna za následujících podmínek:
- přívodní teplota je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 100 °C,
- teplota kondenzovaného destilátu je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 120 °C,
- destilační teplota a zvláště teplota rotoru nebo zařízení na nanášení roztoku je 200 až 300 °C při tlaku 13 až 266 Pa, s výhodou je teplota v rozmezí 240 až 270 °C a tlak v rozmezí 80 až 106 Pa,
-4CZ 293140 B6
- rychlost rotoru nebo smáčecího zařízení je 500 až 2000otáček za minutu v závislosti na rozměru rotoru a tím i celého zařízení. Malé rotory se mohou otáčet rychleji. Vhodná rychlost rotoru je 1700 až 1800 otáček za minutu pro malá zařízení nebo 700 otáček za minutu v odpařovacím zařízení pro průmyslové měřítko,
- surový citalopram, přiváděný do odpařovacího zařízení, může být rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle, to znamená inertním organickém rozpouštědle, které je kapalné při teplotě nižší než 93 °C a plynné při teplotě odpařování. S výhodou se užije sulfolan.
Další čištění výsledného citalopramu, získaného touto destilací, je možno uskutečnit promytím kyselinou a bází, krystalizaci a překrystalováním volného citalopramu, například podle nizozemského patentového spisu číslo 1016435 a/nebo je možno nechat krystalizovat nebo překrystalovat farmaceuticky přijatelnou sůl citalopramu.
Farmaceuticky přijatelné soli citalopramu, například hydrobromid nebo hydrochlorid, je možno připravit známým způsobem. Postupuje se tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo etanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a zchlazením, nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, takže se sůl samovolně vyloučí. Hydrobromid nebo hydrochlorid citalopramu, získaný uvedeným způsobem, má vysokou čistotu, s výhodou vyšší než 99,7 a zvláště vyšší než 99,8 %. Další soli citalopramu, například oxaláty, je tímto způsobem také možno získat ve velmi čisté formě.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, prášků, kapslí nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety lze připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný a bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno užít i jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo přísadu, barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Také v tomto případě je možno přidávat běžné přísady, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
Konečně bylo prokázáno, že volnou výslednou látku je možno zpracovat na velmi dobré a stálé pevné farmaceutické prostředky, z nichž se účinná látka snadno uvolňuje podle nizozemského patentového spisu 1016435.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-5CZ 293140 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava surového volného citalopramu (5-kyano-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)ftalan)
197 g, 2,2 mol kyanidu měďného se přidá k roztoku 720 g, 1,9 mol 5-brom-l-(4-fluorfenyl)-l(3-methylaminopropyl)ftalanu ve 250 ml sulfolanu. Reakční směs se zahřívá 5 hodin na 150 °C, načež se přidá 500 ml sulfolanu. Reakční směs se zchladí na 80 °C a přidá se 50% vodný roztok ethylendiaminu. Pak se přidají ještě 2 litry toluenu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 500 ml roztoku EDTA ve vodě s koncentrací 5 % hmotnostních a pak ještě 2 x 500 ml vody. Takové materiály z organické fáze se odjpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 540 g surového volného citalopramu ve formě oleje. Čistota je přibližně 85 % při sledování pomocí HPLC (plocha pod křivkou).
Příklad 2
Čištění surového citalopramu destilací z tenkého filmu kg surového volného citalopramu, 5-kyano-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)ftalanu s čistotou přibližně 89 % podle HPLC (plocha pod křivkou) a 4 litry sulfolanu se zahřívají na teplotu přibližně 100 °C. Horká směs se přivádí do destilačního zařízení pro destilaci z tenké vrstvy, opatřeného zařízením pro smáčení stěn ve formě filmu s teplotou 245 °C při tlaku 91 Pa. Teplota kondenzovaného destilátu se udržuje na 120 °C, aby nedošlo ke krystalizaci volné báze. Destilát obsahuje surový citalopram s čistotou přibližně 96% podle HPLC (plocha pod křivkou) a sulfolan.
Příklad 3
Další čištění destilátu (surového volného citalopramu) krystalizaci volného citalopramu kg svrchu získaného destilátu se rozpustí ve 12 litrech methanolu při teplotě místnosti. K roztoku se přidá voda až do přetrvání mléčného zbarvení směsi. Směs se naočkuje krystalky volného citalopramu. Krystalický materiál se izoluje filtrací po snížení teploty směsi za 2 hodiny na hodnotu nižší než 10 °C. Pak se opakuje krystalizace ze směsi methanolu a vody. Po dvojím překrystalování z n-heptanu se získá 2,3 kg citalopramu ve formě volné látky s čistotou přibližně 99,5 % podle HPLC (plocha pod křivkou).
Claims (11)
1. Způsob výroby citalopramu vzorce I při němž se sloučenina obecného vzorce Π (Π), kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0,1,2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 podrobí kyanaci, při níž dojde k záměně skupiny Z za kyanidovou skupinu reakcí se zdrojem kyanidu, vyznačující se tím, že se výsledný surový citalopram popřípadě podrobí počátečnímu čistění, načež se surový volný citalopram podrobí destilaci z filmu a výsledný produkt se popřípadě dále čistí a zpracovává a pak se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se destilace uskuteční při použití tenkého filmu, s výhodou jde o destilaci z tenkého filmu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se surový volný citalopram rozpustí před destilací z filmu v příslušném rozpouštědle, s výhodou v sulfolanu.
4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3,vyznačující se tím, že se destilace provádí při teplotě 200 až 330 °C a při tlaku 13 až 266 Pa.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se destilace provádí při teplotě 240 až 270 °C a při tlaku 80 až 104 Pa.
6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že Z znamená atom bromu a kyanace se provádí reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle.
7. Způsob podle některého z nároků laž5,vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0 až 8 a reakce se zavedením kyanidové skupiny se uskuteční působením zdroje kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství měďného nebo zinečnatého iontu.
8. Způsob podle některého z nároků laž5,vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0 až 8 a reakce se zavedením kyanidové skupiny se uskuteční působením Zn(CN)2 v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že Z znamená atom bromu.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že Z znamená atom chloru nebo bromu a kyanace se provádí působením zdroje kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu, s výhodou v přítomnosti katalytického množství měďnatého nebo zinečnatého iontu.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že Z znamená atom chloru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001943 | 2000-12-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001891A3 CZ2001891A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ293140B6 true CZ293140B6 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=8159933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001891A CZ293140B6 (cs) | 2000-12-28 | 2001-03-12 | Způsob výroby citalopramu |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6855834B2 (cs) |
| EP (1) | EP1181272B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003519121A (cs) |
| KR (1) | KR100430746B1 (cs) |
| CN (1) | CN1366526A (cs) |
| AR (1) | AR029898A1 (cs) |
| AT (2) | ATE222899T1 (cs) |
| AU (3) | AU2001100399B4 (cs) |
| BE (2) | BE1013417A6 (cs) |
| BG (1) | BG106219A (cs) |
| BR (1) | BR0106271A (cs) |
| CA (1) | CA2359810C (cs) |
| CH (1) | CH691536A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ293140B6 (cs) |
| DE (1) | DE60100016T2 (cs) |
| DK (1) | DK1181272T3 (cs) |
| EA (1) | EA003459B1 (cs) |
| ES (2) | ES2181663T3 (cs) |
| FI (2) | FI108640B (cs) |
| FR (1) | FR2818977B1 (cs) |
| GB (2) | GB2356199B (cs) |
| GR (1) | GR20010100131A (cs) |
| HK (1) | HK1049332A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020005A2 (cs) |
| HU (2) | HU0101028D0 (cs) |
| IE (2) | IES20010253A2 (cs) |
| IL (1) | IL147162A0 (cs) |
| IS (1) | IS5884A (cs) |
| IT (1) | ITMI20010604A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01013336A (cs) |
| NL (1) | NL1017534C1 (cs) |
| NO (1) | NO313047B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ516299A (cs) |
| PL (1) | PL353369A1 (cs) |
| PT (1) | PT1181272E (cs) |
| SE (1) | SE0103044L (cs) |
| SK (1) | SK284418B6 (cs) |
| TR (1) | TR200200018T1 (cs) |
| UA (1) | UA71635C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001047877A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200110133B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299906B6 (cs) * | 2005-06-22 | 2008-12-29 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram ve forme krystalické báze, zpusob jeho výroby, zpusob výroby jeho krystalické soli a farmaceutický prostredek |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| DE69920526T2 (de) | 1999-10-25 | 2006-02-23 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| HUP0203840A3 (en) | 1999-12-30 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL150561A0 (en) | 2000-01-14 | 2003-02-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1429219A (zh) | 2000-03-13 | 2003-07-09 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ATE257832T1 (de) | 2000-03-14 | 2004-01-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| TR200202168T2 (tr) * | 2000-03-16 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| FI20011621A (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| EA003581B1 (ru) | 2000-12-22 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| EA003459B1 (ru) | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| GB2376945A (en) * | 2001-06-27 | 2002-12-31 | Cipla Ltd | Citalopram preparation |
| US7148364B2 (en) | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| ES2194597B2 (es) * | 2002-01-25 | 2004-08-01 | Esteve Quimica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de citalopram. |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2386119A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Purification of citalopram |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL135959C (cs) | 1964-12-23 | |||
| GB1143703A (cs) * | 1965-03-18 | |||
| DE1619713A1 (de) * | 1967-03-29 | 1970-12-17 | Leybold Heraeus Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur Vakuum- und Kurzwegdestillation |
| DE2135085C3 (de) | 1971-07-14 | 1981-12-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Wiedergewinnung von Caprolactam aus einem Gemisch, das Caprolactam und dessen Oligomere enthält |
| DE2442426C2 (de) * | 1974-09-05 | 1983-04-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diisocyanatodiketene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| IT8020902A0 (it) | 1980-03-25 | 1980-03-25 | Snia Viscosa | Procedimento ed apparecchiatura per la separazione continua per via termica di miscele liquide dicomposti termolabili. |
| JPS6082101A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-10 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 高沸点重合性化合物の薄膜蒸留による精製方法 |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| FR2656305B1 (fr) | 1989-12-22 | 1992-04-10 | Norsolor Sa | Procede de purification du (meth)acrylate de glycidyle. |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| US5582692A (en) | 1994-10-07 | 1996-12-10 | Artisan Industries, Inc. | Method for the purification of vitamin E |
| US6136991A (en) * | 1996-05-21 | 2000-10-24 | Exxon Chemical Patents Inc. | Glycidyl ester adducts having increased glass transition temperatures |
| DE69725717T2 (de) | 1996-05-21 | 2004-07-29 | Exxonmobil Chemical Patents Inc., Baytown | Reinigung von glycidylestern durch dünnschichtverdampfung |
| DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) * | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| DE19734673A1 (de) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Rwe Dea Ag | Verfahren zur Herstellung von metallfreien Guerbetalkoholen |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EA002770B1 (ru) * | 1997-11-11 | 2002-08-29 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| DE69920329T3 (de) * | 1998-06-19 | 2009-07-09 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Destillationsverfahren für (Meth)acryloxysilane |
| KR100411505B1 (ko) * | 1998-10-20 | 2003-12-18 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조방법 |
| CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| EA003581B1 (ru) | 2000-12-22 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| EA003459B1 (ru) | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| US6781003B1 (en) * | 2003-06-09 | 2004-08-24 | Aurobindo Pharma Ltd. | Preparation of pure citalopram |
-
2001
- 2001-03-07 EA EA200200016A patent/EA003459B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 SK SK1847-2001A patent/SK284418B6/sk unknown
- 2001-03-07 DE DE60100016T patent/DE60100016T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 DK DK01913727T patent/DK1181272T3/da active
- 2001-03-07 AU AU2001100399A patent/AU2001100399B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 BR BR0106271-9A patent/BR0106271A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 TR TR2002/00018T patent/TR200200018T1/xx unknown
- 2001-03-07 AT AT01913727T patent/ATE222899T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 PL PL01353369A patent/PL353369A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016757A patent/KR100430746B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 MX MXPA01013336A patent/MXPA01013336A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 CA CA002359810A patent/CA2359810C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 ES ES01913727T patent/ES2181663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 JP JP2001549350A patent/JP2003519121A/ja active Pending
- 2001-03-07 IL IL14716201A patent/IL147162A0/xx unknown
- 2001-03-07 PT PT01913727T patent/PT1181272E/pt unknown
- 2001-03-07 CN CN01801127A patent/CN1366526A/zh active Pending
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000148 patent/WO2001047877A2/en active Application Filing
- 2001-03-07 EP EP01913727A patent/EP1181272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 AU AU39202/01A patent/AU3920201A/en active Pending
- 2001-03-08 NL NL1017534A patent/NL1017534C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 HU HU0101028A patent/HU0101028D0/hu unknown
- 2001-03-09 IS IS5884A patent/IS5884A/is unknown
- 2001-03-12 GB GB0105981A patent/GB2356199B/en not_active Revoked
- 2001-03-12 CZ CZ2001891A patent/CZ293140B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 NO NO20011272A patent/NO313047B1/no unknown
- 2001-03-13 FI FI20010501A patent/FI108640B/fi active
- 2001-03-15 IE IE20010253A patent/IES20010253A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AR ARP010101210A patent/AR029898A1/es unknown
- 2001-03-16 GR GR20010100131A patent/GR20010100131A/el unknown
- 2001-03-21 AT AT0020901U patent/AT4368U1/de unknown
- 2001-03-22 BE BE2001/0189A patent/BE1013417A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000604A patent/ITMI20010604A1/it unknown
- 2001-03-22 CH CH00546/01A patent/CH691536A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-26 FR FR0104025A patent/FR2818977B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-03 UA UA2002021553A patent/UA71635C2/uk unknown
- 2001-07-05 IE IE20010632A patent/IES20010632A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 HU HU0102818A patent/HUP0102818A3/hu unknown
- 2001-07-09 BE BE2001/0466A patent/BE1013316A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 GB GB0117095A patent/GB2361697A/en not_active Withdrawn
- 2001-07-26 FI FI20011578A patent/FI20011578A0/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 ES ES200101763A patent/ES2170733B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 2001-08-27 AU AU65478/01A patent/AU750006B1/en not_active Ceased
- 2001-09-14 SE SE0103044A patent/SE0103044L/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 ZA ZA200110133A patent/ZA200110133B/en unknown
- 2001-12-13 BG BG106219A patent/BG106219A/xx unknown
- 2001-12-20 US US10/035,005 patent/US6855834B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 NZ NZ516299A patent/NZ516299A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-04 HR HR20020005A patent/HRP20020005A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-10 US US10/361,800 patent/US20030178295A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-25 HK HK03101406.3A patent/HK1049332A1/zh unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299906B6 (cs) * | 2005-06-22 | 2008-12-29 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram ve forme krystalické báze, zpusob jeho výroby, zpusob výroby jeho krystalické soli a farmaceutický prostredek |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293140B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| AU2001100405A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| NL1018410C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. | |
| AU744112B1 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080312 |