Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob výroby citalopramu
CZ293140B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Andrea Castellin Giulio Volpe Federico Sbrogio
Description
translated from
Způsob výroby citalopramu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky l-[3—(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu, zvláště v čisté formě.
Dosavadní stav techniky
Citaloptam je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává několik let aje možno ji vyjádřit následující strukturou I
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT), o němž bylo prokázáno, že má příznivé účinky při léčbě demence a cerebrovaskulámích poruch, jak bylo popsáno například v EP-A-474580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657013, který odpovídá US 4136193. V těchto dokumentech jsou popsány způsoby výroby citalopramu z odpovídajícího 5-bromovaného derivátu reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle. Další příprava citalopramu záměnou atomu halogenu v poloze 5 nebo skupiny CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0 až 8, kyanoskupinu byla popsána v dokumentech WO 0011926 a WO 0013648.
Další postupy zahrnují následující reakce:
- přeměnu 5-aminoskupinu nebo 5-esterové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9819513,
- přeměnu 5-aminoskupiny na 5-akyanoskupinu podle WO 9819512,
- přeměnu 5-formylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9900548,
- přeměnu 5-oxozolinylové nebo 5-thiazolinylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 0023431.
Bylo zjištěno, že je obtížné připravit citalopram s požadovanou kvalitou. Způsoby, popsané v DE 2657013, WO 0011926 a WO 0013648, které spočívají v náhradě 5-halogenu kyanoskupinou, vedou k získání produktu, který obsahuje některé nečistoty s vysokou molekulovou hmotností včetně dimemích reakčních produktů v nepřijatelném množství. Tyto nečistoty se velmi těžko odstraňují běžným zpracováním, takže je nezbytné použít dlouhé a nákladné způsoby čištění.
Bylo by tedy zapotřebí mít s dispozici způsob výroby citalopramu, při němž by byly odstraněny nečistoty, vytvořené v průběhu zavádění kyanidové skupiny, to znamená při výměně 5-halogenu za 5-kyanoskupinu tak, aby bylo možno připravit citalopram v uspokojivé kvalitě.
-1 CZ 293140 B6
Nyní bylo prokázáno, že uvedené nečistoty je možno odstranit destilací z filmu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu vzorce I
OD při němž se ve sloučenině obecného vzorce Π
dO, kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8, podrobí výměně skupiny Z za kyanidovou skupinu reakcí se zdrojem kyanidu a výsledný surový citalopram se po případném počátečním čistění podrobí destilaci z filmu, načež se výsledný citalopram popřípadě dále čistí a zpracovává a izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
V jednom z možných provedení se při provádění postupu užije jako výchozí látka sloučenina obecného vzorce Π ve formě S-enantiomeru.
Při provádění způsobu podle vynálezu, dochází k odstranění nečistot s vysokou molekulovou hmotností, vytvořených při zavádění kyanidové skupiny, ze surového citalopramu. Hlavní podíl těchto nečistot s vysokou molekulovou hmotností, vytvořených při kyanaci, tvoří reakční produkty vzorce ΙΠ a IV αιΐ),
Kromě reakčních produktů vzorce ΠΙ a IV se mohou vytvořit ještě další dimemí nebo polymemí nečistoty reakcí mezi deskyano- a desmethylcitalopramovými radikály, které se tvoří v průběhu kyanace. Reakcí je možno uskutečnit za běžných podmínek.
Zavedení kyanidové skupiny výměnou za jinou skupinu je možno uskutečnit následujícími způsoby:
- v případě, že Z znamená atom bromu, působí se kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle podle US 4136193,
- v případě, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0 až 8, působí se zdrojem kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství měďného iontu nebo zinečnatého iontu podle WO 0013648. Výhodným zdrojem kyanidu je KCN, NaCN nebo ((Ra)4N)CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je také možno uskutečnit působením kyanidu zinečnatého v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.
Jako katalyzátor na bázi palládia je možno použít jakýkoliv katalyzátor, obsahující kovové nebo dvojmocné palladium, například Pd(PPH3)4, Pd(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 a podobně. Katalyzátory, reakční podmínky, zdroje Cu+ a Zn++ a další podmínky provedení této reakce jsou podrobně popsány ve WO 0013648.
Použití katalyzátoru na bázi palladia je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom bromu.
V případě že Z znamená atom chloru nebo bromu a zdroj kyanidové skupiny se užije v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu podle WO 0011926, je výhodným zdrojem kyanidové skupiny KCN, NaCN nebo ((Ra)4N)CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku nebo alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je popřípadě možno uskutečnit v přítomnosti katalytického množství měďného nebo zinečnatého iontu.
Katalyzátorem na bázi niklu může být kovový nikl nebo sloučenina dvojmocného niklu, popřípadě ve formě komplexu, například Ni(PPh3)3, (sigma-aiyl)-Ni(PPh3)2Cl a podobně, komplex se s výhodou připravuje přímo v reakční směsi, Katalyzátory na bázi niklu a další reakční podmínky jsou podrobněji popsány v WO 0011926.
-3CZ 293140 B6
Použití katalyzátoru na bázi nikluje zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom chloru.
Pod pojmem alkyl se rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl-2-propyl a 2-methyl-l-propyl.
Meziprodukt vzorce Π, v němž Z znamená atom bromu nebo chloru, je možno připravit z bromftalidu nebo chlorfitalidu způsobem, popsaným v DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Sloučeniny, v nichž Z znamená atom jodu nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, je možno připravit způsobem podle WO 0013648. S výhodou se užije meziprodukt, v němž Z znamená atom bromu.
10
Po zavedení kyanidové skupiny a před destilací je možno podrobit reakční směs počátečnímu čištění, například promytí, extrakcí nebo krystalizaci. Reakční směs se s výhodou promyje směsi vodného a organického rozpouštědla, například směsí vody a ethylendiaminu a toluenu nebo vodným roztokem EDTA ve směsi s toluenem k odstranění kovových solí ze zdrojem kyanidu, 15 pak se výsledný surový citalopram izoluje ve volné formě, která má tvar oleje.
Surový citalopram ve formě oleje může být k destilaci rozpuštěn v příslušném rozpouštědle, to znamená v inertním organickém rozpouštědle, které je kapalné do teploty 93 °C a nachází se v plynném stavu při odpařovací teplotě tak, aby při destilaci nedošlo ke tvorbě tuhých produktů. 20 S výhodou se užije sulfolan.
Destilace z filmu se může provádět jakýmkoliv vhodným způsobem v průmyslovém měřítku. Pod pojmem „destilace z filmu“ se rozumí destilace, při níž se odpařování těkavých látek ze směsi, která má být destilována, uskuteční zahříváním směsi ve formě filmu. S výhodou je tento film 25 tenký a dráha odpařování je krátká.
Destilace ve formě tenkého filmu je postup, při němž se destilovaná směs nanáší na zahřívaný povrch ve formě tenkého filmu. Materiál se obvykle nanáší na vnitřní stěnu zahřívaného válcového odpařovacího zařízení pomocí rotoru nebo zařízení pro smáčecí stěny, které je koncentricky 30 upevněno v zařízení. Destilát obvykle kondenzuje v chladiči. Destilace s krátkou dráhou odpařování je postup, při němž se vnitřní chladič uloží v malé vzdálenosti od místa odpařování par.
Při provádění způsobu podle vynálezu je možno uvedený způsob provádět za následujících podmínek:
- teplota přivádění materiálu je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 100 °C,
- teplota kondenzovaného destilátu je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 100 °C,
- destilační teplota je 200 až 330 °C při tlaku 13 až 266 Pa. Přesná teplota závisí na tlaku a snadno ji určí každý odborník,
- surový volný citalopram je možno rozpustit ve vhodném rozpouštědle, to znamená v inertním 40 organickém rozpouštědle, které je kapalné při teplotě nižší než 93 °C a plynné při teplotě odpařování.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu se destilace provádí při použití tenkého filmu. Užije se odpařovací zařízení pro uskutečnění tohoto postupu, které je tvořeno v podstatě válcovým 45 zařízením s dvojitou stěnou pro oběh prostředí pro přenos tepla, zařízení je opatřeno rotorem nebo prostředkem pro nanášení roztoku koncentricky s osou válce. Zařízení má výstupní otvor pro destilát a pro zbytek po destilaci. Otvor pro výstup destilátu je spojen s chladičem. Destilace z tenké vrstvy filmu podle vynálezu může být uskutečněna za následujících podmínek:
- přívodní teplota je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 100 °C,
- teplota kondenzovaného destilátu je vyšší než 93 °C, s výhodou přibližně 120 °C,
- destilační teplota a zvláště teplota rotoru nebo zařízení na nanášení roztoku je 200 až 300 °C při tlaku 13 až 266 Pa, s výhodou je teplota v rozmezí 240 až 270 °C a tlak v rozmezí 80 až 106 Pa,
-4CZ 293140 B6
- rychlost rotoru nebo smáčecího zařízení je 500 až 2000otáček za minutu v závislosti na rozměru rotoru a tím i celého zařízení. Malé rotory se mohou otáčet rychleji. Vhodná rychlost rotoru je 1700 až 1800 otáček za minutu pro malá zařízení nebo 700 otáček za minutu v odpařovacím zařízení pro průmyslové měřítko,
- surový citalopram, přiváděný do odpařovacího zařízení, může být rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle, to znamená inertním organickém rozpouštědle, které je kapalné při teplotě nižší než 93 °C a plynné při teplotě odpařování. S výhodou se užije sulfolan.
Další čištění výsledného citalopramu, získaného touto destilací, je možno uskutečnit promytím kyselinou a bází, krystalizaci a překrystalováním volného citalopramu, například podle nizozemského patentového spisu číslo 1016435 a/nebo je možno nechat krystalizovat nebo překrystalovat farmaceuticky přijatelnou sůl citalopramu.
Farmaceuticky přijatelné soli citalopramu, například hydrobromid nebo hydrochlorid, je možno připravit známým způsobem. Postupuje se tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo etanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a zchlazením, nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, takže se sůl samovolně vyloučí. Hydrobromid nebo hydrochlorid citalopramu, získaný uvedeným způsobem, má vysokou čistotu, s výhodou vyšší než 99,7 a zvláště vyšší než 99,8 %. Další soli citalopramu, například oxaláty, je tímto způsobem také možno získat ve velmi čisté formě.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, prášků, kapslí nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety lze připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný a bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno užít i jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo přísadu, barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Také v tomto případě je možno přidávat běžné přísady, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
Konečně bylo prokázáno, že volnou výslednou látku je možno zpracovat na velmi dobré a stálé pevné farmaceutické prostředky, z nichž se účinná látka snadno uvolňuje podle nizozemského patentového spisu 1016435.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-5CZ 293140 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava surového volného citalopramu (5-kyano-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)ftalan)
197 g, 2,2 mol kyanidu měďného se přidá k roztoku 720 g, 1,9 mol 5-brom-l-(4-fluorfenyl)-l(3-methylaminopropyl)ftalanu ve 250 ml sulfolanu. Reakční směs se zahřívá 5 hodin na 150 °C, načež se přidá 500 ml sulfolanu. Reakční směs se zchladí na 80 °C a přidá se 50% vodný roztok ethylendiaminu. Pak se přidají ještě 2 litry toluenu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 500 ml roztoku EDTA ve vodě s koncentrací 5 % hmotnostních a pak ještě 2 x 500 ml vody. Takové materiály z organické fáze se odjpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 540 g surového volného citalopramu ve formě oleje. Čistota je přibližně 85 % při sledování pomocí HPLC (plocha pod křivkou).
Příklad 2
Čištění surového citalopramu destilací z tenkého filmu kg surového volného citalopramu, 5-kyano-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)ftalanu s čistotou přibližně 89 % podle HPLC (plocha pod křivkou) a 4 litry sulfolanu se zahřívají na teplotu přibližně 100 °C. Horká směs se přivádí do destilačního zařízení pro destilaci z tenké vrstvy, opatřeného zařízením pro smáčení stěn ve formě filmu s teplotou 245 °C při tlaku 91 Pa. Teplota kondenzovaného destilátu se udržuje na 120 °C, aby nedošlo ke krystalizaci volné báze. Destilát obsahuje surový citalopram s čistotou přibližně 96% podle HPLC (plocha pod křivkou) a sulfolan.
Příklad 3
Další čištění destilátu (surového volného citalopramu) krystalizaci volného citalopramu kg svrchu získaného destilátu se rozpustí ve 12 litrech methanolu při teplotě místnosti. K roztoku se přidá voda až do přetrvání mléčného zbarvení směsi. Směs se naočkuje krystalky volného citalopramu. Krystalický materiál se izoluje filtrací po snížení teploty směsi za 2 hodiny na hodnotu nižší než 10 °C. Pak se opakuje krystalizace ze směsi methanolu a vody. Po dvojím překrystalování z n-heptanu se získá 2,3 kg citalopramu ve formě volné látky s čistotou přibližně 99,5 % podle HPLC (plocha pod křivkou).
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
1. Způsob výroby citalopramu vzorce I při němž se sloučenina obecného vzorce Π (Π), kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0,1,2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 podrobí kyanaci, při níž dojde k záměně skupiny Z za kyanidovou skupinu reakcí se zdrojem kyanidu, vyznačující se tím, že se výsledný surový citalopram popřípadě podrobí počátečnímu čistění, načež se surový volný citalopram podrobí destilaci z filmu a výsledný produkt se popřípadě dále čistí a zpracovává a pak se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se destilace uskuteční při použití tenkého filmu, s výhodou jde o destilaci z tenkého filmu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se surový volný citalopram rozpustí před destilací z filmu v příslušném rozpouštědle, s výhodou v sulfolanu.
4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3,vyznačující se tím, že se destilace provádí při teplotě 200 až 330 °C a při tlaku 13 až 266 Pa.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se destilace provádí při teplotě 240 až 270 °C a při tlaku 80 až 104 Pa.
6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že Z znamená atom bromu a kyanace se provádí reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle.
7. Způsob podle některého z nároků laž5,vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0 až 8 a reakce se zavedením kyanidové skupiny se uskuteční působením zdroje kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství měďného nebo zinečnatého iontu.
8. Způsob podle některého z nároků laž5,vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0 až 8 a reakce se zavedením kyanidové skupiny se uskuteční působením Zn(CN)2 v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že Z znamená atom bromu.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že Z znamená atom chloru nebo bromu a kyanace se provádí působením zdroje kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu, s výhodou v přítomnosti katalytického množství měďnatého nebo zinečnatého iontu.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že Z znamená atom chloru.