CZ299906B6

CZ299906B6 - Escitalopram ve forme krystalické báze, zpusob jeho výroby, zpusob výroby jeho krystalické soli a farmaceutický prostredek

Info

Publication number: CZ299906B6
Application number: CZ20070898A
Authority: CZ
Inventors: Dancer@Robert; Petersen@Hans; Nielsen@Ole; Harold Rock@Michael; Eliasen@Helle; Liljegren@Ken
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2006-06-22
Publication date: 2008-12-29
Also published as: HRP20110093T1; DE112006001619T5; GB2448834A; ZA200711066B; KR20100133023A; SI1896439T2; SI1896439T1; EP2325177A1; TW200740785A; AR079750A2; FI20080548A; EP2385044A1; AT10983U1; TR200708792T1; MX2007015328A; TW201130808A; GB2442160A; DE602006019961D1; MY143239A; KR20080018191A

Abstract

Escitalopram, S-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril, jako volná látka v krystalické forme, zpusob výroby cištených solí escitalopramu, jako oxalátu, pri použití volné látky a nebo hydrobromidu. Soli, získané uvedeným zpusobem a prostredky s obsahem techto solí.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká escitalopramu, S— 1 —[3 -<dimethylamino)propylJ-1-(4-fluorfenýl)-l,3-dihydro5 izobenzoíurankarbonitrilu. jde o známou antidepresivní látku. V dalších provedeních se vynález týká prostředku s obsahem této látky a způsobu výroby čištěného volného escitalopramu a ío jeho solí a použití volné krystalické látky nebo hydrobromidu pro výrobu farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Escitalopram je dobře známá antidepresivní látka, která se běžně dodává řadu let, vzorce 1

Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytry ptám inu. 5-HT). který má antidepresivní účinnost.

Escitalopram byl poprvé popsán v dokumentu US 4 943 590. Připravený escitalopram byl izolován jako oxalát- Mimo to byl získán volný escitalopram ve formě oleje. V současné době sc escitalopram dodává ve formě oxalátu.

zs Escitalopram je mimo jiné možno připravit způsoby, popsanými v dokumentech WO 2003/006449 a WO 2003/051861.

Krystalicky escitalopramhydrobromid by! popsán v dokumentu WO 2004/056791,

Dispergovatelné tablety pro orální podání jsou v posledních letech ve středu pozornosti. Tento typ tablet se rozpadá v ústech a teprve potom je tableta spolknuta. l o je výhodné pro nemocné, kteří mají obtíže s polykáním běžných tablet, takže tyto tablety'jsou nejen pohodlnější, nýbrž také zlepšují spolupráci nemocného. Účinná farmaceutická složka, která jc začleněna do rychle se rozpadající tablety se může v ústech částečně nebo úplně rozpustit, takže může dojít ke vstřebávání již v ústní dutině.

V literatuře sc pro tablety, dispergovatelné v ústech, užívá řada termínů. Jde například o rychle se rozpouštějící tablety, rychle se disperguj ící tablety, rychle se rozpadající tablety, rychle rozpustné nebo rozlavitelné tablety, tablety, rozpouštějící se v ústech a podobně.

Při výrobě rychle se rozpadajících tablet se užívá řada postupů. Při řadě těchto postupů se užívají zvláštní zařízení a složité způsoby zpracování, jako lyofílizace a tvorba pěny. Řada těchto postupů vede k rychle se rozpadajícím tabletám, které jsou nedostatečně pevné a současné nejsou dostatečné drobivé. Často nejsou tyto tablety vhodné pro balení do běžných obalů běžnými postupy.

- 1 CZ 299906 B6

Dokument WO 2005/018617 popisuje použití běžné granulace z taveniny pro výrobu granulátů z látek s nízkou teplotou tání. to znamená sloučenin, které tají nebo meknou pri teplotě 37 °C nebo nižší, při granulaci se používá ve vodě rozpustná pomocná látka. Granuláty se pak mísí s účinnou farmaceutickou složkou a dalšími pomocnými látkami a pak se lisují, čímž se získají rychle se rozpouštějící tablety s nízkou tvrdostí 2.2 kP nebo nižší.

Bylo by proto žádoucí mít k dispozici způsoby vyroby, uskutečníte lne při použiti běžného zařízeni a běžných postupů, přičemž by mělo býl možné připravit rychle se rozpadající tablety s dostatečnou pevností.

i 0

Nyní bylo zjištěno, že volný escitalopram je možno získat jako velmi čistý krystalický produkt, který se snadno zpracovává na tablety a jiné farmaceutické formy. Mimo to bylo zjištěno, že účinného čištění escitalopramu je možno dosáhnout v průběhu výroby escitalopramu (například při výrobě oxa látu) krystalizací volné látky s následnou případnou tvorbou soli z této látky.

Bylo rovněž zjištěno, že velmi účinného čištění escitalopramu je možno dosáhnout v průběhu výroby escitalopramu (například ve volné formě nebo ve formě oxalátu) krystalizací hydrobromidu s následnou případnou tvorbou volné látky nebo soli, odlišné od hydrobromidu ze získané volné látky.

Uvedené způsoby čištění jsou zvláště vhodné pro odstranění meziproduktů, které jsou strukturně blízce příbuzné escitalopramu, jde zvláště o látky, které se od escitalopramu liší pouze substituentem v poloze 5 izobenzofuranového kruhu a/nebo chyběním jedné nebo obou methylových skupin a o meziprodukty, jejichž fyzikálně chemické vlastnosti jsou blízké vlastnostem escitalopramu, zvláště jde o 1 —[3·-(dimethy lam ino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l, 3-d ihydroizobenzofurany, obsahující v poloze 5 izobenzofuranového kruhu atom halogenu, zvláště brom idovou nebo chloridovou skupinu nebo zbytek amidu nebo esteru, nebo o sloučeniny vzorce Ilf.

Byl vyvinut nový typ tablety, rozpadající se v ústech, s vysokou pevností a malou drobivostí.

Tyto nové tablety je možno vyrobit z taveniny pomocí aglomerace, z taveniny povlékáním nebo pomocí vytlačování taveniny s použitím běžného zařízení pro aglomeraci nebo vytlačování. Při těchto postupech se účinná farmaceutická složka zahřívá na teplotu, která je o něco vyšší, přibližně stejná nebo o něco nižší než teplota tání roztaveného aglomerátu nebo roztavených částic při pov lekání. Aglomeráty nebo povlečené částice se pak mísí s vhodnými pomocnými látkami a lisují se na tablety.

Bylo prokázáno, že escitalopram je vhodným materiálem pro zpracování na takové tablety, rozpadající sc v ústech.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří volný krystalický escitalopram vzorce 1

Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká způsobu výroby escitalopramu ve volné formě nebo ve formě soli. s výhodou oxalátu tak, že se připraví eseitalopramhydrobromid vysrážen ím z rozpouštědla v krystalické formě a oddělí se od rozpouštědla, popřípadě se nechá překrv stal ovát

CZ 299906 R6 jednou nebo vícekrát a pak se převede na volny escítalopram nebo na jeho farmaceutickv přijatelnou sůl za předpokladu, že výslednou soií escitaíopramu není hydrobromid.

Podle třetího provedení se vynález tyká čistého krystalického volného escitaíopramu nebo jeho 5 oxalátu, připraveného svrchu uvedeným postupem.

Poule čivnéno provedení se vynález týká způsobu výroby sob escitaíopramu, s výhodou oxalátu tak. že sc volný escítalopram vysráží v pevné formě z rozpouštědla, oddělí se od rozpouštědla a popřípadě se nechá jednou nebo vícekrát překrystalovat a pak se převede na farmaceuticky io přijatelnou sůl escitaíopramu.

Podle pátého provedení se vynález týká čistého krystalického escitalopramoxalátu. připraveného svrchu popsaným způsobem podle vynálezu.

Podle dalšího provedení se vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují volný escitalopram v pevné formě.

Podstata vynálezu

Podle jednoho zmožných provedení se vynález týká volného escitaíopramu v pevné formě, zvláště v pevné formě, tvořené volným krystalickým escitalopramem, zvláště v pevné formě, která je krystalická alespoň z 90 %. specificky alespoň z. 95 % a zvláště výhodně alespoň z 98 %. Vynález se tedy zvláště týká volného krystalického escitaíopramu.

Podle jednoho ze specifických provedení se vynález týká farmaceutického prostředku, obsahujícího pevný escítalopram vc volné formě. Zvláště je farmaceutický prostředek určen pro orální podání. Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno připravit přímým slisováním eseitalopramu ve směsi s běžnými pomocnými látkami. Při lisování tablet je také možno použít vlhký so granulát nebo granulát taveniny escitaíopramu, popřípadě ve směsi s běžnými pomocnými látkami.

Podle ještě dalšího provedení se vy nález týká způsobu výroby volného escitaíopramu nebo jeho soli lak. že se escitalopramhydrobromid vysráží v krystalické formě z rozpouštědla a od rozpouš55 tědla se oddělí, popřípadě se jednou nebo vícekrát nechá překrystalovat a pak se převede na volný escítalopram nebo jeho sůl za předpokladu, že touto solí není hydrobromid.

Podle specifického provedení se vynález týká postupu, při němž se escítalopram hydrobromid sráží ze surového escitaíopramu.

Podle dalšího specifického provedení se vynález týká způsobu, při němž se z escitaíopramu odstraní jedna nebo více nečistot obecných vzorců 11 nebo III

- j CZ 299906 B6

kde Z znamená atom halogenu, kyanoskupinu nebo -CONEE, R¹ a R² nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methyl za předpokladu, že v případě, že oba tyto symboly znamenají methyl, má Z význam, odlišný od kyanoskupiny a vazba, znázorněná ve vzorci III jako klikatá čára označuje, že konfigurace dvojné vazby může být E- nebo Z-. Specificky se vynález týká postupu, při němž nečistotami jsou sloučeniny vzorce II, kde Z znamená atom bromu nebo chloru a R¹ a R znamenají methyl nebo z znamená -CONIl· a R¹ a R² znamenají methyl nebo Z znamená kyanoskupinu, R¹ znamená atom vodíku a R² znamená methyl nebo jde o sloučeninu vzorce III v konfiguraci Z.

ID

V popisu přihlášky vynálezu a patentových nároků mohou mít sloučeniny vzorce II konfiguraci S nebo R, mohou být racemické nebo může jíl o jakoukoliv směs izomerů.

Pod pojmem ..escitalopramoxalát” a „eseitalopramhemioxalár se vždy rozumí tatáž sůl escitalo15 prámu a kyseliny šťavelové v poměru 1:1.

Podle dalšího specifického provedení sc vynález týká postupu, při němž se escilalopramhydrobromid převádí na volný escitaloprain nebo escitalopramoxalát.

2o Podle tohoto provedení se surový escitaloprain nejprve podrobí počátečnímu čištění předtím, než se escitalopramhydrobromid sráží v kry stalické formě.

Podle dalšího provedení se vynález týká krystalického volného escitaloprainu nebo oxalátu escitalopramu, připraveného svrchu popsaným způsobem, zvláště obsahuje volná látka nebo oxalát méně než 0.2 % nečistot, odlišných od R-citalopramu a zvláště výhodné méně než 0,1 % těchto nečistot. Vynález se zvláště týká volného krystalického escitalopramu nebo jeho oxalátu, obsahujícího méně než 0,1 % nečistot, odlišných od R-citalopramu.

Podle dalšího možného provedení se vynález týká volného kry stalického escitalopramu nebo jeho oxalátu, který obsahuje méně než 0.2 % nečistot, odlišných od R-citalopramu. zvláště méně než 0.1 % těchto nečistot. Podle specifického provedení se vynálezu týká krystalického volného escitalopramu nebo jeho oxalátu, obsahujícího méně než 0,1 % nečistot, odlišných od R-citalopramu.

-4CZ 299906 B6

V popisu přihlášky a patentových nároků jsou nečistoty uv áděny jako procento plochy pod křivkou pří stanovení pomoci ! íPLC.

Podle ještě dalšího provedení se vynález týká způsobu výroby soli eseitalopramu. který spočívá 5 v tom, že se volný eseitalopram sráží v pevné Formě z rozpouštědla a od rozpouštědla se oddělí.

popřípadě se jednou nebo vícekrát překrystaluje a pak se převede na sůl eseitalopramu.

Podle dalšího specifického provedení se vynález týká postupu, při němž se volný eseitalopram sráží ze surového eseitalopramu.

o

Podle jednoho zmožných provedení se vynález týká způsobu, při němž dochází k odstranění jedné nebo většího počtu nečistot obecného vzorce II

kde Z znamená atom halogenu nebo -CONll·, zvláště jde o nečistoty, v nichž Z znamená atom i? bromu.

Podle dalšího specifického provedení se vynález týká způsobu, při němž se surový eseitalopram podrobí počátečnímu čištění před vy srážením volného eseitalopramu v pevné formě.

Podle ještě dalšího provedení se vynález týká postupu, při němž se volný eseitalopram převádí na cscitalopramoxalát.

V textu popisu a patentových nároku znamená pojem „chlazení aktivní i pasivní chlazení.

Použití tabletovacích raznic s povrchem, obsahujícím nitrid chrómu je výhodné vzhledem k tomu. že se snižuje lnutí k raznicím. Tabletovaeí raznice tohoto typu je možno připravit uložením povlaku, dodávaného firmou BeamAlloy Technologies LLC.

Podle specifického provedení se míšení ve stupni a) uskuteční při teplotě, vyšší než teplota tání účinné složky.

Teplota tání se s výhodou pohybuje v rozmezí 44 až 49 °C. zvláště výhodně 45 až 48 °C (DSC).

Pod pojmem „surový eseitalopram, „surová sůl a „surová směs se rozumí skutečnost, že tyto materiály obsahují nečistoty, zvláště nečistoty obecného vzorce II, které je nezbytné nebo žádoucí odstranit.

Surová sůl může byt přímo oddělená z reakční směsi nebo je možno surovou reakční směs podrobit počátečnímu čištění, například jedné rekrystalizaei a/nebo zpracování působením aktivního uhlí a/nebo silikagelu a pak se vytvoří sůl pomocí kyseliny známým způsobem. Získanou sůl je pak možno izolovat vysrážením nebo může existovat v rozpouštědle, například ve směsi, vzniklé přímo při syntéze soli.

Podobně je možno surovou směs s obsahem eseitalopramu získat přímo ze syntézy této látky i? některým ze svrchu uvedených postupů nebo jc možno směs podrobit počátečnímu čištění, například jedné rekrystalizaei a/nebo zpracování aktivním uhlím a/nebo silikagelem.

- 5 C7. 299906 B6

Voiný escitaioprani je možno uvolnit ze surové soli tak, že se surová sul rozpustí ve směsi vody a organického rozpouštědla a pak se přidá báze do pH 7 nebo do vyšší hodnoty pH. Organickým rozpouštědlem muže být toluen, ethylacetát, diethylether, methyl t- butylether, diízopropylether, ? hexan, heptan, cyklohexan, methylcyklohexan nebo jakékoliv jiné vhodné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, bází může být jakákoliv vhodná báze, s výhodou NaOH nebo ME. Volný escitaíopram je v případě potřeby možno uvolnit ze surové směsi s obsahem escitalopramu působením báze.

jo Surové směsi s obsahem escitalopramu je možno dále čistit a extrahovat před vysrážením volné látky v krystalické formě. Volný escitaíopram je možno izolovat oddělením organické fáze od vodné fáze, odpařením rozpouštědla k získání volné látky nejpravděpodobněji ve formě oleje a pak krystalizací volné látky z rozpouštědla, například alkami včetně n-heptanu, hexanu, izooktanu. cyklohexanu, methy leyklohexanu. 2-methyltetrahydrofuranu, 1-pentanolu a petrolethcrů s vysokou nebo nízkou teplotou varu nebo jejich směsí a směsí jednoho nebo většího poctu svrchu uvedených rozpouštědel s polárnějšími rozpouštědly, jako jsou ethylacetát, izopropylacetát, bulylacetát, acetonitril, tetrahydrofuran a alkoholy, jako 2 butanol nebo 2-propanol a oddělením volného escitalopramu z rozpouštědla, Krystalický volný escitaíopram je možno překrystalovat z týchž rozpouštědel. Krystalizací jc možno zahájit naočkováním krystalického escitalopramoxalátu nebo volného escitalopramu.

Farmaceuticky přijatelné soli escitalopramu, například oxalát, je možno připravit známými postupy. Bázi je možno uvést do reakce se stechiometriekým množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo ethanolu. s následnou izolací soli zahuštěním a zchlaze25 ním nebo přebytkem kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako diethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, sůl se samovolně vyloučí. Volný escitaíopram nebo jeho oxalát, získaný způsobem podle vynálezu má velmi vysokou čistotu a obsahuje méně než 0,20 % nečistot, odlišných od R-cilalopramu, zvláště méně než 0.10 %. Zvláště obsahuje volný eseitalopram nebo escitalopramoxalát, získaný způsobem podle vynálezu méně než 0.10 % jakékoliv to nečistoty, odlišné od R-citalopramu. Tímto způsobem je možno získat s velmi vysokou čistotou také další soli escitalopramu.

Sloučeniny vzorce II je možno připravit způsobem podle DE 2 657 013, WO 00/11926, WO 00/13648, WO 98/19512, WO 98/19513 a WO 99/0054.

V textu přihlášky vynálezu a patentových nároků znamená pojem „pevná forma jakoukoliv pevnou formu, jako je krystalická forma, amorfní pevná forma, sklovitá forma, pěna a směsí těchto forem.

to V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků byly teploty tání měřeny s použití diferenciální kalorimetrie (DSC). Bylo použito zařízení TA-Instrumcnts, DSC-Q1000, kalibrované po 5 °C/inin k získání teplot tání jako počátečních teplot, Přibližně 2 mg vzorku se zahřívají rychlostí 5 °C/min v uzavřené nádobě pod proudem dusíku.

V textu přihlášky vynálezu a patentových nároků halogen znamená atom chloru, bromu nebo jodu.

V textu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „tablety, dispergovatelné v ústech rozumí nepovlékané tablety, určené pro vložení do úst, kde se rychle dispergují před spolknutím. Tablety tohoto typu se rozpadají během 3 minut při zkoušce na rozpad tablet a kapslí, popsaný v části 2.9.8. lékopisu European Pharmacopoeia 5,1, 5. vydání, 2005.

V textu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „tvrdost“ rozumí „odolnost proti drcení tablet tak, jak je definována v části 2.9.8 lékopisu European Pharmacopoeia 5.1,

-6CZ 299906 B6

5. vydání. 2005. Tvrdost je možno měřit v Newtonech (N) nebo kilopondech (kP).

kP-9,807 N.

V textu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem ..drobivost rozumí drobivost definovaná v části 2.9.7 lékopisu F.uropean Pharmacopoeia 5.1. 5. vydání. 2005.

V textu přihlášky vynalezu a patentových nároků se pod pojmem „ve vodě rozpustné rozumí látky, které jsou rozpustné, volně rozpustné nebo dobře rozpustné ve vodě podle definice v lékopisu European Pharmacopoeia 5.1. 5. vydání. 2005. Podle této definice jsou ve vodě rozpustné io látky, jejichž 1 g se rozpustí v menč než 30 ml vody. Zvláště jde o látky, které jsou volně nebo dobře rozpustné a jejichž 1 g se rozpustí v méně než 10 g vody.

V textu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „dez integrační činidlo“ rozumí činidla, přidávaná do granulátu pro výrobu tablet k tornu účelu, aby se lisovaná tableta po vložení do vodného prostředí rozpadla.

Podle specifického provedení se vynález tyká farmaceutických prostředků, které je možno podával jakoukoliv cestou v jakékoliv formě, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků pro injekční podáni.

S výhodou se farmaceutické prostředky podle vynálezu podávají orálně.

Podle jednoho ze specifických provedení sc vynález týká farmaceutických prostředků s obsahem volného escitalopramu, kterč je možno připravit běžnými postupy. Tablety je například možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a směs se pak lisuje na běžném tabletovaeím zařízení. Příkladem pomocných látek mohou být mikrokrystalická celulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, mannitol, kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan horečnatý, želatina, laktóza, gumy, a podobně. Použít je možno jakékoliv další pomocné látky, jako barviva, aromatické látky, konzervační látky apod. za předpokladu, že neovlivní skladovatelnost tablet. Výhodné pomocné látky neovlivní nepříznivě stabilitu účinných složek v prostřed30 ku.

Podle jednoho ze specifických provedení se vynález týká tablet, které jc možno připravit přímým slisováním escitalopramu ve směsí s běžnými pomocnými látkami. Při lisování tablet jc možno použít také vlhký granulát nebo granulát taveniny escitalopramu. popřípadě ve směsi s běžnými pomocnými látkami.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že sc účinná složka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok sc upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lékovek. Je možno přidávat jakékoliv vhodné přísady, bčžnč užívané v oboru, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky, látky, usnadňující rozpouštění apod.

Bylo zjištěno, žc volný escitalopram je krystalický se stálými bílými krystaly, přičemž krystalizuje snadno ve velmi čisté formě. Je například možno získat čistý escitalopram, obsahující méně než 0.2 % nečistot, odlišných od R-citalopramu, zvláště méně než 0,1 % při krystalizaeí z cscitalopramhydrobromidu s alespoň 95% čistotou bez. dalšího čištění. Ve specifickém provedení byl získán čistý escitalopram, obsahující méně než 0,1 % jakékoliv nečistoty. Je tedy zřejmě, žc způsobem podle vynálezu pro výrobu solí escitalopramu je možno připravit velmi čisté produkty s farmaceuticky přijatelnou kvalitou. V průběhu výroby escitalopramu je tedy možno podstatně zlepšit jeho výtěžek.

Aglomerace ztaveniny jc postup, při němž se užívá kapalné roztavené pojivo. Toto pojivo pak tuhne při teplotě místnosti. Pojivá tohoto typu se označují také jako tavitelná pojivá. Při aglomerací z taven iny se postup obvykle provádí při vyšší teplotě. Teplota zpracování může být podobná jako teplota tání pojivá, může však být i vyšší nebo nižší. Jakmile sc při zpracování dosáhne

- 7 CZ 299906 B6 teploty, která vyvolává tání nebo měknutí pojivá, napomáhá pojivo tvorbě a růstu aglomerátů. V průběhu aglomerace nemusí být teplota rovnoměrná v celé směsi vzhledem k místnímu tření, které může vyvolat místní zahřátí. L tohoto důvodu se může část pojivá nacházet v pevném stavu, kdežto další části pojivá mohou měknout nebo mohou být roztavené. Aglomerační postup je možno uskutečnit distribučním mechanismem, ponořováním nebo kombinací obou mechanismů. Jakmile vzniknou aglomerátv požadované velikosti, zchladí se tyto aglomeráty 11a teplotu nižší než 40 °C. čímž dojde ke ztuhnutí roztaveného nebo změklého pojivá. Pak je možno aglomeráty mísit s pomocnými látkami a vzniklou směs lisovat na tablety.

io Postup je možno uskutečnit také tak. že k aglomeraci nedojde. V tomto případě sc postup označuje jako povlékání z taveniny. Postup je podobný jako způsob, při němž se užívá aglomerace. Jediný rozdíl je v tom, že materiál je distribuován na částice plniva ve více nebo méně homogenní vrstvě. Aby nedošlo k aglomeraci, je nutno řídit podmínky zpracování a množství materiálu, užitého pro povlékání. to znamená tavitelného pojivá vzhledem k množství částic is plniva. Povlečené částice plníva je pak možno mísit s pomocnými látkami před lisováním na tablety.

Tavitelným pojivém, které je použito při aglomeraci je obvykle polyethylenglykol, mastné kyseliny. mastné alkoholy nebo glyceridy. Nyní bylo zjištěno, že při aglomeraci je možno použít jako tavitelné pojivo také farmaceuticky účinné látky s vhodnou teplotou tání. Vhodná teplota tání se pohybuje v rozmezí 40 až 100 °C.

Podle jednoho zmožných provedení se aglomerát nebo povlékané částice plniva připravují tak, že se účinná farmaceutická složka roztaví a taven i na se stříká nebo lije na plnivo. Tyto postupy je možno uskutečnit známým způsobem.

Podle dalšího možného provedení se všechny složky aglomerátů nebo po v lekaných částic plniva vloží do mísícího zařízení s vysokým střihovým namáháním, popřípadě opatřeného zahřívací manžetou. Při zahřívání směsi teplem, které vzniká třením a/nebo teplem, dodávaným zahřívací manžetou se farmaceuticky účinná složka roztaví a uloží na plnivo. Tento postup je velmi výhodný vzhledem k tomu, zeje rychlý a snadno se provádí.

Vytlačování taveniny je postup, při němž se smísí sloučenina s nízkou teplotou tání a plnivo, směs se zahřeje v mísícím zařízení, které obvykle tvoří část vytlačovacího zařízení. Měkká směs se pak přivádí do vytlačovací komory a vytlačí malými otvory za vzniku tenkých tyčinek nebo válečků. Postup je také možno uskutečnit tak. že se sloučenina s nízkou teplotou tání a plnivo spolu smísí v nezahřívaném mísícím zařízení a směs se pak převede do zahřívaného vytlačovacího zařízení. V tomto vytlačovacím zařízení sloučenina s nízkou teplotou tání roztaje a umožní ve vytlačovací komoře vznik měkké směsi. Tato směs se opět vytlačí malými otvory za vzniku tenkých tyčinek nebo válečků. Vytlačovaný materiál je možno po ztuhnutí mlít nebo zferonizovat při použití běžného zařízení.

Aglomeráty. povlékané částice plniva nebo vytlačované útvary podle vynálezu je tedy možno připravit při použití známých zařízení. Jako příklady těchto zařízení je možno uvést mísící zařízení s nízkým nebo vysokým střihovým namáháním, vířivé vrstvy, granulační zařízení s vířivou vrstvou, rotační vířivé vrstvy a bubnová granu lační zařízení.

Před výrobou tablet je nutno provést předběžné pokusy pro stanovení síly, jíž je zapotřebí pro lisování tablet s požadovanou tvrdostí, drobivostí a podobně. Odborníkům bude zřejmé, jakje možné upravit sílu. použitou k lisování tak, aby byla dosažena tableta s požadovanou tvrdostí a/nebo drobivostí. Odborníkům je rovněž známo, žc tvrdost tablety, jíž je možno dosáhnout při použití dané síly závisí na I i so vatel nost i směsi.

- x CZ 299906 B6

Vynález bude dále osvětlen následujícími příklady.

HPLC analýzy byly provedeny na sloupci Luna C% (2), 250 x 4.6 mm, vnitrní průměr ID sloupce 5 pm, k eluci byl použit gradient mobilní fáze A {25 mm vodný fosfátový pufr pH 3.0/acetonitriI 90:100) a mobilní fáze B {25 mm vodného fosfátového pufru pH 3.0/acetonitril 35:65), DV detekce při 224 nm. Teplota sloupce byla 45 °C, objem vstřiku uté ho materiálu byl 20 pl. Doba průchodu byla 65 minut při následujícím profilu gradientu:

Čas	Fáze Λ	Fáze B	Průtok
(min)	<%)	(%)	(ml/min)
0, 0	95	5	1,0
35,0	65	3 5	-1,0
45,0	0	100	1,0
45,1	0	100	2,0
60,0	0	100	1,0
60,1	95	5	1,0
65,0	95	5	1,0

Výsledky jsou uváděny jako procenta plochy pod křivkou. Standardy byly použity pouze pro identifikaci uvedených sloučenin.

Příklad 1: Uvolnění volného escitalopramu z escitalopramoxalálu

704 g escitalopramoxalálu se vloží do banky s objemem 6 litrů, opatřené 3 hrdly, mechanickým míchadlem a nálevkou pro vyrovnávání tlaku. Přidají se 3 litry vody a pak ještě 600 ml diethyl20 etheru. Hodnota pH se upraví na 9 az 9,5 přidáním vodného amoniaku s koncentrací 27 % hmotnostních a směs se půl hodiny míchá. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje 300 ml diethyletlieru. Organické fáze se spojí, promyjí se 2x 300 ml vody, vysuší se síranem hořečnatý m, zfiltrují a odpaří ve vakuu při 40 °C. čímž se získá světle hnědý olej.

Výtěžek: 542,5 g (98,4 %)

Příklad 2: Vysrážení escitalopramhydrobromidu, uvolnění volně látky a její krystalizace w Srážení eseilalopramhydrobrornidu kg volného escitalopramu s čistotou při HPLC 99,16% {procento plochy pod křivkou) ve formě světic hnědého oleje v roztoku ve 12 kg 2-propanolu se vloží do reaktoru s objemem 20 litrů s termostatem, mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, zařízením na stírání stěn, vstupem pro plyn a teploměrem. Roztok se zahřeje na 40 °C a roztokem se nechá probublávat bromovodík tak dlouho, až se hodnota pH upraví na rozmezí 3 až 4. Reakce jc exotermní. teplota v reaktoru se udržuje v rozmezí 40 až 43 ^UC. Přidá se malé množství očkovacích krystalků (100 až 200 mg escitalopramhydrobromidu), v průběhu 10 minut dojde ke krystalizaei. Pak se směs pomalu chladí na 10 °C v průběhu 5 hodin a na této teplotě se udržuje dalších 12 hodin. Krystal40 ky se odfiltrují, na flitru se promyjí 3x 1 litrem 2-propanolu a pak suší ve vakuu do stálé hmotnosti při 60 °C.

. o CZ 299906 Bó

Výtěžek: 3.46 kg (93%).

Čistota produktu podle HPLC: 99,86 % (plocha pod křivkou).

Uvolnění volně látky

650 g escitalopramhydrobromidu s čistotou hydrobromidu podle HPLC 99,86 % (plocha pod křivkou) sc vloží do baňky s objemem 4 litry' se 3 hrdly, opatřené mechanickým míchadlem a nálevkou pro vyrovnávání tlaku. Přidají se 2 litry vody a pak ještě 1 litr diethyletheru. Hodnota ío pil se upraví na 9 až 9.5 přidáním vodného amoniaku s koncentrací 27 % hmotnostních a směs se míchá ještě půl hodiny. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje 500 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí se 2x 300 ml vody, zfiltrují a odpaří ve vakuu při 40 °C na světic hnědý olej.

i? Výtěžek: 520 g (100 %).

Kry stalizacc volné látky

Volný escitalopram se přenese do reaktoru s objemem 2 1 ilry. opatřeného mechanickým míchad2o lem. zpětným chladičem, vstupem a výstupem pro dusík a teploměrem. Přidá se 50 ml ethylacetátu a 1,3 litru heptanu. Směs se míchá při 40 °C do vzniku homogenního roztoku. Pak se směs v průběhu 12 hodin chladí až na 5 °C a po dosažení teploty 20 °C se směs naočkuje malým množstvím 10 až 20 mg escitalopranioxalátu. Po přibližně půl hodině dojde ke krystalizaci volné látky. Směs se pak míchá ještě 5 hodin při -5 °C, krystalky se odfiltrují. na filtru se promyjí

2x 150 ml heptanu a suší ve vakuu při 25 °C do stálé hmotnosti.

Výtěžek: 432 g (83 %).

Čistota produktu při HPLC; 99,95 % (plocha pod křivkou).

Teplota tání (DSC): 46,6 °C.

Příklad 3: Krystalízace volného escitaloprainu

5?

520 g volného escitaloprainu ve formě světle hnědého oleje (čistota 99,25 %. HPLC) se vloží do reaktoru s objemem 2 litry, opatřeného termostatem, mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, vstupem a výstupem pro dusík a teploměrem. Přidá se 50 ml ethylacetátu a směs se zahřeje na 35 °C, načež se přidá 1,3 litru heptanu. Jakmile se dosáhne homogenního roztoku, počne se

4o roztok v průběhu 12 hodin pomalu chladit až na -5 °C. Jakmile dosáhne teplota 20 °C, přidá se malé množství 10 až 20 mg očkovacích krystalků (volného escitaloprainu). Ke krystalizaci dojde při teplotě přibližně 10 C. Pak se směs míchá při -5 °C ještě dalších 5 až 7 hodin a pak se krystalky odfiltrují. Materiál sc na filtru promyje 2x 150 ml heptanu a pak se suší ve vakuu při 25 °C do stálé hmotnosti.

Výtěžek: 485 g (93,3%).

Čistota produktu při HPLC: 99.58 % (plocha pod křivkou), so Teplota tání (DSC); 45,8 °C.

- 16 CZ 299906 B6

Příklad 4: Čištění escitalopramu srážením volného cscitalopramu nebo jeho hydrobromidu

Byl použit zásobní roztok escitalopramu (volná látka, olej) v ethanolu. Ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku a do baňky bylo přidáno 400 g výsledného oleje, načež byly přidány další složky:

2g 5-amidoanalogu eitalopramu (amidu kyseliny (R.S)-]-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4fluorfenyl)-1.3-dihydroizobenzofuran-5-karboxylovc), 2g 5-bromanalogu eitalopramu ((R.S)(3-[5-brom-l-(4-fluorfenyl)-l, 3-dihy droizobenzofuran-1 —vl] propyl (dimethy lam inu) a 2 g desmclhylanalogu eitalopramu ((R.S)-1 -(4-fluorfenyl)-l-(3-methylaminopropyl)-C3-dihydroizobenzofiiran-5-karbonitrilu). Výsledná směs (SO) sc rozpustí v ethylacetátu na objem 1 000 ml io a rozdělí na 4 stejné části a každá z nich se odpaří na olej.

Každá ze 4 části se pak nechá postupně krystalizovat podle následujícího schématu a postupu

SO

S.IJ Báze 4	S.II.1 Báze 1
▼ S.L2 HBr i	▼ S.IE2 Báze i
▼ S.l.3 Báze i	▼ S.II.3 Báze i
T S.1.4 Oxalat	▼ S.11.4 Oxalát

S.III.1 HBr 1	SJV.1 Oxalat 1
▼ S.llt.2 HBr í	T S.1V.2 Oxalat 1
▼ S.H1.3 Báze	v SJV.3 Báze !
i	r T
SJII.4 Oxalát	S.IV.4 Oxalát

Srážení krystalické volné látky

100 g volné látky se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a 240 ml heptanu při 40 ^ŮC. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se naočkuje krystalickým volným escitalopramem. Pak se směs zchladí na přibližně 0 °C a míchá ještě přibližně 2 hodiny, krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí heptan cm a suší ve vakuu při 25 °C do stálé hmotnosti.

Překrystalován! volné látky se uskuteční stejným způsobem jako její srážení.

S ráže η í esc i ta lopram hy drobrom i d u lOOg volné látky se rozpustí ve 250 ml 2-propanolu. přidá se bezvodý bromovodík ve 2-propanolu až do dosažení pH 3,5 až 4 a objem se upraví 2-propanolem na 400 ml. Ke krystalizaci dojde v průběhu 10 minut. Směs se pak nechá zchladnout na teplotu místnosti a při ní se míchá přibližně 2 hodiny. Krystalky se odfitrují, na filtru se promyjí 2 propanolem a suší ve vakuu do stálé hmotnosti při 60 °C.

Pře krystal ování escitalopramhydrobromidu

100 g escitalopramhydrobromidu se rozpustí v 500 ml 2-propanolu při 70 °C. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí 2-propanolem a suší do stálé hmotnosti ve vakuu při 60 °C.

Srážení escitalopramoxalatu

100 g volné látky se rozpustí ve 250 ml 2-propanolu. Jeden ekvivalent dihydrátu kyseliny šťa4» ve lové se rozpustí ve 250 ml teplého 2 propanolu a roztok se přidá při 40 °C k roztoku volného escitalopramu. Směs se míchá 10 minut při 40 ^CC. pak dojde k zahájení krystalizace. Směs se nechá zchladnou! na teplotu místnosti a míchá se přibližné 2 hodiny. Krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí 2-propanoíem a suší do stálé hmotnosti ve vakuu při 60 °C.

s Překrystalování escitalopramoxalátu i00 g escitaiopramoxaiátu se rozpustí v 1 450 ml ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Krystalky se odfiltrují, promyjí se na filtru ethanolem a pak se suší do stálé hmotnosti ve vakuu při 60 °C.

Uvolnění volné látky lOOg escitalopramhydrobromidu nebo oxalátu se rozpustí nebo uvede do suspenze vc vodě a přidá sc ethylacetát. Hodnota pH se upraví na 9 až 9,5 přidáním vodného amoniaku s koncent15 raci 27 % hmotnostních a směs sc půl hodiny míchá, f áze se oddělí a vodná fáze sc ještě jednou extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořeěnatým. zfiltrují a odpaří ve vakuu při 40 °C, čímž se získá světle hnědý olej.

Po každém srážení nebo krystalizaci sc odebere vzorek, který se analyzuje na celkovou čistotu a na obsah 5-amidoanalogu citalopramu, 5-bromanalogu citalopramu a desmethy lana logu citalopramu. Získané výsledky jsou shrnuty v procentech v následující tabulce 1. Všechny produkty byly krystalické, pokud není uvedeno jinak.

- 12CZ 299906 B6

Tabulka 1

Vzorek	For tn a	Čistota	5-a mi do- analog	5-brom- analog	desmethyí- analog
SO	Báze (ole.j )	97,63	0,52	0,50	0,47
S.I.l	Báze	98,51	0,48	0,44	0,13
S.I.2	HBr	99,50	0,07	0,21	0,06
S.L3	Báze	99,65	0,06	0,20	0,03
S.I.4	Oxalat	99,60	0,05	0,17	0,03
S.O	Báze (olej )	97,63	0,52	0,50	0,47
S.II.l	Báze	98,55	0,42	0,42	0,14
S,n.2	Báze	98,71	0,43	0,42	0,07
SJL3	Báze	98,78	0,45	0,40	0,04
S.n.4	Oxalat	98,87	0,41	0,37	0,04
S.O	^Bilzc (olei)	97,63	0,52	0,50	0,47
s.ni.t	Hbr	99,34	0,10	0,23	0,16
s.m.2	HBr	99,65	0,02	0,15	0,06
STIl.3	Báze	99,71	0,017	0,16	0,03
S.III.4	Oxalat	99,70	0,015	0,10	0,03
S.O	Báze (olej)	97,63	0,52	0,50	0,47
S.IVT	Oxalat	98,06	0,45	0,42	0,48
STV.2	Oxalat	98,81	0,20	0,21	0,47
SJV.3	Báze	99,42	0,16	0,165	0,13
S.ÍV.4	Oxalat	99,34	0,15	0,15	0,13

Příklad 5: Čištění escitalopramu srážením volné látky nebo hydrobromidu

		5-arnj do	DeGmethy.l	5-chlor	5-brom	Escítalo- pram
Vzorek	Typ	Lu 14-017	Lu 11-109	Lu 10-134	Lu 10-132	LC-MS čistota %
Enanl i o- mer		(S)	(S)	(S)	(S)

T. 0	Surový	0,73	0,753	0, 165	0,291	97,59
T. I	hemiox.	0,253	0,274	0,167	0,289	98,89
T. 11	rekryst. oxalat	0 , 13	0,114	0,164	0,276	99,27

T.1 [7.1	báze	0,118	0,115	0,091	0,166	99,51
t.iv.i	hemiox.	0,078	0,05 9	0,069	0, 133	99,66

		5-amido	Desmethyl	5-chlor	5-brom	Escitaío- pram
Vzorek	Typ	Lu 14-017	Lu 11-109	Lu 10-134	Lu 10-132	LC-MS čistota %
Enar.t ίο- tne i		(S)	{£)	(G)	(S)
1 T. 0	surový	0,73
0,753	0, 165	0,291	97,55
T.l	hemíox.	0,253	0,274	0, 167	3,285	9 8 , R .9
T. TT	rekryst. oxaiát	0, 13	0,114	ΊΓ, 164	0,276	99, 27

T.ITI2	HBr sůl	0, 022	0,064	0,078	0,137	99, 67
Ť, í V2	hemiox.	0, 014	0,037	0,073	0,126	99, 76

Surový volný cscitaloprarn (olej), 20.7 g, Ϊ.0 s čistotou 97,59%. měřeno pomocí LC-MS proti standardu, obsahující svrchu uvedené 4 nečistoty, 5 amidoanalog citalopramu (amid kyseliny (S) 1 (3 dimethy lamí nopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-L3-dihydroizobcnzofuran-5-karboxy love). 0.73%. 5-bromanaIog citalopramu ((S) |3-[5-brom-l-(4-fluorfenyl)-1.3-dihydroizobcnzofuran-l-yl]propyl}dimethylamin), 0,291 %, desmethylanalog citalopramu <(S)-l—(4—fluorfenyl )-1-(3-mcthylxaminopropy l)-1.3-dihydroizobenzofuran-5-karbonitril), 0,753 % nebo 5-chloranalog citalopramu (<S)— í 3-[5- brom 1-(4-fluorfenyl H .3-dihydroizobenzofuran-l-yl]propylj dimethy lamin), 0.165 % byl čištěn různými postupy.

Hemioxalát escitalopramu byl vysrážen z IPA (2 propanol, 150 ml) a kyseliny šťavelové, 2ILO, 8,0 g (T.l, 26,0 g). Tento hemioxalát byl rekry stal izován z 250 ml IPA (T.l I, 24,3 g).

Z 20 g eseilalopramoxalátu T.ll byl uvolněn cscitaloprarn a izolován ve formě 15,4 g oleje. Přibližně polovina, 7,8 g teto báze bylo vvsráženo v krystalické formě z 8,5 ml směsi n-heplanu a ethylacetátu 95:5 (T.III.l, 7,0 g). Druhá polovina 7,6 g tohoto materiálu byla rozpuštěna v 60 ml IPA a bylo přidáno 16,6 ml roztoku bromovodíku vlPA, 0,12 g HBr/ml, čímž byl vysrážen escitalopramhydrobromid a izolován v krystalické formě (T.II1. 2. 8,53 g).

6.91 g T.III.l bylo rozpuštěno v 70 ml IPA a bylo přidáno 2,82 g kyseliny šťavelové. 2H₂O. Došlo k vysrážení 8.67 g hemioxalátu escitalopramu (T.IV.I, 8,67 g). Tentýž, hemioxalát escitalopramu (T.1V.2. 8,35 g) byl vysrážen po uvolnění a izolaci volné látky (6,78 g) z( T.II1.2) ze 70 ml IPA a 2,77 g kyseliny šťavelové, 2H₂O.

Příklad 6; Snížení obsahu cscitaloprarn- \ oxidu v escitalopramu

51,3 g volného escitalopramu s čistotou 98,60% při HPLC (plocha pod křivkou) s obsahem escitalopram-N-oxidu 0,45 % podle HPLC (plocha pod křivkou) se rozpustí vc 250 ml d i ethyletheru při teplotě místností. Téměř okamžitě po rozpuštění surového escitalopramu se počne tvořit sraženina. Suspenze se míchá 3 hodiny při 20 °C. Vytvoří se 0,77 g sraženiny, která se odfiltruje a pomocí LC-MS se identifikuje jako směs volného escitalopramu a cscitalopram-Noxidu v poměru přibližně 2:1. Filtrát obsahoval 50,5 g volného escitalopramu s čistotou 99,0 % podle HPLC (plocha pod křivkou). Množství escitalopram-N-oxidu ve filtrátu podle HPLC bylo 0,07 % (plocha pod křivkou), vztaženo na množství volného escitalopramu.

Příklady farmaceutických prostředků (tablety, rozpadající se v ústech)

Příklad 7

Tabulka 2

Prostředek	mg/tableta
I Escítalopram ve volné formě	4,98
II Mannitol (Pearlitol SD 100)	99,57
lil Mannitol (Pearlitol SD 100)	73,80
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)	63,96
V Stearan horečnatý	3,69

(I) Escítalopram ve volné formě a (Π) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžely se udržuje na 50 °C. míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná smčs se smísí s(lll) mannitolcm jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou. AvicelPlI 101 o jako extragranulárním plnivem a (V) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování.

Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 3.

Tabulka 3

Úroveň	Tvrdost	Drobivost	Doba rozpadu
lisování	tablety (N)	tablety (%)	(min : s)
1	67	0, 19	00:26
2	93	0,09	00:50
3	103	0,08	01:26

Příklad 8

Tabulka 4

Prostředek	mg/tableta
1 Escítalopram ve volné formě	4,98
Tl Mannitol (Pearlitol ŠD 100)	99,57
III Mannitol (Pearlitol SD 100)	61,5
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)	51,66
V Sodná sul zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol)	24,6
VT Stearan hořečnatý	3,69 1

(I) Escítalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety sc udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III)

- i s mannitolem jako extragranulárním plnivem. (IV) mikrokrystalickou celulózou. Aviccl PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V)Ac Di So! jako dezintegračním činidlem a(Vi) siearariem horečnatým jako kluznou látkou. Směs sc rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety pří použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 5.

Tabulka 5

Úroveň	Tvrdost: tablet	Drobivost	Doba rozpadu
lisování	<N)	tablet (%)	(Min:s)
1	56	nezjistitelne	0 0:30
2	78	nezjisti telné	00:46
3	107	nezjistitelne	00:56

Příklad 9

Tabulka 6

Prostředek	mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě	5,0
II Mannitol (Pearlitol SD 100)	100,04
III Mannitol. (Pearlitol· SD 100)	73,80
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)	51/17
V Zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL)	12,3
VI Stearan hořečnatý	3,69

(I) Escitalopram ve volné formě a (11) mannitol (Pcarlitol SD 100) se aglomcrují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžely se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs sc smísí s (III) manni20 tolem jako extragranulárním plnivem, (ÍV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) zesíleným polyvinyl pyrrol idonem (Kollidon CL) jako dezintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 7.

- 16CZ 299906 B6

Tabulka 7

Úroveň 1isování	Tvrdost tablet (N)	Drobivost tablet (%)	Doba rozpadu (Min:s)
1	70	0,11	00:14
2	90	0, 04	00:21
3	721	0,007	00:35

Příklad 10

Tabulka 8

Prostředek	mg/tableta
I Eseitalopram ve volné formě	5,0
li Mannitol (Pearlitol SD 100)	100,04
ΤΪΤ Mannitol (Pearlitol SD 100)	73^_,'a’o”......
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)	51,17
V Primojel	12,3
VI Stearan horečnatý	3,69

io (I) Eseitalopram ve volné formě a (11) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísieím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystal ickou celulózou. Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) Primojel jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 9.

t abulka 9

Úroveň	Tvrdost tablet	Drobivost	Doba rozpadu
lisování	(N)	tablet (%)	(M.í n : s)
1	64	0,26	00:20
2	05	0,19	00 :27
3	103	0,13	00:40

- 17CZ 299906 Bó

Příklad 11

Tabulka 10

Prostředek	mg/tableta
3 Escitalopram ve volné formě	5,0
XI Mannitol (Pearlitol SD 100)	100,04
ttt Mannitol (Pearlitol SD 100)	73,8C
XV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)	51,17
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol)	12,3
VT Stearan horečnatý	3,69

(I) Escitaloprain ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C\ míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s(lll) mannitolem jako exlragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PII 101 ío jako extragranulárním plnivem, (V)Ac Di-Sol jako dezintegračním činidlem a (VI) slearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 11.

Tabulka 1 I

Úroveň	Tvrdost tablet	Drobivost	Doba rozpadu
lisování	(N)	tablet (%)	(Min:s)
1	64	0,16	0 0:22
2	87	0,15	00:31
3	94	0,11	00:32

Příklad 12

Tabulka 12

Prostředek	mg/tableta
I F.scítalopram ve volné formě	5,01
TT Mannitol (Pearlitol SD 100}	47,52
TT1 Mannitol (Pearlitol SD 100)	36,90
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)	25,58
V Sesítěný polyvínylpyrrol idon (Kol.Hdon CL)	6,15
VI Stearan horečnatý	1,85

- is.

(1) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním, Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem. (IV) mikrokry stal ickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulárním plnivem, (V) zesíténým póly vinyIpyrrolidonem (Kollidon CL) jako dezintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs sc rozdělí na 3 díly. Každý / těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobívost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 13.

Tabulka 13

Úroveň	Tvrdost tablet	Drobivost	Doba rozpadu
lisování	(N)	tablet (%)	(Min:s)
1	35	0,6	00:14
2	58	0,6	00:30
3	86	0,62	01:22

Příklad 13

Tabulka 14

Prostředek	mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě	5,02
IT Krystalický maltitol (Maltisorb P90)	100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100)	36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102)	25,02
V Sodná sůl zesítěné kartnelózy (Ac-Di -Sol)	9,00
VT Stearan horečnatý	4,5

(1) Escitalopram ve volné formě a (II) krystalický maltitol (Mallisorb P 90) se aglomerují z taveniny v misie ím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C. míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (111) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (ÍV) mikrokry stal ickou celulózou, Avicel PH 102 jako extragranulárním plnivem. (V)Ac-Di-Sol jako dezintegračním činidlem (Vl)stearanení horečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 15.

sn Tabulka 15

Tr-~- IJrc ven	Tvrdost, tablet	Drobivost	Doba rozpadu
1 i sování	(N)	tab)et {%)	(M i.n : s)
1	24,6	neměřeno	01:09

. io_

C~Z 299906 B6

Příklad 14

Tabulka 16

Prostředek	mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě	5,02
TT Monohydrát krystalické dextrózy SF	100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100)	36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102)	25,02
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Soi)	9,00
VI Stearan hořečnatý	4,5

(I) Escitalopram ve volné formě a (II) monohydrát krystalické dextrózy SP s velikostí částic přibližně 50 μιη se aglomerují / taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C. míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako exlragranulárním plnivem. (IV)mikroii) krystalickou celulózou, Avicel PH 102 jako extragranulárním plnivem. (V)Ac-Di-Sol jako dezintegraěním činidlem a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 17.

r Tabulka 17

—- 2^...... Úroveň	Tvrdost tablet	Drobivost	Doba rozpadu
lisování	(N)	tablet (%)	(Min;s)
1	3C, 5	0,6	01:11

Příklad 15 labulka 18

Prostředek	mg/tableLa
I Escitalopram ve volné formč	5,02
II krystalická laktóza	100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100)	36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102)	25, 02
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-DiSolj	9,00
VI Stearan hořečnatý	4,5

(I) Escitalopram ve volné formě a (11) kry stalická laktóza, Pharmatose 125 M s velikostí částic přibližně 55 μπι se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C. míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikro. 70 CZ 299906 Bó krystalickou celulózou, Aviccl PH 102 jako extragranulárním plnivem. (V) Ac-Di-Sol jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na dvě části a každá z těchto částí se lisuje na tablety při různém tlaku. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 19.

Tabulka 19

Úroveň	Tvrdost tablet	Drobivost	Doba rozpadu
lisování	(N)	tablet (%)	(Min:s)
1	33,5	0,5	00:37
2	41,7	0,5	00:34

Příklad 16

Tabulka 20

Prostředek	mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě	5,02
II Krystalická laktóza	100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100)	3 6,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102)	25,02
V Sodná sul zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol)	9,00
vr Stearan horečnatý	4,5

(I) Escitalopram ve volné formě a (II) krystalická laktóza. Pharmatose 110 M s velikostí částic přibližně 105 μιη se aglomerují ztaveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. 1 eplota zahřívací manžety sc udržuje na 80 °C. míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (lV)mikro2o krystalickou celulózou, Aviccl PH 102 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako dezintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na tři části a každá z těchto částí se lisuje na tablety při různem tlaku. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 21.

2?

Tabulka 21

Úroveň lisování	Tvrdost tablet CN)	Drobivost tablet (%)	Doba rozpadu (Min:s)
Ϊ ..........	33,3	0,5	00:33
2	36,3	0,6	01:03
3	40,4	0,6	01:20

- 5>l CZ 299906 Bó

Příklad 17

Tabulka 22

Prostředek	mg/tabieta
I Escitalopram ve volné formě	5,02
II Krystalická laktóza	100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100}	36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel· PH 102}	25,02
V Sodná sál zesítěné karmelózy (Ac-Di.-Sol)	9,00
VI Stearan horečnatý	4,5

(I) Escitalopram ve volné formě a (II) krystalická laktóza, Pharmalose 90 M s velikostí částic přibližně 135 μηι se aglomcrují ztaveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C. míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolcm jako extragranulámím plnivem. (IV) mikroio krystalickou celulózou. Avicel PII 102 jako extragranulámím plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako dezintegračním činidlem a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou, Směs se lisuje na tablety, l vrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 23.

is Tabulka 23

Uroveiá	Tvrdost tablet	Drobivost	Doba rozpadu
1isovánl	(N)	tablet (%)	(Min:s)
1	30,6	0,8	00:53

Příklad 18

Tabulka 24

Prostředek	mg/tableta [
1 Escitalopram vc volné formě	5,02 j
IT r.aktóza, sušená rozprašováním	]00,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100}	36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PII 102)	25,02
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol)	9,00
VI Stearan horečnatý	4,5

(I) Escitalopram ve volné formě a (II) laktóza, sušená rozprašováním. Pharmatosc DCL 11 s velikostí částic přibližně 110 μηι se aglomcrují ztaveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C. míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs sc smísí s (lil) mannitolem jako extragranulámím plnivem.

Q7. 299906 B6 (IV) mikrokiystalickou celulózou. Avicel PH 102 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako dezintegračním činidlem a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 25.

Tabulka 25

Úroveň	Tvrdost tablet	Drobivost	Doba rozpadu
lisování	(N)	tablet (%)	(Min:s)
1	25, 1	0,9	00 :49

io Příklad 19

Tabulka 26

Prost ředek	mg/tabléta
I Eseitalopram ve volné formě	5,0 2
11 Laktóza, sušená rozprašováním	100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100)	3 6,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102)	25, 02
V Sodná sůl zcsítčné karmelózy (Ac-Di-Sol)	9,00
VI Stearan hořečnatý	4,5

i? (I) Eseitalopram ve volné formě a (II) laktóza, sušená rozprašováním, Pharmatosc PCI. 14 s velikostí částic přibližně 110 pm se aglomcrují z. taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulárním plnivem. (IV) mikrokrystaliekou celulózou, Avicel PH 102 jako extragranulárním plnivem, (V) Ac -Di-Sol

2o jako dezintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 27.

Tabulka 27

Úroveň	Tvrdost tablet	Drobivost	Doba rozpadu
li sování	(N)	tablet (%)	(Min:s)
	24,3	0,8	01 : 01

- 25 CZ 299906 136

Příklad 20

Tabulka 28

řrosořeoek	mg/tableta
I Fenofibrát	5,02
11 Mannitol (Pearlitol SD 100)	100,46
111 Mannitol (Pearlitol SD 100)	36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102)	25,02
V sodná sul zesftěné karmelózy (Ac-Di-Sol)	9, 00
VI stearan horečnatý	4,5

(1) Fenofíbrát a (11) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují / taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety' se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (lil) mannitolem jako extragranulárním plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou. Avicel PII 102 jako extragranulárním plnivem, (V)Ae-Di-Sol jako dezintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na dve části a za různého tlaku se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 29.

Tabulka 29

Úroveň	Tvrdost tablet	Drob.i vost	Doba rozpadu
lisování	(N)	tablet (%)	(Min:s)
1	33,2	0,6	00:28
2	56,3	0,7	00:30

Příklad 21

Tabulka 30

Prostředek	mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě	4,99
II Mannitol (Pearlitol 160C)	99,84
III Mannitol (Pearlitol 16 0C)	36,40
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel ΡΗΊ02)	25,30
V Zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kol.lidon CL) i	9,10
VI Stearan horečnatý	6,37

(I) Escitaíopram vc volné formě a (II) mannitol (Pearlitol 1ÓOC s velikostí částic přibližně 160 pm) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 65 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolcm jako extragranulamím plnivem, (IV) mikro5 krystalickou celulózou, Avieel PH 102 jako extragranu lamím plnivem, (V) zesítěným polyvinylpyrrolidonem (Kollidon Cl.) jako dezintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety, Tvrdost tablet, jejich drobívost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 31.

Tabulka 31

Úroveň	Tvrdost tablet	Drobivost	Doba rozpadu
lisování	ÍN)	tablet (%)	(Min:s)
1	24,1	0,7	00:18

Příklad 22

Tabulka 32

Prostředek	my/tableta
I Escitaíopram ve volné formě	4,99
II Mannitol (Pearlitol 300DC)	99,84
III Mannitol (Pearlitol 30QDC)	36,40
IV Mikrokrystalická celulóza (Avieel PH 102)	2 5,30
V Zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL·)	9,10
VI Stearan hořečnatý	6,37

2o (1) Escitaíopram ve volné formě a (ll) mannitol (Pearlitol 300DC s velikostí částic přibližně 300 pm) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním, Teplota zahřívací manžety se udržuje na 65 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannítolem (Pearlitol 300DC) jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avieel PPI 102 jako extragranulámím plnivem, (V) zesítěným polyvinylpyrrolidoncm (Kollidon CL) jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 33.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Escítalopram vc volné formě jako pevná látka, tvořený kry stalickým escitalopramem.
2. Eseitalopram ve volné formě podle nároku 1. tvořený z alespoň 90%, s výhodou alespoň z 95 % a zvláště z alespoň 98 % krystalickou látkou.

(I
3. Escítalopram vc volné formě jako pevná látka podle nároku 2, která je kry stalická.
4. farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , žc obsahuje escítalopram ve volné formě podle nároku 1 až 3.

v
5. Způsob výroby escitaíopramu ve volné formě nebo jeho soli. v y z n a č u j í c í se tím. že se escítalopram hydrobromid sráží v krystalické formě z rozpouštědla a od rozpouštědla se oddělí, popřípadě se jednou nebo vícekrát nechá překrystalovat a pak se převede na volný escítalopram nebo jeho sůl za předpokladu, že získaná sůl escitaíopramu je odlišná od hydro2o bromidu.
6. Způsob podle nároku 5 pro výrobu escitaíopramu ve volné formě nebo jeho soli, vyznačující sc t í ni, že se eseitalopram hydrobromid sráží ze surového escitaíopramu.

25
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6 pro výrobu escitaíopramu ve volné formě nebo ve formě soli.

vyznačující se t í m , že se z escitaíopramu tímto postupem odstraní nebo se sníží množství některé z nečistot vzorce II nebo III

F

O)

F (I»), kde L znamená atom halogenu, kyanoskupinu nebo -CONIE,

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl za předpokladu. Že v případě že oba symboly R¹ a R² znamenají methyl, má Z význam, odlišný od kyanoskupiny,

- CZ 299906 B6 vazba, znázorněná jako klikatá čára vc vzorci III znamená, že konfigurace dvojné vazby může byt E nebo Z.
8. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že se odstraní nečistoty vzorce II, kde Z znamená atom bromu nebo chloru a R a R² znamenají methyl.

Z znamená -CONEl· a R¹ a R² znamenají methyl nebo ío Z znamená kyanoskupinu. R¹ atom vodíku a R² methyl, nebo nečistoty vzorce His konfigurací dvojné vazby Z.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, v v z n a č u j í c í se t í m . že se surový escitalopram podrobí počátečnímu čištění před vysrážením escitalopramhydrobromidu

15 v krystalické formě,
10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 9. vyznačující se t í m . žc se esc ita lopramhydrobromid převede na volný escitalopram nebo jeho oxalát.

20
11. Krystalický volný escitalopram nebo oxalát escitalopramu. obsahující méně než 0,20% nečistot, odlišných od R-citalopramu. zvláště méně než 0,10 % těchto nečistot.
12. Krystalický volný escitalopram nebo jeho oxalát podle nároku 11, obsahující méně než 0,10 % jakékoliv nečistoty, odlišné od R-citalopramu.
13. Krystalický volný escitalopram nebo oxalát escitalopramu, připravený způsobem podle kteréhokoliv z nároků 5 až 10.
14. Volný escitalopram nebo jeho oxalát podle nároku 13, obsahující méně než 0,20 %, zvláště so méně než 0,10 % nečistot, odlišných od R-citalopramu.
15. Volný escitalopram nebo jeho oxalát podle nároku 14, obsahující měně než 0,10 % nečistot, odlišných od R-citalopramu.

35
16. Způsob výroby soli escitalopramu. vyznačující se t í m , že se escitalopram ve volné formě vy sráží jako pevná látka z rozpouštědla a od rozpouštědla se oddělí, popřípadě se nechá jednou nebo vícekrát překry stalo vat a pak sc převede na sůl escitalopramu.
17. Způsob podle nároku 16 pro výrobu soli escitalopramu, vyznačující se t í m . že se

4i) escitalopram ve volné formě vysráží ze surového escitalopramu.
18. Způsob podle nároku 16 nebo 17 pro výrobu soli escitalopramu, vyznačující se t í m , že se odstraní nebo se sníží množství nečistot obecného vzorce 11

45 kde Z znamená kyanoskupinu, R¹ znamená methyl a R² znamená atom vodíku.

-27CZ 299906 B6
19. /působ podie nároku i 8, v y l n a ě u j í c í se i í m . že 7. znamená atom bromu.
20. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až 19, v y z n a č u j í c í se t í m . že se surový escitalopram podrobí počátečnímu čištění před vvsrážením escitalopramhydrobromidu \ krystalické formě.
21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až 20. v y z n a č uj í c í se t í m, že escitalopram ve volné formě převede na eseitalopramoxalát.