CZ301286B6 - Tableta, rozpadající se v ústech a zpusob její výroby - Google Patents

Tableta, rozpadající se v ústech a zpusob její výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ301286B6
CZ301286B6 CZ20080429A CZ2008429A CZ301286B6 CZ 301286 B6 CZ301286 B6 CZ 301286B6 CZ 20080429 A CZ20080429 A CZ 20080429A CZ 2008429 A CZ2008429 A CZ 2008429A CZ 301286 B6 CZ301286 B6 CZ 301286B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
escitalopram
active pharmaceutical
pharmaceutical ingredient
tablet
water
Prior art date
Application number
CZ20080429A
Other languages
English (en)
Inventor
Dancer@Robert
Petersen@Hans
Nielsen@Ole
Harold Rock@Michael
Eliasen@Helle
Liljegren@Ken
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37546630&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301286(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ301286B6 publication Critical patent/CZ301286B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Tableta, rozpadající se v ústech, s tvrdostí alespon 22 N a s dobou rozpadu v ústech kratší než 120 sekund a obsahující úcinnou farmaceutickou složku, adsorbovanou na ve vode rozpustné plnivo, jedno nebo vetší pocet desintegracních cinidel a poprípade další ve vode rozpustné plnivo, pricemž úcinná farmaceutická složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 100 .degree.C a zpusob její výroby, který spocívá v tom, že se a) smísí ve vode rozpustné plnivo a úcinná farmaceutická složka pri teplote, která je vyšší, približne stejná nebo o neco nižší než teplota tání úcinné farmaceutické složky, pricemž se úcinná farmaceutická složka adsorbuje na ve vode rozpustné plnivo, b) smes se chladí na teplotu nižší než 40 .degree.C, c) smes úcinné farmaceutické složky a ve vode rozpustného plniva se smísí s jedním nebo vetším poctem desintegracních cinidel a poprípade dalšími pomocnými látkami, d) výsledná smes se lisuje na tablety s tvrdostí nižší než 22 N.

Description

Tableta, rozpadající se v ústech a způsob její výroby
Oblast techniky
Vynález se týká tablety, rozpadající se v ústech, s obsahem účinné látky. Vynález se zejména týká tablet pro orální podání, obsahujících účinnou látku, adsorbovanou na ve vodě rozpustné plnivo, přičemž účinná farmaceutická složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 100 °C, mimo to se vynález týká také způsobu výroby takových tablet
Dosavadní stav techniky
Escitalopram je dobře známá antidepresivní látka, která se běžně dodává řadu let vzorce 1
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT), který má antidepresivní účinnost.
Escitalopram byl poprvé popsán v dokumentu US 4 943 590. Připravený escitalopram byl izolo20 ván jako oxalát. Mimo to byl získán volný escitalopram ve formě oleje. V současné době se escitalopram dodává ve formě oxalátu.
Escitalopram je mimo jiné možno připravit způsoby, popsanými v dokumentech WO 2003/006449 a WO 2003/051861.
Krystalický escitalopramhydrobromid byl popsán v dokumentu WO 2004/056791.
Dispergovatelné tablety pro orální podání jsou v posledních letech ve středu pozornosti. Tento typ tablet se rozpadá v ústech a teprve potom je tableta spolknuta. To je výhodné pro nemocné, kteří mají obtíže s polykáním běžných tablet, takže tyto tablety jsou nejen pohodlnější, nýbrž také zlepšují spolupráci nemocného. Účinná farmaceutická složka, která je začleněna do rychle se rozpadající tablety se může v ústech částečně nebo úplně rozpustit, takže může dojít ke vstřebávání již v ústní dutině.
V literatuře se pro tablety, dispergovatelné v ústech, užívá řada termínů. Jde například o rychle se rozpouštějící tablety, rychle se dispergující tablety, rychle se rozpadající tablety, rychle rozpustné nebo roztavitelné tablety, tablety, rozpouštějící se v ústech a podobně.
Při výrobě rychle se rozpadajících tablet se užívá řada postupů. Při řadě těchto postupů se užívají zvláštní zařízení a složité způsoby zpracování, jako lyofilizace a tvorba pěny. Rada těchto postupů vede k rychle se rozpadajícím tabletám, které jsou nedostatečně pevné a současně nejsou dostatečně drobivé. Často nejsou tyto tablety vhodné pro balení do běžných obalů běžnými postupy.
Dokument WO2005/018617 popisuje použití běžné granulace ztaveniny pro výrobu granulátů z látek s nízkou teplotou tání, to znamená sloučenin, které tají nebo měknou při teplotě 37 °C
CZ 3U1Z86 B6 nebo nižší, při granulaci se používá ve vodě rozpustná pomocná látka. Granuláty se pak mísí s účinnou farmaceutickou složkou a dalšími pomocnými látkami a pak se lisují, čímž se získají rychle se rozpouštějící tablety s nízkou tvrdostí 2,2 kP nebo nižší.
Bylo by proto žádoucí mít k dispozici způsoby výroby, uskutečnitelné při použití běžného zařízení a běžných postupů, přičemž by mělo být možné připravit rychle se rozpadající tablety s dostatečnou pevností.
Nyní bylo zjištěno, že volný escitalopram je možno získat jako velmi čistý krystalický produkt, který se snadno zpracovává na tablety a jiné farmaceutické formy. Mimo to bylo zjištěno, že účinného čištění escitalopramu Je možno dosáhnout v průběhu výroby escitalopramu (například při výrobě oxalátu) krystalizací volné látky s následnou případnou tvorbou soli z této látky.
Bylo rovněž zjištěno, že velmi účinného čištění escitalopramu je možno dosáhnout v průběhu výroby escitalopramu (například ve volné formě nebo ve formě oxalátu) krystalizací hydrobromídu s následnou případnou tvorbou volné látky nebo soli, odlišné od hydrobromidu ze získané volné látky.
Uvedené způsoby čištění jsou zvláště vhodné pro odstranění meziproduktů, které jsou strukturně blízce příbuzné escitalopramu, jde zvláště o látky, které se od escitalopramu liší pouze substituentem v poloze 5 isobenzofuranového kruhu a/nebo chyběním jedné nebo obou methylových skupin a o meziprodukty, jejichž fyzikálně chemické vlastnosti jsou blízké vlastnostem escitalopramu, zvláště jde o l-[34dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3“dihydroisobenzofurany, obsahující v poloze 5 isobenzofuranového kruhu atom halogenu, zvláště bromidovou nebo chloridovou skupinu nebo zbytek amidu nebo esteru.
Byl vyvinut nový typ tablety, rozpadající se v ústech, s vysokou pevností a malou drobívostí. Tyto nové tablety je možno vyrobit ztaveniny pomocí aglomerace, ztaveniny povlékáním nebo pomocí vytlačování taveniny s použitím běžného zařízení pro aglomeraci nebo vytlačování. Při těchto postupech se účinná farmaceutická složka zahřívá na teplotu, která je o něco vyšší, přibližně stejná nebo o něco nižší než teplota tání roztaveného aglomerátů nebo roztavených částic při povlékání. Aglomeráty nebo povlečené částice se pak mísí s vhodnými pomocnými látkami a lisují se na tablety.
Bylo prokázáno, že escitalopram je vhodným materiálem pro zpracování na takové tablety, rozpadající se v ústech.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří tableta, rozpadající se v ústech, s tvrdostí alespoň 22 N a s dobou rozpadu v ústech kratší než 120 sekund, obsahující účinnou farmaceutickou složku, adsorbovanou na ve vodě rozpustné plnivo, jedno nebo větší počet desintegračních činidel a popřípadě další ve vodě rozpustné plnivo, přičemž účinná farmaceutická složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 100 °C.
Vynález se týká také způsobu výroby svrchu popsané tablety, dispergovatelné v ústech tak, že se
a) mísí ve vodě rozpustné plnivo a účinná farmaceutická složka při teplotě, která je vyšší, přibližně stejná nebo o něco nižší než teplota tání účinné farmaceutické složky, přičemž se účinná farmaceutická složka adsorbuje na ve vodě rozpustné plnivo,
b) směs se zchladí na teplotu nižší než 40 ŮC,
c) směs účinné farmaceutické složky a ve vodě rozpustného plniva se mísí s jedním nebo větším počtem desintegračních činidel a popřípadě dalších pomocných složek, načež se
-2VZj JUUOU DU
d) směs mísí na tablety s tvrdostí alespoň 22 N.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká tablety, dispergovatelné v ústech, s tvrdostí alespoň 22 N při době rozpadu v ústech kratší než 120 sekund, tableta obsahuje účinnou farmaceutickou složku, adsorbovanou na ve vodě rozpustné plnivo, jedno nebo větší počet desintegračních činidel a popřípadě další ve vodě rozpustné plnivo, přičemž účinná farmaceutická složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 100 °C, s výhodou v rozmezí 40 až 90 ŮC, zvláště 40 až 80 °C a zvláště výhodně 45 až 70 °C.
io
Podle jednoho ze specifických provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech, v níž se účinná farmaceutická složka volí ze skupiny escitalopram, ethosuximid, trimethadion, chlorambucil, disulfiram, fenofibrát, guaifenesin, lomustin, carisoprodol, perfenazin a zvláště je účinnou složkou escitalopram.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech, v níž se ve vodě rozpustné plnivo volí ze skupiny monosacharidy, disacharidy, alkoholy odvozené od cukrů a polysacharidy, specificky se ve vodě rozpustné plnivo volí ze skupiny mannitol, sorbitol, glukóza, mannóza a laktóza.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech a obsahující antioxidační látku, jako C|-C6alkylgallát, například propylgallát jako intra- nebo extragranulámí pomocnou látku.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech, která má tvrdost alespoň 22 N, zvláště alespoň 25 N, s výhodou alespoň 30 N, zvláště výhodně alespoň 40 N a nej výhodněji alespoň 60 N. Tableta má vhodnou tvrdost v rozmezí 22 až 125 N, zvláště 25 až 125 N, s výhodou 30 až 125 N, zvláště výhodně 40 až 125 N a nejvýhodněji 60 až 125 N. Další vhodné rozmezí tvrdosti je 22 až 100N, zvláště 30 až 100 N, s výhodou 40 až 100N, zvláště výhodně 25 až 60 N a nej výhodněji 30 až 60 N.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech s dobou rozpadu kratší než 60 sekund, s výhodou kratší než 40 sekund a zvláště výhodně kratší než 30 sekund.
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká tablety, dispergovatelné v ústech, jejíž drobivost je nejvýš 1 %, zvláště nejvýš 0,8 %.
Desintegrační činidla, vhodná pro použití v tabletách, dispergovateiných v ústech je možno volit ze skupiny mikrokiystalická celulóza (celulóza), sodná sůl glykolátu škrobu (sodná sůl karboxymethylškrobu), sodná sůl zesítěné karmelózy (celulóza, karboxymethylether, sodná sůl, zesítění), zesítěný polyvinylpyrrolidon (polyvinylpolypyrrolidon), polyvinylpyrrolidon, přírodní škroby jako kukuřičný nebo bramborový škrob, předem gelatinizovaný škrob, lisovatelný škrob, alginová kyselina, alginát sodný a draselná sůl polacrilinu (polymer kyseliny 2-methyl-2-propenové s divinylbenzenem, draselná sůl) a zvláště ze skupiny mikrokrystaíická celulóza, sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl zesítěné karmelózy, zesítěný polyvinylpyrrollidon a polyvinylpyrrolidon. Velmi výhodným desintegračním činidlem je zesítěná karmelóza ve formě sodné soli, při jejímž použití je možno získat stálejší produkt ve srovnání s ostatními desintegračními činidly.
Podle dalšího možného provedení se vynález týká způsobu výroby tablety, rozpadající se v ústech, způsob spočívá v tom, že se
a) mísí ve vodě rozpustné plnivo a účinná farmaceutická složka při teplotě, která je vyšší, přibližně stejná nebo o něco nižší než teplota tání účinné farmaceutické složky, přičemž se účinná farmaceutická složka adsorbuje na ve vodě rozpustné plnivo,
-3CZ 301286 B6
b) směs se zchladí na teplotu nižší než 40 °C, zvláště nižší než 35 °C a s výhodou nižší než 30 °C,
c) směs účinné farmaceutické složky a ve vodě rozpustného plniva se mísí s jedním nebo větším počtem desintegračních činidel a popřípadě dalších pomocných složek, načež se směs mísí na tablety s tvrdostí alespoň 22 N.
V průběhu popisu a patentových nároků znamená pojem „chlazení“ aktivní i pasivní chlazení.
Použití tabletovacích raznic s povrchem, obsahujícím nitrid chrómu je výhodné vzhledem io k tomu, že se snižuje lnutí k raznicím. Tabletovací raznice tohoto typuje možno připravit uložením povlaku, dodávaného firmou BeamAlloy Technologies LLC.
Podle specifického provedení se míšení ve stupni a) uskuteční při teplotě, vyšší než teplota tání účinné složky.
Teplota tání se s výhodou pohybuje v rozmezí 44 až 49 °C, zvláště výhodně 45 až 48 °C (DSC).
Pod pojmem „surový escitalopram“, „surová sůl“ a „surová směs“ se rozumí skutečnost, že tyto materiály obsahují nečistoty, které je nezbytné nebo žádoucí odstranit,
Surová sůl může být přímo oddělená z reakční směsi nebo je možno surovou reakční směs podrobit počátečnímu čištění, například jedné rekrystalizaci a/nebo zpracování působením aktivního uhlí a/nebo silikagelu a pak se vytvoří sůl pomocí kyseliny známým způsobem. Získanou sůl je pak možno izolovat vysrážením nebo může existovat v rozpouštědle, například ve směsi, vzniklé přímo při syntéze soli.
Podobně je možno surovou směs s obsahem escitalopramu získat přímo ze syntézy této látky některým ze svrchu uvedených postupů neboje možno směs podrobit počátečnímu čištění, například jedné rekrystalizaci a/nebo zpracování aktivním uhlím a/nebo silikagelem.
Volný escitalopram je možno uvolnit ze surové soli tak, že se surová sůl rozpustí ve směsi vody a organického rozpouštědla a pak se přidá báze do pH 7 nebo do vyšší hodnoty pH. Organickým rozpouštědlem může být toluen, ethylacetát, diethylether, methyl-t-butylether, diisopropylether, hexan, heptan, cyklohexan, methylcyklohexan nebo jakékoliv jiné vhodné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, bází může být jakákoliv vhodná báze, s výhodou NaOH nebo NH3. Volný escitalopram je v případě potřeby možno uvolnit ze surové směsi s obsahem escitalopramu působením báze.
Surové směsi s obsahem escitalopramu je možno dále čistit a extrahovat před vysrážením volné látky v krystalické formě. Volný escitalopram je možno izolovat oddělením organické fáze od vodné fáze, odpařením rozpouštědla k získání volné látky nejpravděpodobnějí ve formě oleje a pak krystalizaci volné látky z rozpouštědla, například alkanu včetně n-heptanu, hexanu, isooktanu, cyklohexanu, methylcyklohexanu, 2-methyltetrahydrofuranu, 1-pentanolu a petroletherů s vysokou nebo nízkou teplotou varu nebo jejich směsí a směsí jednoho nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel s polárnějšími rozpouštědly, jako jsou ethylacetát, isopropylacetát, butylacetát, acetonitril, tetrahydrofuran a alkoholy, jako 2-butanol nebo 2-propanol a oddělením volného escitalopramu z rozpouštědla. Krystalický volný escitalopram je možno překrystalovat z týchž rozpouštědel. Krystalizaci je možno zahájit naočkováním krystalického escitalopramoxalátu nebo volného escitalopramu.
Farmaceuticky přijatelné soli escitalopramu, například oxalát, je možno připravit známými postupy. Bázi je možno uvést do reakce se stechiometrickým množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo ethanolu, s následnou izolací soli zahuštěním a zchlazením nebo přebytkem kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako diethyletheru, ethyl-4CZ, JUIZOO DO acetátu nebo dichlormethanu, sůl se samovolně vyloučí. Volný escitalopram nebo jeho oxalát, získaný způsobem podle vynálezu má velmi vysokou čistotu a obsahuje méně než 0,20% nečistot, odlišných od R-citalopramu, zvláště méně než 0,10 %. Zvláště obsahuje volný escitalopram nebo escitalopramoxalát, získaný způsobem podle vynálezu méně než 0,10% jakékoliv nečistoty, odlišné od R-citalopramu. Tímto způsobem je možno získat s velmi vysokou čistotou také další soli escitalopramu.
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků znamená pojem „pevná forma“ jakoukoliv pevnou formu, jako je krystalická forma, amorfní pevná forma, sklovitá forma, pěna a směsi io těchto forem,
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků byly teploty tání měřeny s použitím diferenciální kalorimetrie (DSC). Bylo použito zařízení TA-Instruments, DSC-Q1000, kalibrované po 5 °C/min k získání teplot tání jako počátečních teplot. Přibližně 2 mg vzorku se zahřívají rychlostí 5 °C/min v uzavřené nádobě pod proudem dusíku.
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků halogen znamená atom chloru, bromu nebo jodu.
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „tablety, dispergovatelné v ústech“ rozumí nepovlékané tablety, určené pro vložení do úst, kde se rychle dispergují před spolknutím. Tablety tohoto typu se rozpadají během 3 minut pri zkoušce na rozpad tablet a kapslí, popsaný v části 2.9.8, lékopisu European Pharmacopoeia 5.1, 5. vydání, 2005.
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „tvrdost“ rozumí „odolnost proti drcení tablet“ tak, jak je definována v části 2.9.8 lékopisu European Pharmacopoeia 5.1,
5. vydání, 2005. Tvrdost je možno měřit v Newtonech (N) nebo kilopondech (kP). 1 KP = 9,807 N.
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „drobivost“ rozumí drobi30 vost definovaná v části 2.9.7 lékopisu European Pharmacopoeia 5.1, 5. vydání, 2005.
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „ve vodě rozpustné“ rozumí látky, které jsou rozpustné, volně rozpustné nebo dobře rozpustné ve vodě podle definice v lékopisu European Pharmacopoeia 5.1, 5. vydání, 2005. Podle této definice jsou ve vodě rozpustné látky, jejichž 1 g se rozpustí v méně než 30 ml vody. Zvláště jde o látky, které jsou volně nebo dobře rozpustné a jejichž 1 g se rozpustí v méně než 10 g vody.
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem „desintegrační činidlo“ rozumí činidla, přidávaná do granulátu pro výrobu tablet k tomu účelu, aby se lisovaná tableta po vložení do vodného prostředí rozpadla.
Podle specifického provedení se vynález týká tablety, rozpadající se v ústech a obsahující escitalopram ve volné formě. Podle dalšího specifického provedení se vynález týká farmaceutických prostředků, které je možno podávat jakoukoliv cestou v jakékoliv formě, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků pro injekční podání. S výhodou se farmaceutické prostředky podle vynálezu podávají orálně.
Podle jednoho ze specifických provedení se vynález týká tablety, rozpadající se v ústech, podle dalšího specifického provedení se vynález týká farmaceutických prostředků s obsahem volného escitalopramu, které je možno připravit běžnými postupy. Tablety je například možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a směs se pak lisuje na běžném tabletovacím zařízení. Příkladem pomocných látek mohou být mikrokrystalická celulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, mannitol, kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatina, laktóza, gumy, a podobně. Použít je možno jakékoliv další pomocné látky, jako
-5CZ 3111286 B6 barviva, aromatické látky, konzervační látky apod. za předpokladu, že neovlivní sk lado vatě lnost tablet. Výhodné pomocné látky neovlivní nepříznivě stabilitu účinných složek v prostředku.
Podle jednoho ze specifických provedení se vynález týká tablety, rozpadající se v ústech a s obsahující volný escitalopram, kdežto další, rovněž specifické provedení se týká prostředků, které je možno připravit přímým slisováním escitalopramu ve směsi s běžnými pomocnými látkami.
Při lisování tablet je možno použít také vlhký granulát nebo granulát taveniny escitalopramu, popřípadě ve směsi s běžnými pomocnými látkami.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lékovek. Je možno přidávat jakékoliv vhodné přísady, běžně užívané v oboru, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky, látky, usnadňující rozpouštění apod,
Bylo zjištěno, že volný escitalopram je krystalický se stálými bílými krystaly, přičemž krystalizuje snadno ve velmi čisté formě. Je například možno získat čistý escitalopram, obsahující méně než 0,2 % nečistot, odlišných od R-citalopramu, zvláště méně než 0,1 % při krystalizaci z escitalopram hydrobrom i du s alespoň 95% čistotou bez dalšího čištění. Ve specifickém provedení byl získán čistý escitalopram, obsahující méně než 0,1 % jakékoliv nečistoty. Je tedy zřejmé, že způsobem podle vynálezu pro výrobu solí escitalopramu je možno připravit velmi čisté produkty s farmaceuticky přijatelnou kvalitou. V průběhu výroby escitalopramu je tedy možno podstatně zlepšit jeho výtěžek.
Aglomerace ztaveniny je postup, při němž se užívá kapalné roztavené pojivo. Toto pojivo pak tuhne při teplotě místnosti. Pojivá tohoto typu se označují také jako tavitelná pojivá. Při aglomeraci z taveniny se postup obvykle provádí při vyšší teplotě. Teplota zpracování může být podobná jako teplota tání pojivá, může však být i vyšší nebo nižší. Jakmile se při zpracování dosáhne teploty, která vyvolává tání nebo měknutí pojivá, napomáhá pojivo tvorbě a růstu aglomerátů.
V průběhu aglomerace nemusí být teplota rovnoměrná v celé směsi vzhledem k místnímu tření, které může vyvolat místní zahřátí. Z tohoto důvodu se může část pojivá nacházet v pevném stavu, kdežto další části pojivá mohou měknout nebo mohou být roztavené. Aglomerační postup je možno uskutečnit distribučním mechanismem, ponořováním nebo kombinací obou mechanismů. Jakmile vzniknou agiomeráty požadované velikosti, zchladí se tyto aglomeráty na teplotu nižší než 40 °C, čímž dojde ke ztuhnutí roztaveného nebo změklého pojivá. Pak je možno aglomeráty mísit s pomocnými látkami a vzniklou směs lisovat na tablety.
Postup je možno uskutečnit také tak, že k aglomeraci nedojde. V tomto případě se postup označuje jako povlékání ztaveniny. Postup je podobný jako způsob, při němž se užívá aglomera40 ce. Jediný rozdíl je v tom, že materiál je distribuován na částice plniva ve více nebo méně homogenní vrstvě. Aby nedošlo k aglomeraci, je nutno řídit podmínky zpracování a množství materiálu, užitého pro povlékání, to znamená tavitelného pojivá vzhledem k množství částic plniva. Povlečené částice plnívaje pak možno mísit s pomocnými látkami před lisováním na tablety,
Tavitelným pojivém, které je použito při aglomeraci je obvykle polyethylenglykol, mastné kyseliny, mastné alkoholy nebo glyceridy. Nyní bylo zjištěno, že při aglomeraci je možno použít jako tavitelné pojivo také farmaceuticky účinné látky s vhodnou teplotou tání. Vhodná teplota tání se pohybuje v rozmezí 40 až 100 °C.
Podle jednoho z možných provedení se aglomerát nebo povlekané částice plniva připravují tak, že se účinná farmaceutická složka roztaví a tavenina se stříká nebo lije na plnivo. Tyto postupy je možno uskutečnit známým způsobem.
Podle dalšího možného provedení se všechny složky aglomerátů nebo povlékaných částic plniva vloží do mísícího zařízení s vysokým střihovým namáháním, popřípadě opatřeného zahřívací
-6manžetou, pří zahřívání směsi teplem, které vzniká třením a/nebo teplem, dodávaným zahřívací manžetou se farmaceuticky účinná složka roztaví a uloží na plnivo. Tento postup je velmi výhodný vzhledem k tomu, že je rychlý a snadno se provádí.
Vytlačování taveniny je postup, pří němž se smísí sloučenina s nízkou teplotou tání a plnivo, směs se zahřeje v mísícím zařízení, které obvykle tvoří část vytlačovacího zařízení. Měkká směs se pak přivádí do vytlačovací komory a vytlačí malými otvory za vzniku tenkých tyčinek nebo válečků. Postup je také možno uskutečnit tak, že se sloučenina s nízkou teplotou tání a plnivo spolu smísí v nezahřívaném mísícím zařízení a směs se pak převede do zahřívaného vytlačovalo čího zařízení. V tomto vytlačovacím zařízení sloučenina s nízkou teplotou tání roztaje a umožní ve vytlačovací komoře vznik měkké směsí. Tato směs se opět vytlačí malými otvory za vzniku tenkých tyčinek nebo válečků. Vytlačovaný materiál je možno po ztuhnutí mlít nebo zferonizovat při použití běžného zařízení,
Aglomeráty, povlékané částice plniva nebo vytlačované útvary podle vynálezu je tedy možno připravit při použití známých zařízení. Jako příklady těchto zařízení je možno uvést mísící zařízení s nízkým nebo vysokým střihovým namáháním, vířivé vrstvy, granulační zařízení s vířivou vrstvou, rotační vířivé vrstvy a bubnová granulační zařízení.
Před výrobou tablet je nutno provést předběžné pokusy pro stanovení síly, jíž je zapotřebí pro lisování tablet s požadovanou tvrdostí, drobivostí a podobně. Odborníkům bude zřejmé, jak je možné upravit sílu, použitou k lisování tak, aby byla dosažena tableta s požadovanou tvrdostí a/nebo drobivostí. Odborníkům je rovněž známo, Že tvrdost tablety, jíž je možno dosáhnout při použití dané síly závisí na lisovatelnosti směsi.
Vynález bude dále osvětlen následujícími příklady.
HPLC analýzy byly provedeny na sloupci Luna Ci8 (2), 250 x 4,6 mm, vnitřní průměr ID sloupce 5 μιη, k eluci byl použit gradient mobilní fáze A (2mM vodný fosfátový pufr. pH 3,0/acetonitril
90:100) a mobilní fáze B (2mM vodný fosfátový pufr pH 3,0/acetonitril 35:65), UV detekce při
224 nm. Teplota sloupce byla 45 °C, objem vstriknutého materiálu byl 20 μΐ. Doba průchodu byla 65 minut při následujícím profilu gradientu:
Čas Fáze A Fáze B Průtok
(min) (%) (%) (ml/min)
Q,0 95 5 1,0
35,0 65 35 1,0
45,0 0 100 1,0
45,1 0 100 2,0
60,0 0 100 1,0
Výsledky jsou uváděny jako procenta plochy pod křivkou. Standardy byly použity pouze pro identifikaci uvedených sloučenin.
Příklad 1: Uvolnění volného escitalopramu z escitalopramoxalátu
704 g escitalopramoxalátu se vloží do baňky s objemem 6 litrů, opatřené 3 hrdly, mechanickým míchadlem a nálevkou pro vyrovnávání tlaku. Přidají se 3 litry vody a pak ještě 600 ml diethyl40 etheru. Hodnota pH se upraví na 9 až 9,5 přidáním vodného ammoniaku s koncentrací 27 % hmotnostních a směs se půl hodiny míchá. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje 300 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí se 2x 300 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří ve vakuu při 40 °C, čímž se získá světle hnědý olej.
Výtěžek: 542,5 g (98,4 %)
-7CL JUIZSO tsc
Příklad 2: Vysrážení escitalopramhydrobromidu, uvolnění volné látky a její krystalizace Srážení escitalopramhydrobromidu kg volného escitalopramu s čistotou při HPLC 99,16% (procento plochy pod křivkou) ve formě světle hnědého oleje v roztoku ve 12 kg 2-propanolu se vloží do reaktoru s objemem 20 litrů s termostatem, mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, zařízením na stírání stěn, vstupem pro plyn a teploměrem. Roztok se zahřeje na 40 °C a roztokem se nechá probublávat bromovodík tak dlouho, až se hodnota pH upraví na rozmezí 3 až 4. Reakce je exothermní, teplota v reaktoru se udržuje v rozmezí 40 až 43 °C. Přidá se malé množství očkovacích krystalků io (100 až 200 mg escitalopramhydrobromidu), v průběhu 10 minut dojde ke krystalizaci. Pak se směs pomalu chladí na 10 °C v průběhu 5 hodin a na této teplotě se udržuje dalších 12 hodin. Krystalky se odfiltrují, na Filtru se promyjí 3x 1 litrem 2-propanolu a pak suší ve vakuu do stálé hmotnosti při 60 °C.
Výtěžek: 3,46 kg (93%) i 5 Čistota produktu podle HPLC: 99,86 % (plocha pod křivkou)
Uvolnění volné látky
650 g escitalopramhydrobromidu s čistotou hydrobromidu podle HPLC 99,86 % (plocha pod křivkou) se vloží do baňky s objemem 4 litry se 3 hrdly, opatřené mechanickým míchadlem a nálevkou pro vyrovnávání tlaku. Přidají se 2 litry vody a pak ještě 1 litr diethyletheru. Hodnota pH se upraví na 9 až 9,5 přidáním vodného amoniaku s koncentrací 27 % hmotnostních a směs se míchá ještě půl hodiny. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje 500 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí se 2x 300 ml vody, zfiltrují a odpaří ve vakuu při 40 °C na světle hnědý olej.
Výtěžek: 520 g (100 %).
Krystalizace volné látky
Volný escitalopram se přenese do reaktoru s objemem 2 litry, opatřeného mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, vstupem a výstupem pro dusík a teploměrem, přidá se 50 ml ethyl30 acetátu a 1,3 litru heptanu. Směs se míchá při 40 °C do vzniku homogenního roztoku. Pak se směs v průběhu 12 hodin chladí až na -5 °C a po dosažení teploty 20 °C se směs naočkuje malým množstvím 10 až 20 mg escitalopramoxalátu. Po přibližně půl hodině dojde ke krystalizaci volné látky. Směs se pak míchá ještě 5 hodin při -5 °C, krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí 2x 150 ml heptanu a suší ve vakuu při 25 ŮC do stálé hmotnosti.
Výtěžek: 432 g (83%).
Čistota produktu při HPLC: 99,95 % (plocha pod křivkou)
Teplota tání (DSC): 46,6 °C
Příklad 3: Krystalizace volného escitalopramu
5 20 g volného escitalopramu ve formě světle hnědého oleje (čistota 99,25 %, HPLC) se vloží do reaktoru s objemem 2 litry, opatřeného termostatem, mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, vstupem a výstupem pro dusík a teploměrem. Přidá se 50 ml ethylacetátu a směs se zahřeje na 35 °C, načež se přidá 1,3 litru heptanu. Jakmile se dosáhne homogenního roztoku, počne se roztok v průběhu 12 hodin pomalu chladit až na -5 °C. Jakmile dosáhne teplota 20 °C, přidá se malé množství 10 až 20 mg očkovacích krystalků (volného escitalopramu). Ke krystalizaci dojde při teplotě přibližně 10°C. Pak se směs míchá při -5 °C ještě dalších 5 až 7 hodin a pak se krystalky odfiltrují. Materiál se na filtru promyje 2x 150 ml heptanu a pak se suší ve vakuu při 25 °C do stálé hmotností.
Výtěžek: 485 g (93,3 %)
Čistota produktu při HPLC: 99,58 % (plocha pod křivkou)
Teplota tání (DSC): 45,8 °C.
-8Příklad 4: Čištění escitalopramu srážením volného escitalopramu nebo jeho hydrobromidu
Byl použit zásobní roztok escitalopramu (volná látka, olej) v ethanolu. Ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku a do baňky bylo přidáno 400 g výsledného oleje, načež byly přidány další složky:
2 g 5-amidoanalogu citalopramu (amidu kyseliny (R,$)-lA3-dimethylaminopropyl)-l-(4fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karboxylové), 2 g 5-bromanalogu citalopramu ((R,S)-{3-[5-brom-l -(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl}dimethylaminu) a 2g desmethylanalogu citalopramu (R,S)-l-(4-fluorfenyl)-l-(3-methylaminopropyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karbonitriIu), Výsledná směs (S0) se rozpustí v ethylacetátu na objem ίο 1 000 ml a rozdělí na 4 stejné části a každá z nich se odpaří na olej.
Každá ze 4 částí se pak nechá postupně krystalizovat podle následujícího schématu a postupu:
so
S.IJ Báze 1 S.U.1 Báze 1 SJIJ HBr i S.IV.1 Oxalát 1
▼ S.1.2 HBr i ▼ S.II.2 Báze i ▼ S.H1.2 HBr i ▼ S.IV.2 Oxalát i
▼ S.1.3 Báze 1 ▼ SJf.3 Báze ▼ S.lfl.3 Báze 1 ▼ SJV.3 Báze 1
▼ S.L4 Oxalát ▼ S.ll.4 Oxalát ▼ SJ1I4 Oxalát ▼ S.IV.4 Oxalát
Srážení krystalické volné látky
100 g volné látky se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a 240 ml heptanu při 40 °C. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se naočkuje krystalickým volným escitalopramem. Pak se směs zchladí na přibližně 0 °C a míchá ještě přibližně 2 hodiny, krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí heptanem a suší ve vakuu při 25 °C do stálé hmotnosti.
Prekrystalování volné látky se uskuteční stejným způsobem jako její srážení.
Srážení escitalopramhydrobromidu
100 g volné látky se rozpustí ve 250 ml 2-propanolu. Přidá se bezvodý bromovodík ve 25 2~propanolu až do dosažení pH 3,5 až 4 a objem se upraví 2-propanolem na 400 ml. Ke krystalizaci dojde v průběhu 10 minut. Směs se pak nechá zchladnout na teplotu místnosti a při ní se míchá přibližně 2 hodiny. Krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí 2-propanolem a suší ve vakuu do stálé hmotnosti při 60 °C.
Překrystalování escitalopramhydrobromidu
100 g escitalopramhydrobromidu se rozpustí v 500 ml 2-propanolu při 70 °C. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí 2-propanolem a suší do stálé hmotnosti ve vakuu při 60 °C.
Srážení escitalopramoxalátu
100 g volné látky se rozpustí ve 250 ml 2-propanolu. Jeden ekvivalent dihydrátu kyseliny šťavelové se rozpustí ve 250 ml teplého 2-propanolu a roztok se přidá při 40 °C k roztoku volného
-9CZ. JU1XOO DO escitalopramu. Směs se míchá 10 minut při 40 qC, pak dojde k zahájení krystalizace. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a míchá se přibližně 2 hodiny. Krystalky se odfiltrují, na filtru se promyjí 2-propanolem a suší do stálé hmotnosti ve vakuu při 60 °C.
Překrystal ování escitalopramoxalátu lOOg escitalopramoxalátu se rozpustí v 1 250 ml ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Krystalky se odfiltrují, promyjí se na filtru ethanolem a pak se suší do stálé hmotnosti ve vakuu při 60 °C.
io Uvolnění volné látky
100 g escitalopramhydrobromidu nebo oxalátu se rozpustí nebo uvede do suspenze ve vodě a přidá se ethylacetát. Hodnota pH se upraví na 9 až 9,5 přidáním vodného amoniaku s koncentrací 27 % hmotnostních a směs se půl hodiny míchá. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým, i5 zfiltrují a odpaří ve vakuu při 40 °C, čímž se získá světle hnědý olej.
Po každém srážení nebo krystalizaci se odebere vzorek, který se analyzuje na celkovou čistotu a na obsah 5-amidoanalogu citalopramu, 5-bromanalogu citalopramu a desmethylanalogu citalopramu. Získané výsledky jsou shrnuty v procentech v následující tabulce 1. Všechny produkty byly krystalické, pokud není uvedeno jinak.
Tabulka 1
Vzorek Forma Čistota 5-amido analog 5-bromo analog desmethyl analog
S.O Báze ( olej ) 97,63 0,52 0,50 0,47
S.I.l Báze 98,51 0,48 0,44 0,13
SJ.2 HBr 99,50 0,07 0,21 0,06
S.Í.3 Báze 99,65 0,06 0,20 0,03
S.I.4 Oxalát 99,60 0,05 0,17 0,03
S.O Báze (olej ) 97,63 0,52 0,50 0,47
S.IL1 Báze 98,55 0,42 0,42 0,14
S.H.2 Báze 98,71 0,43 0,42 0,07
S.U.3 Báze 98,78 0,45 0,40 0,04
S.U.4 Oxalát 98,87 0,41 0,37 0,04
S.O Báze (olej ) 97,63 0,52 0,50 0,47
S.HI.l HBr 99,34 0,10 0,23 0,16
s.m.2 HBr 99,65 0,02 0,15 0,06
S.in.3 Báze 99,71 0,017 0,16 0,03
s.m.4 Oxalát 99,70 0,015 0,10 0,03
S.O Báze (olej ) 97,63 0,52 0,50 0,47
S.IV.l Oxalát 98,06 0,45 0,42 0,48
S.IV.2 Oxalát 98,81 0,20 0,21 0,47
s.rv.3 Báze 99,42 0,16 0,165 0,13
S.IV.4 Oxalát 99,34 0,15 0,15 0,13
- 10Příklad 5: Čištění escitalopramu srážením volné látky nebo hydrobromidu
5-amido Desmethyl 5-chlor 5-brom Escitalo- pram
Vzorek Typ Lu 14-017 LU 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 LC-MS čistota %
Enantionte r ÍS) (S) ÍS) ÍS)
T.O Surový 0,73 0,753 0,165 0,291 97,59
T.I hemiox. 0,253 0,274 0,167 0,289 9B, 09
T.II rekryst. oxalát 0,13 0,114 0,164 0,276 99,27
T.III.l báze 0,1X8 0,115 0,091 0,166 99,51
T.IV.l hemiox. 0,078 0,059 0,069 0,133 99,66
5-amido Desmethyl 5-chlor 5-brom Escitalo- pram
Vzorek Typ Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 LC-MS čistota %
Enant io- mer ÍS) ÍS) (S) ÍS)
T. 0 surový 0,73 0,753 0,165 0,291 97,59
T.I hemiox. 0,253 0,274 0,167 0,289 98,89
T.II rekryst. oxalát 0,13 0,114 0,164 0,276 99,27
T.II12 HBr sul 0,022 0,064 0,070 0,137 99,67
T.IV2 hemiox. 0,014 0,037 0,073 0,126 99,76
Surový volný escitalopram (olej), 20,7 g, T.O s čistotou 97,59 %, měřeno pomocí LC-MS proti standardu, obsahující svrchu uvedené 4 nečistoty, 5-amidoanalog citalopramu (amid kyseliny ($}-1 -(3-dimethy lam inopropy I)-1 -(4-fluorfeny 1)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karboxy lové),
0,73 %, 5-bromanalog citalopramu ((S)-{3-[5-brom-l-(4-fluorfenyl)“l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl}dimethylamin), 0,291 %, desmethylanalog citalopramu ((S)-l-(4-fluorfenyl)-l-(3-methylaminopropyl)-l,3-dÍhydroisobenzofuran-5-karbonitril)> 0,753% nebo 5-chloranalog citalopramu (S)—{3—[5—chlor—1 -(4-fluorfeny 1)-1,3-dihydroisobenzoťuran-l-yl]propyl} ío dimethy lamin), 0,165 % byl Čištěn různými postupy.
Hemioxalát escitalopramu byl vysrážen z ΪΡΑ (2-propanol, 150 ml) a kyseliny šťavelové, 2H2O, 8,0 g (T.I, 26,0 g). Tento hemioxalát byl rekrystalizován z 250 ml IPA (T JI, 24,3 g).
Z 20 g escitalopramoxalátu TJI byl uvolněn escitalopram a izolován ve formě 15,4 g oleje. Přibližně polovina, 7,8 g této báze bylo vysráženo v krystalické formě z 8,5 ml směsi n-heptanu a ethylacetátu 95:5 (TJII.l, 7,0 g). Druhá polovina 7,6 g tohoto materiálu byla rozpuštěna v 60 ml IPA a bylo přidáno 16,6 ml roztoku bromovodíku v IPA, 0,12 g HBr/ml, čímž byl vysrážen escitalopramhydrobromid a izolován v krystalické formě (T.111.2, 8,53 g).
6,91 g TJII.l bylo rozpuštěno v 70 ml IPA a bylo přidáno 2,82 g kyseliny šťavelové, 2H2O. Došlo k vysrážení 8,67 g hemioxalátu escitalopramu (T.IV.l, 8,67 g). Tentýž hemioxalát escitalopramu (TJV.2, 8,35 g) byl vysrážen po uvolnění a izolaci volné látky (6,78 g) z(T.HI.2) ze 70 ml IPA a 2,77 g kyseliny šťavelové, 2H2O.
Příklad 6: Snížení obsahu escitalopram-N-oxidu v escitalopramu
51,3 g volného escitalopramu s čistotou 98,60% při HPLC (plocha pod křivkou) s obsahem escitalopram-N-oxidu 0,45 % podle HPLC (plocha pod křivkou) se rozpustí ve 250 ml diethyl-11 CL JU1ZS6 B6 etheru při teplotě místnosti. Téměř okamžitě po rozpuštění surového escitalopramu se počne tvořit sraženina. Suspenze se míchá 3 hodiny při 20 °C. Vytvoří se 0,77 g sraženiny, která se odfiltruje a pomocí LC-MS se identifikuje jako směs volného escitalopramu a escitalopram-Noxidu v poměru přibližně 2:1. Filtrát obsahoval 50,5 g volného escitalopramu s čistotou 99,0 % podle HPLC (plocha pod křivkou). Množství escitalopram-N-oxidu ve filtrátu podle HPLC bylo 0,07 % (plocha pod křivkou), vztaženo na množství volného escitalopramu.
Příklady farmaceutických prostředků (tablety, rozpadající se v ústech).
ío Příklad 7 Tabulka 2
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 4,93
II Mannitol (Pearlitol SD 100) 99,57
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 73,80
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 63,96
V Stearan hořečnatý 3,69
(I) Escitalopram ve volné formě a (Il)mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na
50 QC, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem a (V) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobí vost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Úroveň lisování Tvrdost tablety (N) Drobivost tablety (%) Doba ro zpadu (min: s)
1 67 0,19 00:26
2 93 0,09 00:50
3 103 0,08 01:26
Příklad 8 25 Tabulka 4
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 4,98
II Mannitol (Pearlitol SD 100) 99,57
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 61,5
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 51,66
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 24,6
VI Stearan horečnatý 3,69
- 12(I) Escitalopram ve volné formě a (Il)mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují ztaveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegraěním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 5.
io Tabulka 5
Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu
lisování (N) tablet {%) ÍMinis)
1 56 nezj istitelné 00:30
2 78 nezjistitelné 00:46
3 107 nezj istitelné 00:56
Příklad 9 Tabulka 6
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 5/0
II Mannitol {Pearlitol SD 100) 100/04
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 73,80
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 51,17
V Zesítěný polyvinylpyrrolidon {Kollidon CL) 12,3
VI Stearan hořečnatý 3,69
(I) Escitalopram ve volné formě a (Il)mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují ztaveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu, Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) zesítěným polyvinylpyrrolidonem (Kollidon CL) jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem horečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 7.
Tabulka 7
Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s)
1 70 0/11 00:14
2 90 0,04 00:21
3 121 0,007 00:35
- 13CZ 301286 B6
Příklad 10 Tabulka 8
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 5,0
II Mannitol (Pearlitol SD 100) 100,04
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 73,30
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 51,17
V Primojel 12,3
VI Stearan hořečnatý 3,69
(I) Escitalopram ve volné formě a (Il)mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují ztaveniny 5 v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (ÍV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) primojelem jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na io tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 9.
Tabulka 9
Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s)
1 64 0,26 00:20
2 85 0,19 00:27
3 103 0,13 00:40
Příklad 11 Tabulka 10
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 5,0
II Mannitol (Pearlitol SD 100) 100,04
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 73,80
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 51,17
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 12,3
VI Stearan horečnatý 3,69
(I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují ztaveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem
- 14L-z jviíou ου hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 11.
Tabulka 11
Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu
lisování <N) tablet (%) (Min:s)
1 64 0,16 00:22
2 87 0,15 00:31
3 94 0,11 00:32
Příklad 12 io Tabulka 12
Prostředek mg/tableta
I Sscitalopram ve volné formě 5,01
ΙΓ Mannitol (Pearlitol SD 100) 47,52
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,90
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,58
V Zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) 6,15
VI Stearan horečnatý 1,85
(I) Escítalopram ve volné formě a (Il)mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují ztaveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 50 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalíckou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) zesítěným polyvinylpyrrolidonem (Kollidon CL) jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na 3 díly. Každý z těchto dílů se lisuje na tablety při použití různého tlaku při tabletování. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 13.
Tabulka 13
Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu
lisování (N) tablet {%) (Min:s)
1 35 0,6 00:14
2 58 0,6 00:30
3 86 0,62 01:22
-15CC JUIZSO bO
Příklad 13
Tabulka 14
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 5,02
II Mannitol (Pearlitol SD 100) 100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00
ví stearan hořečnatý 4,5
(I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují ztaveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem io hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 15.
Tabulka 15
V * ς,....... Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu
lisování (N) tablet (%) (Min:s)
1 24,6 neměřeno 01:09
Příklad 14
Tabulka 16
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 5,02
II Monohydrát krystalické dextrózy SF 100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00
VI Stearan hořečnatý 4,5
(I) Escitalopram ve volné formě a (II) monohydrát krystalické dextrózy SF s velikostí částic přibližně 50 μιη se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako des25 integračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 17.
- 16Tabulka 17
Úroveň lisováni Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min: s)
1 30,5 0,6 01:11
Příklad 15
Tabulka 18
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 5,02
II Krystalická laktóza 100/46
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 26/00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) Ί 9,00
VI Stearan horečnatý 4/5
(I) Escitalopram ve volné formě a (II) krystalická laktóza, Pharmatose 125 M s velikostí částic přibližně 55 pm se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním, io Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí 8 rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na dvě části a každá z těchto částí se lisuje na tablety při různém tlaku. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následuj ící tabulce 19.
Tabulka 19
Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s)
1 33,5 0/5 00:37
2 41,7 0,5 00:34
Příklad 16
Tabulka 20
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 5,02
II Krystalická laktóza 100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00
VI Stearan horečnatý 4,5
-17V/. JU1ZOO KO (I) Escitalopram ve volné formě a (II) krystalická laktóza, Pharmatose 110 M s velikostí částic přibližně 105 pm se aglomerují ztaveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikro5 krystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegraČním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na tři části a každá z těchto částí se lisuje na tablety při různém tlaku. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 21.
ío Tabulka 21
Úroveň Tvrdost tablet Drobivost Doba rozpadu
lisování (N) tablet (%) (Min:s)
1 33,3 0,5 00:38
2 36,3 0,6 01:03
3 40,4 0,6 01:20
Příklad 17
Tabulka 22
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 5,02
II Krystalická laktóza 100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00
VI Stearan hořečnatý 4,5
(I) Escitalopram ve volné formě a (II) krystalická laktóza, Pharmatose 90 M s velikostí částic přibližně 135 pm se aglomerují ztaveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) Ac-Di-Sol jako desintegraČním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 23.
Tabulka 23
Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s)
1 30,6 0,8 00:53
- 18Příklad 18
Tabulka 24
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 5,02
II Laktóza, sušená rozprašováním 100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25,02
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9, 00
ví Stearan horečnatý 4,5
(1) Escitalopram ve volné formě a (II) laktóza, sušená rozprašováním, Pharmatose DCL 11 s velikostí částic přibližně 110 pm se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) Ac-Di-Sol io jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 25.
Tabulka 25
Úroveň lisování Tvrdost tablet [N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s)
1 25,1 0,9 00:49
Příklad 19
Tabulka 26
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 5,02
II Laktóza, sušená rozprašováním 100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25, 02
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ac-Di-Sol) 9,00
VI Stearan horečnatý 4,5
(I) Escitalopram ve volné formě a (II) laktóza, sušená rozprašováním, Pharmatose DCL 14 s velikostí částic přibližně 110 pm se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se provádí s rychlostí 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V) Ac-DÍ-Sol jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 27.
- 19CZ JU1ZS0 BĎ
Tabulka 27
Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet í%) Doba rozpadu (Min:s)
1 24/3 0/8 01:01
Příklad 20
Tabulka 28
Prostředek mg/tableta
I Fenofibrát 5,02
II Mannítol {Pearlitol SD 100) 100,46
III Mannitol (Pearlitol SD 100) 36,00
XV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 25/02
V Sodná sůl zesítěné karmelózy (Ác-Di-Sol) 9,00
VI Stearan horečnatý 4,5
(I) Fenofibrát a (II) mannitol (Pearlitol SD 100) se aglomerují ztaveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 80 °C, míšení se proío vádí s rychlosti 800 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 101 jako extragranulámím plnivem, (V)Ac-Di-Sol jako des integračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se rozdělí na dvě části a za různého tlaku se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 29.
Tabulka 29
Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min:s)
1 33,2 0,6 00:28
2 56,3 0,7 00:30
Příklad 21
Tabulka 30
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 4,99
II Mannitol (Pearlitol 160C) 99,84
III Mannitol (Pearlitol 160C) 36,40
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102) 25,30
V Zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon ČL) 9,10
VI Stearan horečnatý 6,37
-20(I) Escitalopram ve volné formě a (Il)mannitol (Pearlitol 160C s velikostí částic přibližně 160 μηι) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 65 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu. Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalic5 kou celulózou, Avicel PH 102 jako extragranulámím plnivem, (V)zesítěným polyvinylpyrrolidonem (Kollidon CL) jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 31.
io Tabulka 31
Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu
1 24,1 0,7 00:18
Příklad 22
Tabulka 32
Prostředek mg/tableta
I Escitalopram ve volné formě 4,99
II Mannitol (Pearlitol 30QDC) 99,84
III Mannitol (Pearlitol 300DC) 36,40
IV Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102) 25,30
V Zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) 9,10
VI Stearan hořečnatý 6,37
(I) Escitalopram ve volné formě a (II) mannitol (Pearlitol 300DC s velikostí Částic přibližně 300 μπι) se aglomerují z taveniny v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Teplota zahřívací manžety se udržuje na 65 °C, míšení se provádí s rychlostí 500 otáček za minutu.
Výsledná směs se smísí s (III) mannitolem (Pearlitol 300DC) jako extragranulámím plnivem, (IV) mikrokrystalickou celulózou, Avicel PH 102 jako extragranulámím plnivem, (V) zesítěným polyvtnylpyrrolidonem (Kollidon CL) jako desintegračním činidlem a (VI) stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Směs se lisuje na tablety. Tvrdost tablet, jejich drobivost a doba rozpadu jsou shrnuty v následující tabulce 33.
Tabulka 33
Úroveň lisování Tvrdost tablet (N) Drobivost tablet (%) Doba rozpadu (Min: 3)
1 27 0,33 00:30

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1, Tableta, rozpadající se v ústech, s tvrdostí alespoň 22 N a s dobou rozpadu v ústech kratší než 120 sekund a obsahující účinnou farmaceutickou složku, adsorbovanou na ve vodě rozpustné plnivo, jedno nebo větší počet desintegračních činidel a popřípadě další ve vodě rozpustné plnivo, vyznačující se tím, že účinná farmaceutická složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 100 °C.
    io
  2. 2. Tableta, rozpadající se v ústech podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná farmaceutická složka má teplotu tání v rozmezí 40 až 90 °C.
  3. 3. Tableta rozpadající se v ústech podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se
    15 účinná farmaceutická složka volí ze skupiny escitalopram, ethosuximid, trimethadion, chlorambucil, disuifiram, fenofibrát, guaifenesin, lomustin, carisoprodol a perfenazin.
  4. 4. Tableta rozpadající se v ústech podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako účinnou farmaceutickou složku obsahuje escitalopram.
  5. 5. Tableta rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se ve vodě rozpustné plnivo volí ze skupiny monosacharidů, disacharidů, alkoholů, odvozených od cukrů a póly sacharidů.
    25
  6. 6. Tableta rozpadající se v ústech podle nároku 5, v y z n a č uj íc í se t í m, že se ve vodě rozpustné plnivo volí ze skupiny mannitol, sorbitol, glukóza, mannóza a laktóza.
  7. 7. Tableta rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že má tvrdost alespoň 22 N.
  8. 8. Tableta rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, že její doba rozpadu v ústech je kratší než 60 sekund.
  9. 9. Tableta rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků laž8, vyznačující se
    35 t í m , že se desintegrační činidla volí ze skupiny mikrokrystalická celulóza, sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl zesítěné karmelózy, zesítěný polyvinylpyrrolidon a polyvinylpyrrolidon.
  10. 10. Tableta rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků laž9, vyznačující se tím, že má drobivost nejvýš 1 %.
  11. 11. Způsob výroby tablety rozpadající se v ústech podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se
    a) smísí ve vodě rozpustné plnivo a účinná farmaceutická složka při teplotě, která je vyšší, stejná nebo nižší než teplota tání účinné farmaceutické složky, přičemž se účinná farmaceutická
    45 složka adsorbuje na ve vodě rozpustné plnivo,
    b) směs se chladí na teplotu nižší než 40 °C,
    c) směs účinné farmaceutické složky a ve vodě rozpustného plniva se smísí s jedním nebo větším počtem desintegračních činidel a popřípadě dalšími pomocnými látkami,
    d) výsledná směs se lisuje na tablety, jejichž tvrdost je alespoň 22 N.
CZ20080429A 2005-06-22 2006-06-22 Tableta, rozpadající se v ústech a zpusob její výroby CZ301286B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200500912 2005-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ301286B6 true CZ301286B6 (cs) 2009-12-30

Family

ID=37546630

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080429A CZ301286B6 (cs) 2005-06-22 2006-06-22 Tableta, rozpadající se v ústech a zpusob její výroby
CZ20080430A CZ300686B6 (cs) 2005-06-22 2006-06-22 Zpusob snížení množství escitalopram-N-oxidu ve volném ascitalopramu nebo jeho soli
CZ20070898A CZ299906B6 (cs) 2005-06-22 2006-06-22 Escitalopram ve forme krystalické báze, zpusob jeho výroby, zpusob výroby jeho krystalické soli a farmaceutický prostredek

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080430A CZ300686B6 (cs) 2005-06-22 2006-06-22 Zpusob snížení množství escitalopram-N-oxidu ve volném ascitalopramu nebo jeho soli
CZ20070898A CZ299906B6 (cs) 2005-06-22 2006-06-22 Escitalopram ve forme krystalické báze, zpusob jeho výroby, zpusob výroby jeho krystalické soli a farmaceutický prostredek

Country Status (39)

Country Link
EP (3) EP1896439B2 (cs)
JP (5) JP4906852B2 (cs)
KR (5) KR20110084341A (cs)
CN (2) CN101189220A (cs)
AR (2) AR055062A1 (cs)
AT (3) AT10983U1 (cs)
AU (2) AU2006261452B2 (cs)
BG (1) BG66086B1 (cs)
BR (1) BRPI0612295A2 (cs)
CA (2) CA2612827C (cs)
CY (1) CY1112392T1 (cs)
CZ (3) CZ301286B6 (cs)
DE (2) DE112006001619T5 (cs)
DK (3) DK1896439T4 (cs)
EA (2) EA201001108A1 (cs)
EE (1) EE00773U1 (cs)
ES (2) ES2319073B1 (cs)
FI (2) FI20077133A (cs)
GB (2) GB2448834B (cs)
HR (1) HRP20110093T4 (cs)
HU (1) HUP0800135A3 (cs)
IL (1) IL187454A0 (cs)
IS (1) IS8705A (cs)
LT (1) LT5550B (cs)
LV (1) LV13677B (cs)
MX (1) MX2007015328A (cs)
MY (2) MY143239A (cs)
NO (2) NO20080359L (cs)
PL (2) PL1896439T5 (cs)
PT (1) PT1896439E (cs)
RS (1) RS51575B2 (cs)
SG (1) SG169358A1 (cs)
SI (1) SI1896439T2 (cs)
SK (1) SK500402007A3 (cs)
TR (2) TR200708792T1 (cs)
TW (2) TWI358407B (cs)
UA (1) UA86536C2 (cs)
WO (1) WO2006136169A2 (cs)
ZA (2) ZA200711066B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2008059514A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing escitalopram
EP2134325A2 (en) * 2007-03-01 2009-12-23 Aurobindo Pharma Limited Stable solid dosage forms of an antidepressant
DK2595979T3 (en) 2010-07-23 2016-05-17 Lundbeck & Co As H A process for the purification of pharmaceutically acceptable salts of escitalopram
CN103360353A (zh) * 2013-08-07 2013-10-23 中国药科大学 草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法
JP2018016569A (ja) * 2016-07-26 2018-02-01 株式会社トクヤマ （１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法
JP6423133B1 (ja) * 2017-04-10 2018-11-14 東和薬品株式会社 エスシタロプラム医薬組成物
CN110711198B (zh) * 2018-07-12 2022-03-15 山东大学 D-甘露糖在制备抗抑郁药物中的应用
KR102331187B1 (ko) 2019-04-09 2021-11-26 주식회사 라이트팜텍 에스시탈로프람을 함유하는 안정성이 우수한 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ206896A3 (en) * 1994-01-27 1996-12-11 Univ Oklahoma Quick dissolving oral therapeutic dosage
US5607697A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
WO2003092659A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Skyepharma Canada Inc. Oral dosage forms comprising fenofibrate
WO2005018617A1 (en) * 2003-08-19 2005-03-03 Wyeth Fast dissolving tablet
WO2005051374A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 EGIS Gyógyszergyár Rt. Tablets of citalopram hydrobromide

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
JPH05222041A (ja) * 1992-02-13 1993-08-31 Mitsubishi Gas Chem Co Inc アデニン誘導体の精製法
AU4655597A (en) 1997-06-30 1999-01-19 Beloit Technologies, Inc. Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web
DE1015416T1 (de) 1997-07-08 2000-10-05 Lundbeck A S Kobenhavn Valby H Verfahren zur herstellung von citalopram
JP3813820B2 (ja) 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
FR2785538B1 (fr) * 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
US20020071864A1 (en) * 1999-03-25 2002-06-13 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
JP2001226372A (ja) * 1999-12-06 2001-08-21 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
CA2424770A1 (en) * 2000-10-06 2003-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid pharmaceutical preparation
CA2426682C (en) * 2000-10-16 2010-02-16 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Intraoral rapid-disintegrating medicinal compositions and production process thereof
CA2360303C (en) * 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
PT1181272E (pt) * 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
CA2445843A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
US6872405B2 (en) * 2001-05-10 2005-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
GB0113842D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
AR034612A1 (es) * 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
AR034759A1 (es) 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
IL159326A0 (en) * 2001-07-31 2004-06-01 Lundbeck & Co As H Crystalline composition containing escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
AU2003222435A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
FR2834889B1 (fr) * 2002-01-18 2004-04-02 Roquette Freres Forme pharmaceutique solide orodispersible
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
MXPA05005772A (es) 2002-12-23 2005-08-16 Lundbeck & Co As H Bromhidrato de escitalopram y un metodo para su preparacion.
CN1510024A (zh) * 2002-12-24 2004-07-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 可用于制备西酞普兰(s)-对映异构体的新的化合物及其制备方法
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
CN1819819B (zh) * 2003-05-07 2011-03-09 株式会社三养社 用于制备速熔片的高度可塑性颗粒
EP1674083B1 (en) * 2003-10-15 2018-08-01 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Tablet quickly disintegrating in oral cavity
WO2005049596A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-02 Natco Pharma Limited A process for the preparation of high purity escitalopram
WO2005084643A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-15 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram oxalate
WO2006106531A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Jubilant Organosys Ltd Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ206896A3 (en) * 1994-01-27 1996-12-11 Univ Oklahoma Quick dissolving oral therapeutic dosage
US5607697A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
WO2003092659A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Skyepharma Canada Inc. Oral dosage forms comprising fenofibrate
WO2005018617A1 (en) * 2003-08-19 2005-03-03 Wyeth Fast dissolving tablet
WO2005051374A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 EGIS Gyógyszergyár Rt. Tablets of citalopram hydrobromide

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20110093T1 (hr) 2011-03-31
DE112006001619T5 (de) 2008-06-12
GB2448834A (en) 2008-10-29
ZA200711066B (en) 2009-07-29
KR20100133023A (ko) 2010-12-20
SI1896439T2 (sl) 2014-12-31
SI1896439T1 (sl) 2011-03-31
EP2325177A1 (en) 2011-05-25
TW200740785A (en) 2007-11-01
AR079750A2 (es) 2012-02-15
FI20080548A (fi) 2008-10-07
EP2385044A1 (en) 2011-11-09
AT10983U1 (de) 2010-02-15
TR200708792T1 (tr) 2008-05-21
MX2007015328A (es) 2008-02-15
TW201130808A (en) 2011-09-16
GB2442160A (en) 2008-03-26
DE602006019961D1 (de) 2011-03-17
MY143239A (en) 2011-04-15
KR20080018191A (ko) 2008-02-27
CN101928269A (zh) 2010-12-29
PL1896439T5 (pl) 2016-01-29
IS8705A (is) 2008-01-14
TWI358407B (en) 2012-02-21
JP2009046506A (ja) 2009-03-05
JP2009179634A (ja) 2009-08-13
NO20101777L (no) 2008-01-18
AT11883U1 (de) 2011-06-15
BRPI0612295A2 (pt) 2011-01-04
JP2008546724A (ja) 2008-12-25
DK200800075A (da) 2008-03-15
CA2612827C (en) 2010-11-30
CZ2007898A3 (cs) 2008-01-23
PL1896439T3 (pl) 2011-04-29
GB2442160B (en) 2010-01-20
PL384185A1 (pl) 2008-06-23
UA86536C2 (ru) 2009-04-27
EA200800102A1 (ru) 2008-04-28
LT2008005A (en) 2008-10-27
EP1896439A2 (en) 2008-03-12
PT1896439E (pt) 2011-02-15
HUP0800135A3 (en) 2009-01-28
SG169358A1 (en) 2011-03-30
JP4906852B2 (ja) 2012-03-28
KR20110084341A (ko) 2011-07-21
WO2006136169A3 (en) 2007-10-18
KR20120064140A (ko) 2012-06-18
AR055062A1 (es) 2007-08-01
DK1896439T3 (da) 2011-02-28
CZ299906B6 (cs) 2008-12-29
DK200900284A (da) 2009-02-27
JP2009179635A (ja) 2009-08-13
HRP20110093T4 (hr) 2015-02-27
SK500402007A3 (sk) 2008-05-06
BG110024A (bg) 2008-05-30
BG66086B1 (bg) 2011-03-31
AU2006261452B2 (en) 2010-02-04
EE00773U1 (et) 2008-10-15
HUP0800135A2 (en) 2008-06-30
EP1896439B2 (en) 2014-10-15
WO2006136169A2 (en) 2006-12-28
IL187454A0 (en) 2008-02-09
ES2356838T5 (es) 2015-01-26
GB0811164D0 (en) 2008-07-23
ATE497500T1 (de) 2011-02-15
RS51575B2 (sr) 2018-02-28
NO20080359L (no) 2008-01-18
ES2356838T3 (es) 2011-04-13
EA201001108A1 (ru) 2011-02-28
CY1112392T1 (el) 2015-12-09
EA019239B1 (ru) 2014-02-28
KR20110033310A (ko) 2011-03-30
AU2006261452A1 (en) 2006-12-28
DK1896439T4 (en) 2015-01-12
JP5731957B2 (ja) 2015-06-10
TWI347942B (en) 2011-09-01
MY143252A (en) 2011-04-15
GB0724557D0 (en) 2008-01-23
JP4415056B2 (ja) 2010-02-17
CZ300686B6 (cs) 2009-07-15
JP2012072168A (ja) 2012-04-12
ZA200901698B (en) 2010-04-28
ES2319073A1 (es) 2009-05-01
EP1896439B1 (en) 2011-02-02
ES2319073B1 (es) 2010-02-26
LT5550B (lt) 2009-03-25
KR101340815B1 (ko) 2013-12-11
AU2010200844A1 (en) 2010-04-01
CA2646780A1 (en) 2006-12-28
RS51575B (en) 2011-08-31
CN101189220A (zh) 2008-05-28
TR201000625T1 (tr) 2010-03-22
LV13677B (en) 2008-05-20
GB2448834B (en) 2010-01-20
FI20077133A (fi) 2007-12-20
CA2612827A1 (en) 2006-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4971477B2 (ja) エスシタロプラムを含む結晶性組成物
CZ301286B6 (cs) Tableta, rozpadající se v ústech a zpusob její výroby
US7560576B2 (en) Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110622