KR102331187B1 - 에스시탈로프람을 함유하는 안정성이 우수한 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

에스시탈로프람을 함유하는 안정성이 우수한 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에스시탈로프람((S)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(에스시탈로프람의 결정성 염기, 상기 염기의 제형물, 상기 염기의 옥살산염 등 에스시탈로프람의 정제된 염을 포함함)을 함유하는 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 안정화제를 특정 비율로 함유함으로써 장기간 동안 상온 보관시에도 유연물질의 생성이 최소화되어 제형 안정성이 유지되는 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

에스시탈로프람을 함유하는 안정성이 우수한 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법{Oral solution composition containing escitalopram with good stability and the method for preparing the same}
본 발명은 에스시탈로프람((S)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(에스시탈로프람의 결정성 염기, 상기 염기의 제형물, 상기 염기의 옥살산염 등 에스시탈로프람의 정제된 염을 포함함)을 함유하는 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 안정화제를 특정 비율로 함유함으로써 장기간 동안 상온 보관시에도 유연물질(impurity)의 생성이 최소화되어 제형 안정성이 유지되는 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
에스시탈로프람((S)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴)은 하기 구조를 갖는 항우울 활성을 갖는 현재 공지된 항우울제로서, 선택적 세로토닌(5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 저해제 계열의 약물이다.
Figure 112019036168918-pat00001
덴마크 룬드벡사의 항우울제 '렉사프로(Lexapro)'는 시탈로프람의 활성이성질체를 분리하여 세로토닌 듀얼 액션의 독특한 작용기전을 특징으로 하며, 플루옥세틴, 설트랄린, 파록세틴 등 여타 SSRI계 항우울제와 달리 적응증이 광범위하므로, 효과가 빠르면서 강력하게 나타날 뿐만 아니라, 우수한 내약성으로 인하여 우울 장애의 재발 방지를 위한 1차 약제로 사용되고 있다. 상기 약물의 적응증으로는 주요 우울 장애, 광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않는 공황 장애, 사회 불안 장애, 범 불안 장애 및 강박 장애의 치료에 사용된다.
에스시탈로프람은 US 4,943,590에 최초로 개시되었다. 상기 특허에서 제조된 에스시탈로프람은 옥살산염으로서 단리되었으며, 상기 에스시탈로프람 염은 오일로서 수득되었다. 현재 에스시탈로프람은 옥살산염의 형태로 판매되고 있으며, 에스시탈로프람을 유효성분으로 함유한 제제는 경구용 투여를 위한 정제 제형 혹은 액제 제형 형태로 유용하게 사용될 수 있고 판매되고 있다.
또한 선행문헌 중 한국등록특허 제10-1340815호(2013년 12월 5일 등록)는 룬트벡사의 등록특허로 에스시탈로프람의 결정성 염기 및 에스시탈로프람 염기를 함유한 구강내분산성 정제 및 구강내분산성 정제의 제조방법에 대한 것이다.
그러나, 에스시탈로프람(그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함)을 함유하는 경구용 액상 형태의 약학적 제제를 설계하기 위해서는, 가수분해가 쉽게 일어나는 수성 매질 중의 환경에서 치료 기간 동안 에스시탈로프람이 안정성을 가질 것이 요구된다. 그러나, 수성 매질 중의 에스시탈로프람 또는 그의 염을 복수회로 사용하고자 하는 경우, 약 1개월 이내의 보관 기간(실온보관조건, 가속보관조건) 동안 유연물질이 기준치를 벗어나게 되어 치료 기간 내 재사용이 곤란하게 된다는 문제점이 존재한다.
한국등록특허 제10-1340815호(2013년 12월 5일 등록)
본 발명자들은 다양한 연구를 통하여, 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정성이 안정화제 또는 pH 조절제의 종류에 따라 크게 영향을 받는다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 안정화제로서 글리세린; 프로필렌글리콜; 및 액상형 소르비톨 또는 그의 유도체를 포함하고, pH 조절제로서 구연산 및 구연산염 중 1종 이상을 포함하여 특정 조성비의 액상 형태로 제제화할 경우, 상기 액상 제제에 있어서 장기간 동안 유연물질의 발생이 최소화되어 우수한 제형 안정성을 달성할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 안정화제 및 pH 조절제와 함께 제제화함으로써, 제형 안정성이 확보된 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액상 형태의 경구용 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유효성분으로서 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 액상형 소르비톨 또는 그의 유도체; 및 pH 조절제로서 구연산 및 구연산염 중 1종 이상을 포함하는, 경구용 액제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
(a) 실온 또는 상온의 정제수에 pH 조절제인 구연산 및 구연산염 중 1종 이상을 첨가하여 pH를 4.1 내지 6.5의 범위로 조절한 제1 혼합물을 얻는 단계,
(b) 상기 (a) 단계에서 얻은 제1 혼합물에 에스시탈로프람 또는 그의 염을 첨가하여 제2 혼합물을 얻는 단계,
(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 제2 혼합물에 안정화제인 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 액상형 소르비톨 또는 그의 유도체를 첨가하여 제3 혼합물을 얻는 단계, 및
(d) 상기 (c) 단계에서 얻은 제3 혼합물의 pH를 4.1 내지 6.5의 범위로 조절하는 단계
를 포함하는, 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구용 액제 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 에스시탈로프람 또는 그의 염을 함유하는 경구용 액제 조성물은 에스시탈로프람 또는 그의 염과 안정화제를 특정 비율로 함유함으로써 실온보관조건(25±2℃/RH 60±5%)에서 뿐만 아니라 가속보관조건(40±2℃/RH 75±5%)에서도 장기간 동안(예를 들어, 약 6개월) 유연물질의 발생이 최소화되어, 제형 안정성이 안정적으로 유지될 수 있으며, 이에 의해 본 발명에 따른 조성물은 보관 조건에 제한을 받지 않으면서 장기간 동안 단회뿐만 아니라 복수회로 사용될 수 있는 유용성을 가진다.
본 발명은 유효성분으로서 에스시탈로프람((S)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 고농도의 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 액상형 소르비톨 또는 그의 유도체; 및 pH 조절제로서 구연산 및 구연산염 중 1종 이상을 포함하는, 경구용 액제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 액상형 소르비톨 또는 그의 유도체; 및 pH 조절제로서 구연산 및 구연산염 중 1종 이상을 포함하며,
상기 글리세린의 순도는 80.0% 이상이고,
상기 프로필렌글리콜의 순도는 95.0% 이상이며,
상기 소르비톨은 액상이되, 소르비톨 건조물 함량이 50.0% 이상인, 경구용 액상 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 경구용 액상 조성물은 바람직하게는,
하기 (i) 및 (ii) 중 하나 이상을 만족하는 것을 특징으로 한다:
(i) 글리세린의 바람직한 순도 90.0 내지 101.0%임;
(ii) 프로필렌글리콜의 바람직한 순도는 96.0~101.0%임.
본 발명에 따른 조성물은 유효성분으로서 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 에스시탈로프람의 약학적으로 허용가능한 염은 에스시탈로프람의 결정성 염기, 상기 염기의 제형물, 에스시탈로프람의 정제된 염, 산부가염 등을 포함하며, 바람직하게는 에스시탈로프람의 산부가염, 보다 바람직하게는 에스시탈로프람의 옥살산염일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서 상기 에스시탈로프람 또는 그의 염은 치료학적으로 유효한 범위로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 총 조성물에 대하여 0.005 내지 2.0%(w/v)의 범위, 보다 바람직하게는 총 조성물에 대하여 0.05 내지 2.0%(w/v)의 범위일 수 있다(상기 범위는 에스시탈로프람의 양으로 환산한 값을 기준으로 함). 에스시탈로프람의 함량이 2.0%(w/v)를 초과할 경우에는 실온에서 보관시 유연물질 및 유기 유연물질의 발생과 같은 화학적인 변화가 발생될 수 있으며, 0.005%(w/v) 미만일 경우에는 에스시탈로프람 또는 그의 염의 사용에 의한 원하는 효과를 얻을 수 없다.
본 발명에 따른 조성물은, 액상 형태의 조성물 중 에스시탈로프람 또는 그의 염의 안정성을 확보하기 위하여 안정화제를 포함하며, 구체적으로 본 발명에 따른 조성물은 안정화제로서 고농도의 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 액상형 소르비톨 또는 그의 유도체를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 고농도의 글리세린은 90.0 내지 101.0%(v/v) 범위의 순도를 가지는 글리세린을 말한다. 고농도의 글리세린은 총 조성물에 대하여 0.1 내지 30%(w/v)의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 프로필렌글리콜은 고농도의 프로필렌글리콜로서 96.0 내지 101.0%(v/v) 범위의 순도를 가지는 프로필렌글리콜을 말한다. 프로필렌글리콜은 총 조성물에 대하여 0.01 내지 3%(w/v)의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 소르비톨은 D-소르비톨 등 통상의 유형을 포함하며, 50.0%(w/v) 이상, 바람직하게는 70.0%(w/v) 이상의 소르비톨 건조물을 가지는 액상형 소르비톨을 포함하여야 한다. 액상형 소르비톨은 총 조성물에 대하여 40 내지 100%(w/v)의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 액상 형태의 조성물 중 에스시탈로프람 또는 그의 염의 안정성을 확보하기 위하여 상기와 같은 안정화제이외에 pH 조절제를 포함하며, 구체적으로 본 발명에 따른 조성물은 pH 조절제로서 구연산 및 구연산염 중 1종 이상을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 구연산염은 구연산 나트륨염, 구연산 칼슘염, 구연산 칼륨염 등의 통상의 염을 포함하며, 각각의 무수물, 1수화물, 2수화물 및 3수화물 형태를 제한없이 포함한다. 상기와 같은 pH 조절제를 사용하여 얻어지는, 본 발명에 따른 조성물의 pH는 4.1 내지 6.5의 범위, 보다 바람직하게는 4.5 내지 5.0의 범위일 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 필요에 따라 구연산 또는 그의 염 이외에, 제2 pH조절제로서 염산 또는 수산화나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
구연산 및 구연산염 중 1종 이상은 조성물의 pH를 적정 범위로 만드는 양으로 포함될 수 있으며, 그 양이 특별히 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 총 조성물에 대하여 0.0001 내지 0.5%(w/v), 구체적으로는 0.001 내지 0.3%(w/v)의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보존제로는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤(이소프로필파라벤을 포함함) 및 이소부틸파라벤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 보존제는 총 조성물에 대하여 0.001 내지 0.18%(w/v)의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 액상 형태의 조성물은 액상제제(Oral solution), 유제(Emulsions), 현탁제(Suspensions), 시럽제(Syrups), 레모네이드제(Lemonades), 주정제(Spirits), 틴크제(Tinctures), 유동엑스제(Fluid extracts) 형태일 수 있고, 바람직하게는 액상제제(Oral solution)의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 액상 형태의 경구용 조성물, 구체적으로는 경구용 약학 조성물, 보다 구체적으로는 우울증을 치료 또는 예방하는 경구용 약학 조성물이다.
또한, 본 발명은
(a) 실온 또는 상온의 정제수에 pH 조절제인 구연산 및 구연산염 중 1종 이상을 첨가하여 pH를 4.1 내지 6.5의 범위로 조절한 제1 혼합물을 얻는 단계,
(b) 상기 (a) 단계에서 얻은 제1 혼합물에 에스시탈로프람 또는 그의 염을 첨가하여 제2 혼합물을 얻는 단계,
(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 제2 혼합물에 안정화제인 고농도의 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 액상형 소르비톨 또는 그의 유도체를 첨가하여 제3 혼합물을 얻는 단계, 및
(d) 상기 (c) 단계에서 얻은 제3 혼합물의 pH를 4.1 내지 6.5의 범위로 조절하는 단계
를 포함하는, 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구용 액제 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 (d) 단계에 있어서, pH가 4.1 내지 6.5의 적정 범위를 벗어나는 경우, 염산 또는 수산화나트륨을 첨가함으로써 용액의 pH를 상기 적정 pH 범위로 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 제조함에 있어 보존제를 추가로 포함할 경우에는, 상기 (a) 단계에 앞서서, 정제수에 보존제를 첨가하여 예비 혼합물을 얻은 다음, 상기 예비 혼합물을 실온 수준으로 냉각시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이 때, 첨가될 수 있는 보존제는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤(이소프로필파라벤을 포함함) 및 이소부틸파라벤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
유연물질에 대한 USP 기준[Pharmacopeial 41 official monograph / Escitalopram oral solution / oraganic impurities]은 총 유기 유연물질의 함량이 0.7% 이내이어야 한다.
본 발명에 따른 조성물은 실온보관조건(25±2℃/RH 60±5%) 뿐만 아니라 가속보관조건(40±2℃/RH 75±5%)에서도 장기간(예를 들어, 약 6개월) 동안 유연물질의 발생이 최소화되어 유연물질의 함량이 0.7% 이하로 유지됨으로써 제형 안정성을 확보할 수 있으며, 이에 의해 본 발명에 따른 조성물은 단회 사용뿐만 아니라, 복수회의 사용도 가능하다는 유용성을 가진다.
본 발명에 따른 일 구현예에서, 하기 조성으로 구성된 경구용 액제 조성물이 제공된다.
전체단위 : 1포(10mL) 중 mg
세부
구성 		배합목적 성분명 규 격 분량(mg) 비고
주성분 주성분 에스시탈로프람 옥살산염 USP 1.278 에스시탈로프람으로 환산시 1mg함량: 0.01278%(w/v)
부형제 안정화제 고농도의 글리세린 약전 1,000.0
안정화제 D-소르비톨액
(D-소르비톨액70%)		 약전 4,000.0
안정화제 프로필렌글리콜 약전 100.0
pH조절제 구연산무수물 약전 3.07
pH조절제 구연산나트륨수화물 약전 10.04
보존제 메틸파라벤 약전 3.8
보존제 프로필파라벤 약전 1.0
희석제 정제수 약전 잔량
본 발명에 따른 다른 구현예에서, 하기 조성으로 구성된 경구용 액제 조성물이 제공된다.
전체단위 : 1포(10mL) 중 mg
세부
구성 		배합목적 성분명 규 격 분량(mg) 비고
주성분 주성분 에스시탈로프람 옥살산염 USP 12.78 에스시탈로프람으로 환산시 10mg함량: 0.1278%(w/v)
부형제 안정화제 고농도의 글리세린 약전 1,000.0
안정화제 D-소르비톨액
(D-소르비톨액70%)		 약전 4,000.0
안정화제 프로필렌글리콜 약전 100.0
pH조절제 구연산무수물 약전 3.07
pH조절제 구연산나트륨수화물 약전 10.04
보존제 메틸파라벤 약전 3.8
보존제 프로필파라벤 약전 1.0
희석제 정제수 약전 잔량
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 하기 조성으로 구성된 경구용 액제 조성물이 제공된다.
전체단위 : 1포(10mL) 중 mg
세부
구성 		배합목적 성분명 규 격 분량(mg) 비고
주성분 주성분 에스시탈로프람 옥살산염 USP 25.56 에스시탈로프람으로 환산시 20mg함량: 0.2556%(w/v)
부형제 안정화제 고농도의 글리세린 약전 1,000.0
안정화제 D-소르비톨액
(D-소르비톨액70%)		 약전 4,000.0
안정화제 프로필렌글리콜 약전 100.0
pH조절제 구연산무수물 약전 3.07
pH조절제 구연산나트륨수화물 약전 10.04
보존제 메틸파라벤 약전 3.8
보존제 프로필파라벤 약전 1.0
희석제 정제수 약전 잔량
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[참고예 1] 에스시탈로프람과 안정화제로 구성된 액제 조성물의 제조(1)
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 에스시탈로프람 옥살산염을, 안정화제인 글리세린, 프로필렌글리콜 및 D-소르비톨액, pH 조절제인 구연산 및 구연산염과 함께 포함하는 액제 조성물을 제조하였다. 하기 표 4에 기재된 함량은 1포당 10mL를 기준으로 한 각 성분의 투입량(x mg/10mL)을 의미한다.
하기 표 4에 언급된 조성으로 다음과 같이 제조하였다.
1) 교반기가 부착된 멸균 조제Tank(1000mL Kettle)에 정제수 350g을 넣은 다음, 이를 80 내지 90℃(90℃ 이하)로 가온하고, 온도를 유지하면서 380mg의 메틸파라벤, 100mg의 프로필파라벤을 투입하여 교반하여 완전 용해시켰다.
2) 완전히 용해된 1)의 용액을 상온(30℃이하)으로 냉각시켰다.
3) pH를 4.1 내지 6.5 범위로 조절하기 위해 307mg의 구연산과 1,004mg의 구연산염을 2)에 넣고 교반시켜 구연산과 구연산염을 완전히 용해시켰다..
4) 유효성분인 에스시탈로프람 옥살산염의 분량을 상기 3)의 용액에 투입한 후 교반하여 에스시탈로프람 옥살산염을 완전히 용해시켰다.
5) 100g의 글리세린, 10g의 프로필렌글리콜, 400g의 D-소르비톨액을 4)의 용액에 투입한 후 교반하여 완전히 용해시켰다.
6) 2g의 페퍼민트향을 5)의 용액에 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다. 최종액량이 1000mL이 되도록 정제수로 맞춘 뒤 pH를 측정하였으며, 이 때 pH가 4.1 내지 6.5의 범위를 벗어나는 경우에는 다시 제조를 하거나, 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH를 첨가하여 적정 pH 범위로 조절하였다.
7) 알루미늄 패킹에 주입한 후 주입부를 밀봉하여 포장하였다.
세부구성 배합목적 성분명 각 성분 투입량 (x mg / 10mL)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
주성분 주성분 에스시탈로프람 옥살산염 0.639 1.278 12.78 25.56 38.34 12.78
부형제 안정화제 글리세린(농도100%) 1,000.0 1,000.0 1,000.0 1,000.0 1,000.0 1,000.0
안정화제 D-소르비톨액(50%) - - - - 4,000.0
안정화제 D-소르비톨액(70%) 4,000.0 4,000.0 4,000.0 4,000.0 4,000.0 -
안정화제 프로필렌글리콜(100%) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
pH조절제 구연산무수물 3.07 3.07 3.07 3.07 3.07 3.07
pH조절제 구연산나트륨수화물 10.04 10.04 10.04 10.04 10.04 10.04
보존제 메틸파라벤 3.8 3.8 3.8 3.8 3.8 3.8
보존제 프로필파라벤 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
착향제 페퍼민트향 20 20 20 20 20 20
희석제 정제수 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량
[참고예 2] 에스시탈로프람과 안정화제로 구성된 액제 조성물의 제조(2)
하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 상이한 종류의 안정화제를 사용하거나 안정화제를 포함하지 않는 실시예 7 내지 9 및 비교예 1 내지 3의 액제 조성물을 제조하였다. 액제는 상기 참고예 1과 동일한 제조방법으로 제조하였다. 하기 표 5에 기재된 함량은 1포당 10mL을 기준으로 한 각 성분의 투입량(x mg/10mL)을 의미한다.
한편, 비교예 4로는 현재 미국에서 판매되고 있는 제품인 렉사프로의 액상제제(Lexapro® Oral Solution 1mg/mL)를 사용하였다.
세부
구성		 배합
목적		 성분명 실시예7 실시예8 실시예9 비교예1 비교예2 비교예 3 비교예4
주성분 주성분 에스시탈로프람 옥살산염 12.78 12.78 12.78 12.78 12.78 12.78 Lexapro®
Oral
Solution
1mg/mL
부형제 안정화제 글리세린(농도80%) 1,000.0 1,000.0 - - - 1,000.0
안정화제 글리세린(농도100%) - - 1,000.0 - - -
안정화제 D-소르비톨액(50%) - 4,000.0 - - - 4,000.0
안정화제 D-소르비톨액(70%) 4,000.0 - 4,000.0 - - -
안정화제 프로필렌글리콜(95%) - - 100.0 - - 100.0
안정화제 프로필렌글리콜(100%) 100.0 100.0 - - - -
pH조절제 구연산무수물 3.07 3.07 3.07 - 3.07 3.07
pH조절제 구연산나트륨수화물 10.04 10.04 10.04 - 10.04 10.04
보존제 메틸파라벤 3.8 3.8 3.8 3.8 3.8 3.8
보존제 프로필파라벤 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
희석제 정제수 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량
[시험예 1] pH 범위에 따른 안정성 평가
하기 표 6에 나타낸 바와 같이, pH 조절제를 제외한 나머지 성분의 함량은 상기 실시예 3과 동일하게 하고, pH 조절제의 함량을 변화시킴으로써 pH 범위를 조절하면서 상기 참고예 1과 동일한 제조방법으로 표 6의 액상제제를 제조하였다. 표 6에서 각각의 투입량은 10mL을 기준으로 얻어지는 액상제조물의 투입량이다. 각각의 용액의 에스시탈로프람 옥살산염의 초기 유기유연물질의 함량을 측정한 다음, ICH 가이드라인에 명시된 가속조건을 유지하는 각각의 Sanyo stability chamber에 제조한 각각의 용액을 병에 넣어 가속보관조건(40±2℃/RH 75±5%)에서 1개월 동안 보관 후 에스시탈로프람 옥살산염의 유기 유연물질의 함량을 다시 측정하였다.
유기 유연물질의 함량은 USP41의 에스시탈로프람 옥살산염의 유기 유연물질 측정법에 따라 측정하였다. HPLC 검출기는 자외부흡광광도계를 사용하였고, 측정 파장은 자외선 240nm로 고정한 HPLC 시스템을 사용하였다(Waters HPLC 1529, 2707, Singapore). 컬럼에는 다공성 실리카 컬럼(Sunfire, 250mm × 4.6mm, 5μm)에 화학적으로 결합한 옥타데실 실란(ODS 또는
Figure 112019036168918-pat00002
)을 사용하였다. 완충용액은 증류수 1L에 제1인산칼륨 6.1g을 용해시킨 후 1.5mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 인산을 사용하여 pH를 2.5로 맞춰 제조하였다. 이동상은 아세토나이트릴 : 완충용액 = 32 : 68 비율로 제조하였고, 희석액은 아세토나이트릴 : 완충용액 = 25 : 75 비율로 제조하였다. 시료 주입 부피는 20μL였고, 유속은 2mL/min였다. 테일링 팩터는 2.0 미만이고, 상대표준편차는 2.0% 미만이었다.
유기 유연물질 함량의 측정 결과는 하기 표 6과 같다(단위: %).
전체단위 : 1포(10mL) 중
세부구성 배합목적 성분명 각 성분 투입량 (x mg / 10mL)
3-1 3-2 3-3 3-4 3-5 3-6 3-7 3-8 2-9
주성분 주성분 에스시탈로프람 옥살산염 12.78 12.78 12.78 12.78 12.78 12.78 12.78 12.78 Lexapro®
Oral
Solution
1mg/mL
안정화제 글리세린(농도100%) 1,000.0 1,000.0 1,000.0 1,000.0 1,000.0 1,000.0 1,000.0 1,000.0
안정화제 D-소르비톨액(70%) 4,000.0 4,000.0 4,000.0 4,000.0 4,000.0 4,000.0 4,000.0 4,000.0
안정화제 프로필렌글리콜(100%) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
pH조절제 구연산무수물 16.43 14.24 11.99 3.07 5.03 4.63 2.42 0.98
pH조절제 구연산나트륨수화물 4.26 7.60 11.05 10.04 16.64 22.32 25.7 27.9
보존제 메틸파라벤 3.8 3.8 3.8 3.8 3.8 3.8 3.8 3.8
보존제 프로필파라벤 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
착향제 페퍼민트향 20 20 20 20 20 20 20 20
희석제 정제수 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량
pH결과 pH 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5
안정성 결과 Initial 초기 유기유연물질 0.09 0.08 0.07 0.05 0.06 0.04 0.06 0.05 0.06
가속보관(40±2°C/RH 75±5%) 가속보관 1개월 유기유연물질 2.47 1.29 0.71 0.18 0.14 0.15 0.14 0.14 0.30
상기 표 6의 결과로부터, pH가 4.1부터 6.5까지의 범위인 3-4 내지 3.8의 조성물에서는 유연물질이 USP기준[Pharmacopeial 41 official monograph / Escitalopram oral solution / oraganic impurities](총 유기유연물질 0.7% 이내)에 적합하였으나, 그 이외의 pH범위에서는 부적합함을 알 수 있다.
또한, 시판 에스시탈로프람 제제인 렉사프로의 액상제제의 안정성과 비교시, pH 범위가 4.1 내지 6.5인 경우에는 가속보관 조건에서 1개월 보관시 유기유연물질의 함량이 렉사프로보다도 더 적게 생성된다는 것을 확인할 수 있다.
[시험예 2] 안정성 평가
본 발명에 따른 실시예 1 내지 9와 성분의 조성이 본 발명의 범위를 벗어난 비교예 1 내지 3 및 시판 에스시탈로프람 제제인 렉사프로의 액상제제(비교예 4)의 안정성을 비교하였다.
구체적으로, 각각의 용액의 에스시탈로프람 옥살산염의 초기 유기 유연물질의 함량을 측정한 다음, ICH 가이드라인에 명시된 장기보존조건 및 가속조건을 유지하는 각각의 Sanyo stability chamber에 제조한 실시예 및 비교예 각각의 용액을 병에 넣어 장기보존조건(25±2℃/RH 60±5%)과 가속조건(40±2℃/RH 75±5%)에서 6개월 동안 보관 후 에스시탈로프람의 유기 유연물질의 함량을 다시 측정하였다.
유기 유연물질의 함량은 USP41의 에스시탈로프람 옥살산염의 유기 유연물질 측정법에 따라 측정하였다. HPLC 검출기는 자외부흡광광도계를 사용하였고, 측정 파장은 자외선 240nm로 고정한 HPLC 시스템을 사용하였다(Waters HPLC 1529, 2707, Singapore). 컬럼에는 다공성 실리카 컬럼(Sunfire, 250mm × 4.6mm, 5μm)에 화학적으로 결합한 옥타데실 실란(ODS 또는
Figure 112019036168918-pat00003
)을 사용하였다. 완충용액은 증류수 1L에 제1인산칼륨 6.1g을 용해시킨 후 1.5mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 인산을 사용하여 pH를 2.5로 맞춰 제조하였다. 이동상은 아세토나이트릴 : 완충용액 = 32 : 68 비율로 제조하였고, 희석액은 아세토나이트릴 : 완충용액 = 25 : 75 비율로 제조하였다. 시료 주입 부피는 20μL였고, 유속은 2mL/min였다. 테일링 팩터는 2.0 미만이고, 상대표준편차는 2.0% 미만이었다.
유기 유연물질 함량의 측정 결과는 하기 표 7에 나타내었다(단위: %).
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
초기 0.04 0.04 0.04 0.05 0.05 0.05 0.07
장기보존 6개월
(25±℃C/
RH 60±5%)		 0.05 0.06 0.06 0.07 0.12 0.25 0.17
가속 6개월
(40±2℃/
RH 75±5%)		 0.07 0.10 0.16 0.23 0.41 0.45 0.39
실시예 8 실시예 9 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
초기 0.06 0.04 0.04 0.04 0.07 0.05
장기보존 6개월
(25±℃C/
RH 60±5%)		 0.31 0.12 0.70 0.59 0.38 0.28
가속 6개월
(40±2℃/
RH 75±5%)		 0.59 0.36 1.98 1.55 0.77 0.79
USP에 따른 유연물질의 기준은 총 유기 유연물질의 함량이 0.7% 이내이어야 한다. 상기 표 7을 보면, 본 발명에 따른 조성물인 실시예 1 내지 6은 보관 조건에 관계없이 6개월 경과시까지도 상기 유연물질의 기준에 적합하여 안정성이 현저히 개선되었음을 알 수 있으나, 본 발명에 따르지 않는 비교예 1 내지 3은 가속조건에서 보관시 안정성이 저하되어 상당량의 유연물질이 생성된다는 것을 알 수 있다.
또한, 시판 에스시탈로프람 제제인 렉사프로의 액상제제의 안정성과 비교시, 렉사프로의 경우(비교예 4) 가속 조건에서 6개월 보관시에는 유연물질의 함량이 0.7%를 초과하여 보관 조건에 제약이 있는 반면, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 9는 보관 조건에 관계없이 장기간 안정성을 유지한다는 것을 확인할 수 있다.

Claims (19)

  1. 유효성분으로서 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 액상형 소르비톨 또는 그의 유도체; 및 pH 조절제로서 구연산 및 구연산염 중 1종 이상을 포함하며,
    상기 글리세린의 순도는 90.0 내지 101.0%이고,
    상기 글리세린과 프로필렌글리콜은 10:1의 중량비로 포함되며,
    상기 글리세린은 총 조성물에 대하여 0.1 내지 30%(w/v)의 양으로 포함되고,
    상기 프로필렌글리콜은 총 조성물에 대하여 0.01 내지 3%(w/v)의 양으로 포함되며,
    상기 액상형 소르비톨은 총 조성물에 대하여 40 내지 99.88%(w/v)의 양으로 포함되고,
    상기 액상형 소르비톨은 50.0% 이상의 소르비톨 건조물을 가지는 것인, 경구용 액제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 에스시탈로프람의 약학적으로 허용가능한 염은 에스시탈로프람 옥살산염인, 경구용 액제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 총 조성물에 대하여 0.005 내지 2.0%(w/v)의 범위의 양으로 포함되는 것인, 경구용 액제 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 글리세린은 총 조성물에 대하여 10%(w/v)의 양으로 포함되는 것인, 경구용 액제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 프로필렌글리콜은 96.0 내지 101.0% 범위의 순도를 가지는 프로필렌글리콜인, 경구용 액제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 프로필렌글리콜은 총 조성물에 대하여 1%(w/v)의 양으로 포함되는 것인, 경구용 액제 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 상기 액상형 소르비톨은 총 조성물에 대하여 40%(w/v)의 양으로 포함되는 것인, 경구용 액제 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 구연산염은 구연산 나트륨염, 구연산 칼슘염 및 구연산 칼륨염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 경구용 액제 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 4.1 내지 6.5의 범위인, 경구용 액제 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 pH 조절제로서 염산 또는 수산화나트륨을 추가로 포함하는 것인, 경구용 액제 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 보존제를 추가로 포함하는 것인, 경구용 액제 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 보존제는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 이소부틸파라벤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 경구용 액제 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 보존제는 총 조성물에 대하여 0.001 내지 0.18%(w/v)의 양으로 포함되는 것인, 경구용 액제 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 우울증을 치료 또는 예방하는 약학 조성물인, 경구용 액제 조성물.
  17. 유효성분으로서 에스시탈로프람 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 액상형 소르비톨 또는 그의 유도체; 및 pH 조절제로서 구연산 및 구연산염 중 1종 이상을 포함하며,
    상기 글리세린의 순도는 80.0% 이상이고,
    상기 프로필렌글리콜의 순도는 95.0% 이상이며,
    상기 액상형 소르비톨은 소르비톨 건조물 함량이 50.0% 이상이고,
    상기 글리세린과 프로필렌글리콜은 10:1의 중량비로 포함되며,
    상기 글리세린은 총 조성물에 대하여 0.1 내지 30%(w/v)의 양으로 포함되고,
    상기 프로필렌글리콜은 총 조성물에 대하여 0.01 내지 3%(w/v)의 양으로 포함되며,
    상기 액상형 소르비톨은 총 조성물에 대하여 40 내지 99.88%(w/v)의 양으로 포함되는, 경구용 액제 조성물.
  18. (a) 실온 또는 상온의 정제수에 pH 조절제인 구연산 및 구연산염 중 1종 이상을 첨가하여 pH를 4.1 내지 6.5의 범위로 조절한 제1 혼합물을 얻는 단계,
    (b) 상기 (a) 단계에서 얻은 제1 혼합물에 에스시탈로프람 또는 그의 염을 첨가하여 제2 혼합물을 얻는 단계,
    (c) 상기 (b) 단계에서 얻은 제2 혼합물에 안정화제인 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 액상형 소르비톨 또는 그의 유도체를 첨가하여 제3 혼합물을 얻는 단계, 및
    (d) 상기 (c) 단계에서 얻은 제3 혼합물의 pH를 4.1 내지 6.5의 범위로 조절하는 단계
    를 포함하며,
    상기 글리세린과 프로필렌글리콜은 10:1의 중량비로 포함되고,
    상기 글리세린은 총 조성물에 대하여 0.1 내지 30%(w/v)의 양으로 포함되며,
    상기 프로필렌글리콜은 총 조성물에 대하여 0.01 내지 3%(w/v)의 양으로 포함되고,
    상기 액상형 소르비톨은 총 조성물에 대하여 40 내지 99.88%(w/v)의 양으로 포함되며,
    상기 액상형 소르비톨은 50.0% 이상의 소르비톨 건조물을 가지는 것인, 제1항 또는 제17항의 경구용 액제 조성물의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 (a) 단계에 앞서서, 정제수에 보존제를 첨가하여 예비 혼합물을 얻은 다음, 상기 예비 혼합물을 실온 수준으로 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 경구용 액제 조성물의 제조방법.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050192344A1 (en) 2004-02-17 2005-09-01 Sepracor Inc. Treatment or prophylaxis of migraine or headache disorders using citalopram, escitalopram or citalopram metabolites
CN102415992A (zh) * 2011-11-24 2012-04-18 福格森（武汉）生物科技有限公司 依他普仑口服液体制剂
CN106491521A (zh) 2016-09-22 2017-03-15 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种草酸艾司西酞普兰的口服液制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI358407B (en) 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050192344A1 (en) 2004-02-17 2005-09-01 Sepracor Inc. Treatment or prophylaxis of migraine or headache disorders using citalopram, escitalopram or citalopram metabolites
CN102415992A (zh) * 2011-11-24 2012-04-18 福格森（武汉）生物科技有限公司 依他普仑口服液体制剂
CN106491521A (zh) 2016-09-22 2017-03-15 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种草酸艾司西酞普兰的口服液制备方法

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