JP2730581B2 - アゼラスチン・エンボネート、その製法、該化合物を含有する経口投与用調剤、安定な水性懸濁液及びエーロゾル、これらの製法及び経口投与用懸濁液並びに固体調剤の製法 - Google Patents

アゼラスチン・エンボネート、その製法、該化合物を含有する経口投与用調剤、安定な水性懸濁液及びエーロゾル、これらの製法及び経口投与用懸濁液並びに固体調剤の製法

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアゼラスチン−エンボネート、その製法及び
アゼラスチン−エンボネートを作用物質として含有する
医薬調剤に関する。
従来の技術 アゼラスチンは抗アレルギー作用及び喘息予防作用を
有する作用物質である。化学的な名称は４−（ｐ−クロ
ル−ベンジル）−２−ヘキサヒドロ−１−メチル−アゼ
ピン−４−イル−１−（2H）−フタラジノン（ドイツ特
許第2164058号）である。
抗アレルギー剤としてのアゼラスチンの重要な使用
は、特に錠剤、カプセル、溶液又は懸濁液の形での経口
適用並びにエーロゾルの形の適用である。
発明が解決しようとする課題 アゼラスチン溶液もしくはアゼラスチン懸濁液のすべ
ての経口投与を患者が拒否する程アゼラスチンはしみ通
る苦味を有しているので、アゼラスチンの溶液もしくは
懸濁液の形での使用は従来不可能であつた。この苦味は
種々の塩に変換しても取り除くことはできなかつた。
課題を解決するための手段 アゼラスチンをエンボン酸との塩に変換する際に、も
はやしみ通るような苦味を有さず、従つて、例えば経口
投与すべき調剤への適用に好適である生成物にすること
ができることが判明した。アゼラスチン・エンボネート
とはアゼラスチンとエンボン酸との塩であり、この際こ
の塩はアゼラスチン２モルとエンボン酸１モルとからな
る（例１参照）。
本発明によるアゼラスチン・エンボネートは特に経口
適用のための安定な懸濁液の形の、例えばジユースの形
のアゼラスチンのガーレン式製剤の製造に好適である。
もちろん、本発明によるエンボネートはアゼラスチンの
他のガーレン式製剤、例えば錠剤、カプセル又はスプレ
ーの製造にも使用することができる。
本発明によるアゼラスチン・エンボネートを水性懸濁
液の製造のために使用する場合、懸濁液100mlに対し、
アゼラスチン・エンボネートを作用物質として３〜3000
mg、有利に15〜240mg、特に60〜120mg含有する懸濁液が
重要である。この際、100μｍを下まわる粒径のアゼラ
スチン・エンボネートを使用するのが有利である。この
ような懸濁液のpH値は３〜９、有利に５〜８、特に６〜
７の範囲にある。
特に有利であるのは、静置状態においては高い粘度を
有し、しかしながら僅かな機械的応力により（例えば注
く際に）その構造がくずれ、こうして懸濁液（例えばジ
ユース）が流動性となるチキソトロープ系からなるアゼ
ラスチン・エンボネート−懸濁液である。
この種のチキソトロープ水中懸濁液の製造のためには
例えば膨潤剤を使用する。このような膨潤剤としては例
えば次のようなものを挙げることができる：天然巨大分
子（例えばアルギネート、ペクチン、トラガント、ヒド
ロコロイド多糖類、例えばキサンダンゴム（Xanthan Gu
mmi））、半合成巨大分子（例えばセルロースエーテ
ル）、合成巨大分子（例えばポリアクリレート、ポリビ
ニルピロリドン）並びに無機ヒドロゲル形成剤（例えば
コロイド状珪酸、ベントナイト）。これらの膨潤剤は単
独で、又は混合物の形で使用することができる。そのき
わだつたチキソトロープ特性のために、キサンタン・ゴ
ムでの調剤は安定で、注ぎ可能な懸濁液に特に好適もの
として証明された。
これらの膨潤剤を単独又は混合物で使用することがで
きる。膨潤剤の全量は懸濁液100mlに対して、例えば0.1
〜10、有利に0.5〜5gである。
キサンタン・ゴムの使用の際には、キサンタン・ゴム
の量は例えば0.1〜３、有利に0.3〜1.5特に0.5〜1g、ポ
リアクリレートにおいては0.1〜1g、アルギネート及び
トラガントにおいては0.1〜0.2g、ペクチン及びセルロ
ースエーテルにおいては0.5〜5g、ポリビニルピロリド
ン及び無機ヒドロゲル形成剤においては１〜10g（それ
ぞれ懸濁液100mlに対し）である。
更に、本発明によるアゼラスチン・エンボネート−懸
濁液は場合により常用の薬学もしくは製薬学に使用可能
な保存剤、甘味剤、賦香剤及び色素を含有する。
保存剤としては例えば次のものを挙げることができ
る：有機酸（例えばソルビン酸、安息香酸）、フエノー
ル（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸低級アルキルエステ
ル）、有機水銀化合物（例えばチオメルサル（Thiomers
al））、四級アンモニウム化合物（例えばベンゼトニウ
ムクロリド）、芳香族及び脂肪族アルコール（例えば1,
2−プロピレングリコール、ベンジルアルコール）、ク
ロルヘキシジン。これらの保存剤はその塩の形でも（例
えば安息香酸ナトリウムのようなアルカリ金属塩）、も
ちろん混合物としても使用することができる。
懸濁液100ml中の保存剤の量は例えばソルビン酸に関
しては0.05g〜1.0g、安息香酸に関しては0.1g〜0.2g、
チオメルサルに関しては0.001g〜0.01g、塩化ベンゼト
ニウムに関しては0.005g〜0.02g、1,2−プロピレングリ
コールに関しては10g〜30g、ベンジルアルコールに関し
ては1.0〜2.0g、クロルヘキシジンに関しては0.001〜0.
01gである。
ｐ−ヒドロキシ安息香酸低級アルキルエステルの混合
物を使用するのが有利である。懸濁液100mlに対するｐ
−ヒドロキシ安息香酸低級アルキルエステルの量は例え
ば0.1〜0.3g、有利に0.15〜0.25g、特に0.15〜0.20gで
ある。
甘味料としては例えば次のものを挙げることができ
る：サツカリン、シクラメート、アスパルタム、フルク
トース、蔗糖、ソルビツト、マンニツト並びに有利にキ
シリツト。甘味料の量は当然甘味度による。一般的に、
その量は懸濁液100mlに対しサツカリンに関しては0.005
〜0.1、シクラメートに関しては0.5〜2.0、アスパルタ
ムに関しては0.005〜0.3、フルクトース、サツカロー
ス、ソルビツト及びマンニツトに関しては1.0〜60gであ
る。キシリツトに関してはこの量は例えば１〜60、有利
に15〜60、特に30〜40gである。
賦香剤としては次のものを挙げることができる：精油
（例えばペパーミント油、メリツサ油、レモン油）、果
実抽出物（例えばレモン、グレープフルーツ、パインア
ツプル）、芳香性薬物抽出物（甘草の根、アニス、ウイ
キヨウ）、天然と同一の及び合成の芳香物質。特に好適
であるのは、例えばラズベリー芳香物質である。賦香剤
の量は例えば懸濁液100mlに対して0.001〜５又は0.001
〜10、有利に0.01〜１、特に0.01〜0.1gである。ラズベ
リー芳香物質に関しては懸濁液100mlあたり例えば0.01
〜0.1、有利に0.01〜0.05、特に0.02〜0.04gである。
色素としては例えば次のものを挙げることができる：
常用の許可された食料品用色素、天然の食料品からの色
素（例えばクルクミン・リボフラビン、クロロフイル、
キサントフイル）、合成有機染料（アゾ染料、アゾラツ
カー）、無機合成染料（例えば二酸化チタン、酸化
鉄）、特に好適なものとしては合成アゾ染料、例えばア
マランスである。
色素の量は例えば懸濁液100mlに対して0.001〜1.0、
有利に0.001〜0.1、特に0.001〜0.01gであつてよい。ア
マランスに関しては、例えば懸濁液100mlに対して１〜1
0、有利に１〜５、特に２〜4mgを挙げることができる。
必要なpH値の調整は有利に無機酸（塩酸、硫酸、燐
酸）、有機酸（例えば、クエン酸、マレイン酸）、無機
アルカリ液（例えば水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリ
ウム溶液）又はこのために常用の塩（例えば塩化アンモ
ニウム、クエン酸ナトリウム、燐酸二水素ナトリウム）
により行なわれる。
本発明によるアゼラスチン・エンボネートの懸濁液の
製造のためには水の他に他の生理学的に認容性の液体も
使用することができる。そのような液体としては例えば
次のようなものを挙げることができる:1価及び多価の低
級アルコール、例えばエタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及び分子量200〜600のポリグリコール。
これらの液体相互の混合物も、水との混合物も使用する
ことができる。液状担体としては次のものを挙げること
ができる：天然油（例えばオリーブ油）、合成及び半合
成油状医薬担体液体、例えば炭素原子数８〜12の飽和植
物酸のトリグリセリド及びその混合物。有利には純粋な
水性懸濁液である。
水及び他の液体からなる混合物を使用する場合、例え
ば懸濁液100gに対して非水性分の含量は１〜60、有利に
10〜40、特に20〜30重量部である混合物が重要である。
本発明による懸濁液に湿潤剤を添加することもでき
る。そのような湿潤剤としては例えば次のものを挙げる
ことができる：アニオン系界面活性剤、例えば石鹸、脂
肪族アルコールスルフエート、非イオン系界面活性剤、
例えばポリエチレングリコール脂肪酸エステル（Myr
j）、ポリエチレングリコール−脂肪アルコールエーテ
ル（Brij）、ソルビタン脂肪酸エステル（Span）、ポリ
エチレングリコール−ソルビタン脂肪酸エステル（Twee
n）、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコ
ール誘導体（Pluronics）。有利にはソルビタン脂肪酸
エステル（C10〜C20の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステ
ル）、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル
（C10〜C20のアルコール）及びポリエチレングリコール
−ソルビタンカルボン酸エステル（C10〜C20の飽和又は
不飽和脂肪族カルボン酸）を使用する。
湿潤剤の量は、懸濁液100mlに対して、例えば１〜10
-5、有利に0.5〜0.001、特に0.1〜0.01gであつてよい。
湿潤剤は不溶性作用物質の最適な分散を達成する機能を
有する。場合により、それぞれの湿潤剤の必要な量を予
備実験により調べる。
本発明によるアゼラスチン・エンボネート懸濁液は回
転粘度計で秒あたり剪断速度110において例えば0.05〜
0.22、有利に0.09〜0.18、特に0.12〜0.15パスカル・秒
（Pa.s.）の範囲の粘度を有する。
更に、本発明によるアゼラスチン・エンボネート−懸
濁液に付加的にエンボン酸を添加することができる。懸
濁液100mlあたり、すでに存在するアゼラスチン・エン
ボネートに付加的にエンボン酸例えば１〜2000mg、有利
に20〜1000mg、特に50〜150mg添加することができる。
過剰のエンボン酸は意外にも味の改良に作用する。
噴射剤との懸濁液の製造のために（エーロゾル）は前
記助剤に加えて、もしくは助剤にかえて常用の噴射ガス
（プロパン、ブタン、弗化炭化水素）を使用する。この
ような懸濁液に関しては、アゼラスチン・エンボネート
は例えば平均して５〜10μｍの粒径を示すべきである。
このようなエーロゾルの製造は−55℃〜＋55℃の温度
で塩素化、弗素化炭化水素及び／又は炭化水素からの混
合物100ml中にアゼラスチン・エンボネート３〜3000mg
をソルビタントリオレエート0.25〜3g並びに場合により
他の助剤の添加下に分散し、得られた懸濁液を、１回の
操作で懸濁液0.025〜0.1mlを遊離する配量弁で密閉され
ているか、もしくは密閉される缶に充填する。
これらの粒径のアゼラスチン・エンボネートの製造は
常用のミクロナイザー装置中で粉砕することにより行な
われる。
アゼラスチン・エンボネートの他の経口投与剤の製造
のためには常用の薬学及び製薬学に使用可能な助剤及び
担体を使用する。例えば、錠剤に関しては、次の助剤も
しくは担体を使用する（錠剤あたりの重量％における
量）。
充填剤（５〜95％）：例えばデンプン、セルロース、乳
糖、サツカロース、フルクトース、ソルビツト、マンニ
ツト、燐酸カルシウム。
結合剤（１〜80％）：ゼラチン、セルロースエーテル、
ペクチン、アルギネート、ポリビニルピロリドン、ラク
トース、微細晶セルロース。
崩壊剤（１〜10％）：アルギネート、デンプン、ペクチ
ン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルポリピロ
リドン、超微細晶ペクチン、ベントナイト。
滑沢剤（0.2〜10％）：ステアリン酸、ステアレート、
ポリグリコール、タルク、高分散性二酸化珪素。
更に、錠剤は抗付着剤、吸収促進剤、親水性化剤、保
湿剤及び均等な薬剤を含有していてよい。しばしば、例
えば相応する膜形成剤及び被覆材並びに色素、柔軟剤、
光沢剤を更に含有する被覆された錠剤を製造する。
前記充填剤、結合剤及び滑沢剤は他の経口投与剤（カ
プセル、顆粒等）にも使用することができる。
錠剤並びに他の経口投与剤（カプセル、顆粒）はアゼ
ラスチン・エンボネートを例えば0.5〜30mg、有利に１
〜20mg、特に1.5〜12mg含有する。
本発明によるエンボネートの製造はアゼラスチンもし
くはアゼラスチンの酸付加塩とエンボン酸もしくはエン
ボン酸の塩とを好適な溶剤中で反応させることにより行
なうが、この際場合により加熱する。反応は18〜150
℃、特に20〜100℃、有利に20〜50℃で行なう。
溶剤としては例えば次のものを挙げることができる：
低級脂肪族C1〜C6−アルコール（メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール）、
炭素原子数３〜８の低級脂肪族ケトン（アセトン、メチ
ルエチルケトン）、グリコールエーテル、環状エーテル
（ジオキサン、テトラヒドロフラン）、低級脂肪族カル
ボン酸と低級脂肪族アルコールとのエステル、脂肪族C1
〜C4−カルボン酸のアミド及びＮ−アルキル置換アミド
（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、C1
〜C6−ジアルキルスルホン（ジメチルスルホン、テトラ
メチレンスルホン）、C1〜C6−ジアルキルスルホキシド
（ジメチルスルホキシド）並びに他の中性溶剤、例えば
Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチ
ル燐酸トリアミド、アセトニトリル、これらの剤相互の
混合物並びに水との混合物。水性混合物においては水の
量は一般に30容量％より高くない。更に、この反応をア
ルコール／エーテル混合物中でも行なうことができ、こ
の際例えば脂肪族C2〜C6−エーテル及び環状エーテルを
使用することができる。同様に、この反応は低級脂肪族
アルコールとハロゲン化脂肪族又は芳香族炭化水素との
混合物中で行なうことができる。
アゼラスチン及びエンボン酸を2:1の割合で使用す
る。有利には前記の比において必要であるエンボン酸量
に関して１〜20時に１〜５％の過剰を使用する。
アゼラスチンをその塩の形で使用する場合、次の酸と
の塩を挙げることができる：無機の強酸及び中強酸（ハ
ロゲン化水素酸、例えばHCl、HBr、硝酸、燐酸、硫
酸）、強〜弱の有機酸、例えば脂肪族及び芳香族スルホ
ン酸（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、脂肪
族飽和及び不飽和一塩基及び多塩基カルボン酸、芳香族
カルボン酸（安息香酸、トルエンカルボン酸）。
エンボン酸は同様に塩の形で使用することができる。
エンボン酸の塩としては例えば次のようなものを挙げる
ことができる：アルカリ金属塩（Na、Ｋ、Li）、アルカ
リ土類金属塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、アル
キルアンモニウム塩。
医薬アゼラスチン・エンボネート調剤の製造はアゼラ
スチン・エンボネートと常用の助剤及び担持剤と15〜8
0、有利に18〜40、特に20〜30℃の温度で混合もしくは
均質化することにより行なわれる。菌を減少させるため
に（滅菌）、場合により80〜140℃に有利に110〜125℃
に15〜60分間加熱する。
懸濁液の製造の際に例えば次のように行なう：膨潤剤
（懸濁液100mlあたり0.1〜10、有利に0.3〜1.5g及び場
合により他の助剤の１部）を水中もしくは他の前記液体
又は液体の混合物中に20〜30℃で溶かし、その際水量も
しくは液体の量を、完成した懸濁液がアゼラスチン・エ
ンボネート1gに対し水又は液体0.03〜30、有利に0.4〜
６、特に0.8〜1.2を含有するように測定する。このよ
うに得られた水性溶液を例えば80〜134℃に10〜120、有
利に15〜60分間、有利に110〜121℃に20〜30分間加熱す
る。25〜35℃に冷却した後、この溶液に場合により湿潤
剤及び引き続き20〜30℃の温度で製造したアゼラスチン
・エンボネート及び場合により保存剤、甘味料、色素並
びに場合により賦香物質及び他の助剤及び／又は担体物
質からなる混合物を添加し、かつこの全体を均質化する
（温度15〜30℃、有利に20〜30℃）。引き続き、賦香剤
の場合による添加並びに３〜９へのpH値の調節が行なわ
れる。
前記のアゼラスチン・エンボネート−懸濁液の製造の
際に例えばアゼラスチン・エンボネート1gに対して： 甘味料0.005〜600g、有利に300g〜400g、 賦香剤0.01〜10g、有利に0.2〜0.4gを使用する。
ここに記載した賦香剤量の１部は場合によりあとで懸
濁液に添加してもよい。
実施例 例 1: ビーカー中で塩酸・アゼラスチン177.5g（1.01×２×
0.21モル）を80％エタノール4500ml中に撹拌により溶か
す。エンボン酸ジナトリウム塩90.6g（0.21モル）の添
加の後、これが溶けるまで約４分間、更に撹拌する。
その後、すぐに襞付き濾紙により濾過し、濾液を静か
に一夜放置する。エンボネートはすぐに析出する。これ
を吸引濾過し、80％エタノールで、次いで純粋なエタノ
ールで洗浄し、真空中60℃で20時間乾燥する。収量195g
（理論値の80％）。
このように得られた生成物を更に精製するために氷水
中で５時間撹拌し、吸引濾過し、先ず氷水で、次いでエ
タノールで洗浄し、真空中で60℃で20時間乾燥させる。
収量195g（理論値の80％）。アゼラスチン・エンボネー
トは結晶性の、わずかに黄色に着色した粉末の形で得ら
れる。融点:197〜201℃ IR−スペクトルを第１図により示した。
核磁気共鳴スペクトルは第２図を見よ。
例 ２ アゼラスチン・エンボネート懸濁液 3300gに相応する懸濁液3000mlは次の組成を有する： ａ）塩酸はpH値を6.5に調節するために必要である。記
載した値からはずれた量での塩酸の使用は精製水の相応
する減少により相殺される。
製造： キシリツト800.0g及びキサンタンゴム21.0gを3000ml
ビーカ中で水2000g中に撹拌下に溶かす。引き続き、こ
の溶液を115℃で30分間オートクレーブ中て加熱する。
約40℃に冷却した後、この溶液を真空及び再循環下にホ
モゲナイザーの作業容器中に吸引する。
キシリツト400.0g、ナトリウムプロピル−４−ヒドロ
キシベンゾエート1.2g、ナトリウムメチル−４−ヒドロ
キシベンゾエート4.2g、アマランス0.15g及びアゼラス
チン・エンボネート3.6gを磁製皿中で混合し、ホモゲナ
イザーの作業容器中の予め製造された溶液に吸引して混
入する。
ラズベリー芳香剤0.9g及び塩酸21.0gを真空及び再循
環下にホモゲナイザーの作業容器中に吸引混入する。こ
の懸濁液を15分間均質化する。
このようにして得られた懸濁液のpH値は塩酸の添加に
より6.5に調節する。塩酸の消費は精製水の減少添加に
より相殺される。必要な水量の計算のための式： 47.95g−使用した塩酸（ｇ）＝水量（ｇ） 得られた懸濁液は粘性の、赤色ジユース（pH値6.3〜
6.7）である。
100mlあたりの作用成分：アゼラスチン・エンボネー
ト0.1200g 香り：ラズベリー 味：ラズベリー芳香 粘度:0.1〜0.15パルカル秒（Pa.s.） このジユース（大量製品）を例えばネジ栓を有する茶
褐色ガラスからなるビン中に充填する。この大量製品の
充填は、はやすぎる注ぎ出しによる空気の包含が生じな
いように行なうべきである。
このジユースの貯蔵は例えば室温で行なわれる。
例 ３ アゼラスチン・エンボネート懸濁液 5500gに相当する懸濁液500mlは次の組成を有する： １） アゼラスチン・エンボネートを加工前にメツシユ
幅100μｍの篩を通過させた。
２） 懸濁液のpH値を場合により1N水酸化ナトリウム水
溶液で6.5に調節する。水酸化ナトリウム水溶液の使用
は水の削減をもたらす。
製造 Ｉ キシリツト400g及びキサンタンゴム32.5gを一緒に
すりつぶし、この混合物を水3000g中に撹拌下に溶か
す。この溶液を115℃で30分間オートクレーブ中で加熱
する。この間に蒸発した水を補なう。約30℃に冷却した
後、この溶液を真空及び再循環下にホモゲナイザーの作
業容器中に導入する。
II クエン酸64g、エンボン酸5g、ナトリウムプロピル
−４−ヒドロキシベンゾエート2g、ナトリウムメチル−
４−ヒドロキシベンゾエート7g、アマランス0.25g、ア
ゼラスチン・エンボネート6g、ラズベリー賦香剤1.5g及
びキシリツト1100gを記載した順序で真空及び再循環下
にホモゲナイザーの作業容器中に吸引する。場合により
pH値を1N水酸化ナトリウム水溶液で6.5に調節する。
水で後洗浄し、最終の容量5000mlにする。この懸濁液
を15分間真空及び再循環下に均質にする。
このようにして得られた懸濁液は粘性の赤色ジユース
である。
粘度＝0.1〜0.15パスカル秒（Pa.s.） pH−値＝6.3〜6.7 密度＝1.09〜1.11g/ml 香り：ラズベリー 味：ラズベリー芳香
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明によるアゼラスチン・エンボネートのIR
−スペクトルを示す図であり、第２図は該化合物の核磁
気共鳴スペクトルを示す図である。

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アゼラスチン・エンボネート。
  2. 【請求項２】塩の形であってよいエンボン酸１モルとア
    ゼラスチン２〜2.4モル又はアゼラスチンの酸付加塩２
    〜2.4モルとを親水性溶剤もしくは親水性溶剤混合物、
    アルコール／エーテル混合物又はアルコール／ハロゲン
    化炭化水素混合物中で18〜150℃の温度で反応させるこ
    とを特徴とするアゼラスチン・エンボネートの製法。
  3. 【請求項３】作用物質としてアゼラスチン・エンボネー
    トを含有し、場合により他の常用の生理学的に使用可能
    な助剤、担体物質及び／又は希釈剤を含有する経口投与
    用調剤。
  4. 【請求項４】懸濁液100mlに対し作用物質としてアゼラ
    スチン・エンボネート３〜3000mgを含有するpH値３〜９
    の安定な経口投与用水性懸濁液又はエーロゾル。
  5. 【請求項５】アゼラスチン・エンボネートを含有する経
    口投与用調剤の製法において、アゼラスチン・エンボネ
    ートを15〜80℃の温度において医薬担体又は希釈剤もし
    くはその他の助剤と共に加工して医薬調剤にするか、も
    しくは治療に適用可能な形とし、その際固体調剤は投与
    単位中にアゼラスチン・エンボネートを0.5〜30mgを含
    有し、懸濁液は懸濁液100ml中にアゼラスチン・エンボ
    ネートを３〜3000mg含有することを特徴とするアゼラス
    チン・エンボネートを含有する経口投与用調剤の製法。
  6. 【請求項６】作用物質としてアゼラスチン・エンボネー
    トを含有する経口投与用懸濁液の製法において、15〜80
    ℃の温度でアゼラスチン・エンボネート３〜3000mgを膨
    潤剤、場合により湿潤剤、保存剤、甘味剤及び賦香剤並
    びに色素と共に、水又は水と水と混和性の生理学的に認
    容性の他の液体とからの混合物中で均質にし、この際こ
    のようにして得られた懸濁液は懸濁液100ml中に前記の
    アゼラスチン・エンボネート量を含有し、場合によりこ
    の懸濁液をpH値３〜９に調節することを特徴とするアゼ
    ラスチン・エンボネートを含有する経口投与用懸濁液の
    製法。
  7. 【請求項７】作用物質としてアゼラスチン・エンボネー
    トを含有する経口投与用水性懸濁液の製法において、懸
    濁液100mlあたりアゼラスチン・エンボネート３〜3000m
    gを含有し、並びに保存剤、甘味料、色素及び賦香剤を
    含有し、その際懸濁液100mlに対し全量の保存剤0.001〜
    30g、甘味料0.005〜60g、色素0.001〜1.0g並びに賦香剤
    0.001〜10gを使用し温度15〜80℃で均質な混合物を製造
    し、かつこの混合物を15〜80℃の温度で、水の60重量％
    までが水と混和性の生理学的に認容性の他の液体により
    換えられていてもよい、最終懸濁液100mlあたり膨潤剤
    0.1〜10gを含有する水溶液と共に均質化し、場合により
    このように得られた懸濁液を酸、アルカリ水溶液又は酸
    性塩の添加によりpH3〜９に調節し、場合によりまだ完
    全に添加されていない賦香剤及び／又は甘味料の残分を
    添加することを特徴とするアゼラスチン・エンボネート
    を含有する経口投与用水性懸濁液の製法。
  8. 【請求項８】懸濁液の製造の際に、最終懸濁液100mlに
    対して湿潤剤１〜10-5gを添加する請求項７に記載の懸
    濁液の製法。
  9. 【請求項９】作用物質としてアゼラスチン・エンボネー
    トを含有する経口投与用懸濁液の製法において、−55℃
    〜＋55℃の温度でアゼラスチン・エンボネート３〜3000
    mgを塩素化、弗素化炭化水素及び／又は炭化水素からな
    る混合物100ml中にソルビタントリオレエート0.25〜3g
    並びに場合により他の助剤の添加下に分散させ、得られ
    た懸濁液を、１回の操作あたり懸濁液0.025〜0.1mlを放
    出する配量弁で密閉されているか又は密閉される小容器
    に充填することを特徴とするアゼラスチン・エンボネー
    トを含有する経口投与用水性懸濁液の製法。
  10. 【請求項１０】投与単位あたり作用物質としてアゼラス
    チン・エンボネート0.5〜30mgを含有する経口投与用固
    体調剤の製法において、アゼラスチン・エンボネートを
    助剤デンプン、セルロース、セルロースエーテル、糖、
    ヘキシット、燐酸水素カルシウム、燐酸カルシウム、変
    性デンプン、アルギネート、ペクチン、カルボキシメチ
    ルセルロース、ウルトラアミロペクチン、ベントナイ
    ト、ポリビニルピロリドンの少なくとも１種と共に混合
    し、水性ゼラチン溶液又はデンプン溶液又は水性ビニル
    ピロリドン−ビニルアセテートコポリマーで造粒し、得
    られた顆粒を場合によりステアレート、ステアリン酸、
    タルク、ポリグリコール及び／又は二酸化珪素並びに場
    合によりデンプン及び／又はセルロースの添加下に打錠
    するか、又はカプセルに充填するか、又は場合により大
    豆レシチンの添加後、33〜37℃の温度で溶融した硬脂中
    に懸濁させるか、又は均質とし、次いでこの混合物を中
    空室に注ぎ、この際固体調剤に付加的に製造工程の間に
    場合により常用の抗粘着剤、吸収促進剤、親水性化剤及
    び／又は保湿剤を添加してよい、アゼラスチン・エンボ
    ネートを含有する経口投与用固体調剤の製法。
JP63285946A 1987-11-13 1988-11-14 アゼラスチン・エンボネート、その製法、該化合物を含有する経口投与用調剤、安定な水性懸濁液及びエーロゾル、これらの製法及び経口投与用懸濁液並びに固体調剤の製法 Expired - Lifetime JP2730581B2 (ja)

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