DK170339B1 - Azelastinembonat, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater med indhold af, og stabile, vandige suspensioner af denne forbindelse, samt anvendelse af azelastinembonat til fremstilling af lægemidler - Google Patents

Description

t DK 170339 B1

Opfindelsen angår et hidtil ukendt syreadditionssalt af azelastin, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater med indhold af, og stabile vandige suspensioner af denne forbindelse, samt anvendelse 5 af azelastinembonat til fremstiling af lægemidler.

Azelastin er et aktivt middel med antiallergisk og astmaprofylaktisk virkning. Den kemiske betegnelse er: 4-(p-chlorbenzyl)-2-hexahydro-l-methylazepin-4-yl- l-(2H)-phthalazinon (se tysk patent nr. 21 64 058).

10 En vigtig anvendelsesmåde for azelastin som an tiallergisk middel er oral indgivelse, især som tabletter, kapsler, opløsninger eller suspensioner, derudover også indgivelse som aerosoler.

Anvendelse af azelastin som opløsninger eller 15 suspensioner har dog indtil nu ikke været muligt, da azelastin har en så kraftig bitter smag, at ethvert forsøg på oral indgivelse af sådanne azelastinopløsnin-ger eller azelastinsuspensioner vil blive afvist af patienterne. Denne bitre smag har ikke kunnet fjernes 20 selv ved overførsel til de mest forskellige salte.

Det har nu overraskende vist sig, at man ved saltdannelse mellem azelastin og embonsyre opnår et produkt, der ikke mere har den ovennævnte gennemtrængende bitre smag og derfor er egnet til anvendelse 25 f.eks. i præparater til oral indtagelse. Dette azelastinembonat er et salt mellem azelastin og embonsyre, idet dette salt består af 2 mol azelastin og 1 mol embonsyre (se eksempel 1).

I overensstemmelse hermed er azelastin-syreaddi-30 tionssaltet ifølge opfindelsen ejendommeligt ved, at det er azelastinembonat.

Azelastinembonat ifølge opfindelsen er særlig egnet til fremstilling af farmaceutiske præparater til oral indgivelse med azelastin på form af stabile sus-35 pensioner, f.eks. som en saft. Naturligvis kan embona-tet ifølge opfindelsen også benyttes til fremstilling 2 DK 170339 B1 af andre farmaceutiske præparater med azelastin såsom f.eks. tabletter, kapsler eller sprays. Præparaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de som aktivt middel indeholder azelastinembonat, eventuelt sam-5 men med sædvanlige fysiologisk anvendelige hjælpestoffer, bærere og/eller fortyndingsmidler. ,

Hvis azelastinembonat ifølge opfindelsen benyttes til fremstilling af stabile vandige suspensioner, er en sådan ejendommelig ved, at den som aktivt middel 10 indeholder 3-3000 mg azelastinembonat pr. 100 ml suspension, idet suspensionen har en pH-værdi på 3-9.

Suspensionerne ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis 15-240 mg og især 60-120 mg azelastinembonat pr. 100 ml suspension. Man benytter fortrinsvis 15 hertil azelastinembonat med en partikelstørrelse under 100 ym. pH-værdien for en sådan suspension ligger fortrinsvis i området 5-8, især 6-7.

Særlig anvendelig er en azelastinembonatsuspen-sion, der danner et thixotropt system, der i ro har en 20 høj viskositet, og hvis struktur dog ved en svag mekanisk påvirkning (f.eks. ved udhældning) bryder sammen, hvorved suspensionen, f.eks. saften, kan bringes til at flyde.

Til fremstilling af en sådan thixotrop suspen-25 sion i vand kan man f.eks. anvende kvældningsmidler.

Eksempler på sådanne kvældningsmidler er: naturlige ma-kromolekyler (f.eks. alginater, peptiner, tragant, hy-drokolloide polysaccharider som xanthangummi), halvsyntetiske makromolekyler (f.eks. celluloseethere), 30 syntetiske makromolekyler (f.eks. polyacrylater eller polyvinylpyrrolidon) samt uorganiske midler til dannelse af hydrogeler (f.eks. kolloid kiselsyre eller ben-tonit). Disse kvældningsmidler kan benyttes alene eller som blandinger deraf. Præparater med xanthangummi har ‘ 35 på grund af deres udprægede thixotrope egenskaber vist sig særlig egnede til fremstilling af stabile flyde-dygtige suspensioner.

3 DK 170339 B1 Sådanne kvældningsmidler kan anvendes alene eller i blandinger. Den totale mængde af kvældningsmidler pr. 100 ml suspension er f.eks. 0,1-10, fortrinsvis 0,5-5 g. Ved anvendelse af xanthangummi er mængden af 5 xanthangummi f.eks. 0,1-3, fortrinsvis 0,3-1,5, især 0,5-1 g, mængden af polyacrylater er 0,1-1 g, mængden af alginater og tragant er 0,1-0,2 g, mængden af pektiner eller celluloseethere er 0,5-5 g, og mængden af polyvinylpyrrolidon eller uorganiske midler til dannel-10 se af hydrogeler er 1-10 g (overalt pr. 100 ml suspension) .

Yderligere indeholder azelastinembonatsuspen-sionerne ifølge opfindelsen eventuelt sædvanlige farmaceutisk anvendelige konserveringsstoffer, sødemidler, 15 aromastoffer og farvestoffer.

Eksempler på konserveringsmidler: organiske syrer (f.eks. sorbinsyre eller benzoesyre), phenoler (f.eks. lavere alkylestere af p-hydroxybenzoesyre), organiske kviksølvforbindelser (f.eks. thiomersal), kva-20 ternære ammoniumforbindelser (f.eks. benzethoniumchlo-rid), aromatiske og alifatiske alkoholer (f.eks. 1,2-propylenglycol eller benzylalkohol) samt chlorhexidin. Konserveringsmidlerne kan også anvendes som deres salte (f.eks. alkalisalte såsom natriumbenzoat) og naturlig-25 vis også som blandinger deraf.

Mængden af konserveringsmidler i 100 ml suspension kan for sorbinsyre f.eks. være 0,05-1,0 g, for benzoesyre 0,1-0,2 g, for thiomersal 0,001-0,01 g, for benzethoniumchlorid 0,005-0,02 g, for 1,2-propylengly-30 col 10-30 g, for benzylalkohol 1,0-2,0 g og for chlorhexidin 0,001-0,01 g.

Fortrinsvis anvender man en blanding af lavere alkylestere af p-hydroxybenzoesyre. Summen af de lavere alkylestere af p-hydroxybenzoesyre er pr. 100 ml sus-35 pension f.eks. 0,1-0,3 g, fortrinsvis 0,15-0,25 g, især 0,15-0,20 g.

4 DK 170339 B1

Eksempler på sødemidler er: saccharin, cyclamat, aspartam, fructose, saccharose, sorbitol, mannitol samt fortrinsvis xylitol. Mængden af sødemidler afhænger naturligvis af sødheden. I almindelighed er mængden pr.

5 100 ml suspension for saccharin 0,005-0,1 g, for cycla mat 0,5-2,0 g, for aspartam 0,005-0,3 g, for fructose, saccharose, sorbitol og mannitol 1,0-60 g. For xylitol er denne mængde eksempelvis 1-60, fortrinsvis 15-60, og især 30-40 g.

10 Eksempler på aromastoffer er: etheriske olier (f.eks. pebermynteolie, citronmelisseolie eller citronolie), frugtekstrakter (f.eks. fra citroner, grapefrugt eller ananas), aromatiske planteekstrakter (fra lakridsrod, anis eller fennikel) samt naturidentiske og 15 syntetiske aromastoffer. Eksempel på et særligt egnet aromastof er hindbæraroma.

Mængden af aromastoffer er f.eks. pr. 100 ml suspension mellem 0,001-5 eller eventuelt 10, fortrinsvis 0,01-1, især 0,01-0,1 g. Når det drejer sig om 20 hindbæraroma, kan man f.eks. benytte 0,01-0,1, fortrinsvis 0,01-0,05, især 0,02-0,04 g pr. 100 ml suspension.

Eksempler på farvestoffer er: de sædvanlige til-. ladelige farvestoffer til levnedsmidler, farvestoffer 25 fra naturlige levnedsmidler (f.eks. curcumin, riboflavin, chlorofyl eller xanthofyller), syntetiske organiske farvestoffer (azofarvestoffer eller azofarvelak-ker), uorganiske syntetiske farvestoffer (f.eks. titan-dioxid eller jernoxider). Særligt egnede er syntetiske 30 azofarvestoffer som f.eks. amarant.

Mængden af farvestoffer kan f.eks. ligge på 0,001-1,0, fortrinsvis 0,001-0,1, især 0,001-0,01 g pr.

100 ml suspension. For amarant kan man f.eks. benytte 1-10, fortrinsvis 1-5, især 2-4 mg pr. 100 ml suspen- * 35 sion.

Indstillingen til den nødvendige pH-værdi kan bekvemt foregå ved hjælp af uorganiske syrer (saltsyre, 5 DK 170339 B1 svovlsyre eller phosphorsyre), organiske syrer (f.eks. citronsyre eller maleinsyre), uorganiske baser (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) eller ved hjælp af salte, der sædvanligvis anvendes til et sådant for-5 mål (f.eks. ammoniumchlorid, natriumcitrat eller na-triumdihydrogenphosphat).

Ved fremstillingen af suspensioner af azelastin-embonat ifølge opfindelsen kan man foruden vand også bruge andre fysiologisk acceptable væsker. Eksempler på 10 sådanne væsker er: monovalente og polyvalente lavere alkoholer som f.eks. ethanol, propylenglycol, glycerol og polyglycoler med molekylvægte på 200-600. Man kan også anvende blandinger af disse væsker med hinanden eller med vand. Andre eksempler på flydende bærere er: 15 naturlige olier (f.eks. olivenolie), syntetiske og halvsyntetiske olieagtige farmaceutiske bærere på væskeform, såsom triglycerider af mættede plantesyrer med 8-12 C-atomer og blandinger deraf.

Man benytter fortrinsvis dog en ren vandig sus-20 pension.

Hvis man anvender blandinger af vand og andre væsker, kan det f.eks. være blandinger, hvori andelen, der ikke er vand, udgør 1-60, fortrinsvis 10-40, og især 20-30 vægt%, regnet på 100 g suspension.

25 Eventuelt kan man også sætte netværksdannende midler til suspensionerne ifølge opfindelsen. Eksempler på sådanne netværksdannende midler er: anioniske tensider, f.eks. sæber, fedtalkoholsulfater, ikke ionogene tensider, f.eks. polyethylenglycol-fedtsyreestere 30 (MyrjR), polyethylenglycol-fedtalkoholethere (Brij), sorbitanfedtsyreestere (SpanR), polyethylenglycol-sor-bitanfedtsyreestere (TweenR), polyethylenglycol-poly-propylenglycolderivater (Pluronics). Det foretrækkes at anvende sorbitanfedtsyreestere (med mættede eller umæt-35 tede alifatiske carboxylsyrer på 10-20 carbonatomer), polyoxyethylenfedtalkoholethere (alkoholer med 10-20 6 DK 170339 B1 carbonatomer) og polyethylenglycol-sorbitancarboxylsyre-estere (mættede eller umættede alifatiske carboxylsyrer med 10-20 carbonatomer.) Mængden af netværksdannende midler pr. 100 ml 5 suspension kan f.eks. udgøre: 1-10-5, fortrinsvis 0,5-0,001, især 0,1-0,01 g. De netværksdannende midler skal forårsage en optimal dispergering af det ikke opløste aktive middel. Eventuelt skal man foretage forsøg for at finde den optimale mængde for det anvendte net-10 værksdannende middel.

Azelastinembonatsuspensionen ifølge opfindelsen kan f.eks. have viskositeter på 0,05-0,22, fortrinsvis 0,09-0,18, og især 0,12-0,15 Pa*s ved en forskydningshastighed på 110 pr. sekund i et rotationsviskosimeter.

15 Derudover kan man yderligere sætte embonsyre til azelastinembonatsuspensionerne ifølge opfindelsen. Pr.

100 ml suspension kan man f.eks. tilsætte 1-2000 mg, fortrinsvis 20-1000 mg, og især 50-150 mg embonsyre foruden det allerede tilstedeværende azelastinembonat.

20 Overskuddet af embonsyre giver overraskende en forbedring af smagen.

Til fremstilling af suspensioner med drivmidler (aerosoler) kan man udover, henholdsvis i stedet for de nævnte hjælpestoffer anvende sædvanlige drivgasser 25 (propan, butan eller fluorchlorcarbonhydrider). Til anvendelse i sådanne suspensioner skal azelastinembonat eksempelvis have en partikelstørrelse, hvor diameteren er 5-10 ym.

Man kan f.eks. fremstille sådanne aerosoler, 30 idet man ved en temperatur på -55-55°C dispergerer 3-3000 mg azelastinembonat i 100 ml af en blanding af c chlorerede fluorerede carbonhydrider og/eller carbon-hydrider under tilsætning af 0,25-3 g sorbitantrioleat samt eventuelt yderligere hjælpestoffer, og at man fyl- * 35 der den tilvejebragte suspension på dåser, der er lukket med doseringsventiler, f.eks. sådanne der pr. betjening frigiver 0,025-0,1 ml af suspensionen.

7 DK 170339 B1

Fremstilling af azelastinembonat med denne partikelstørrelse sker ved formaling i en sædvanlig mikro-niseringsanordning.

Til fremstilling af andre orale præparater med 5 azelastinembonat benytter man sædvanlige farmaceutiske hjælpe- og bærestoffer. Eksempelvis anvender man for tabletter følgende hjælpe-, henholdsvis bærestoffer (mængde angivet i vægt% pr. tablet).

10 Fyldmidler (5-95%): f.eks. stivelse, cellulose, mælke sukker, saccharose, fructose, sorbitol, mannitol eller calcium-phosphat.

15 Bindemidler (1-80%): gelatine, celluloseethere, pec- tiner, alginater, polyvinylpyrro-lidon, lactose eller mikrokrystal-linsk cellulose.

20 Sprængmidler (1-10%): alginater, stivelse, pectiner, carboxymethylcellulose, polyvi-nylpyrrolidon, ultramylopectin eller bentoniter. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Smøremidler (0,2-10%): stearinsyre, stearater, polygly-.

2 coler, talkum eller høj dispers 3 siliciumdioxid.

4 ydermere kan tabletterne indeholde: sammenklæ 5 bende midler, resorptionsfremmende midler, hydrofili- 6 seringsfremmende midler, vandbindende midler og tilsva 7 rende midler. Man fremstiller ofte overtrukne tablet 8 ter, der eventuelt så også kan indeholde passende film 9 dannende midler og overtræksmaterialer samt farvestof 10 fer, blødgørende midler og poleringsmidler.

11

De nævnte fyldemidler, bindemidler og smøremid ler kan også anvendes ved andre orale præparater (kapsler, granulater og lignende).

8 DK 170339 B1

Tabletter samt andre orale præparater (kapsler eller granulater) kan f.eks. indeholde 0,5-30 mg, fortrinsvis 1-20 mg, og især 1,5-12 mg azelastinembonat.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendomme-5 lig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.

Eksempler på egnede opløsningsmidler hertil er: lavere alifatiske C^-Cg alkoholer (methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller butanol), lavere alifatiske ketoner C3-C8 (acetone, methylethylketon), glycolethe-10 re, cycliske ethere (dioxan, tetrahydrofuran), estere af lavere alifatiske carboxylsyrer med lavere alifatiske alkoholer, amider og N-alkylsubstituerede amider af alifatiske C^-C^ carboxylsyrer (dimethylformamid, di-methylacetamid), C^-Cg dialkylsulfoner (dimethylsulfon, 15 tetramethylensulfon), ci-c6 dialkylsulfoxider (dime-thylsulfoxid) samt yderligere aprote midler såsom N-methylpyrrolidon, tetramethylurinstof, hexamethyl-phosphorsyretriamid eller acetonitril, blandinger af disse midler med hinanden samt blandinger med vand. Ved 20 vandige blandinger er indholdet af vand almindeligvis ikke højere end 30 volumen%. Yderligere kan man foretage reaktionen i alkohol-etherblandinger, hvorved man f.eks. anvender alifatiske C2-Cg ethere og cycliske ethere. Endvidere er reaktionen mulig i blandinger af 25 lavere alifatiske alkoholer med halogenerede alifatiske eller aromatiske carbonhydrider.

Azelastin og embonsyre indføres i forholdet 2:1.

Herved foretrækkes, at man anvender et overskud af azelastin på 1-20, især 1-5% beregnet på den mængde 30 embonsyre, der er nødvendig til opnåelse af det ovenfor nævnte forhold.

Hvis man benytter azelastin som et salt deraf, ? kan man herved f.eks. anvende salte med følgende syrer: stærke og middelstærke uorganiske syrer (halogenbrinte-35 syrer såsom HC1, HBr, salpetersyre, phosphorsyrer, svovlsyre), stærke og indtil svage organiske syrer.

9 DK 170339 B1 såsom alifatiske og aromatiske sulfonsyrer (methansul-fonsyre, toluensulfonsyre), alifatiske mættede og umættede mono- og polyvalente carboxylsyrer, aromatiske carboxylsyrer (benzoesyre, toluencarboxylsyre). Embon-5 syren kan også anvendes som et salt deraf. Som salte af embonsyre kan man nævne: alifatiske metalsalte (Na, K,

Li), jordalkalimetalsalte, magnesiumsalte, ammoniumsalte og alkylammoniumsalte.

Man fremstiller de farmaceutiske azelastinembo-10 natpræparater ved sammenblanding, henholdsvis homogene-sering, af azelastinembonat og de sædvanlige hjælpe- og bærestoffer ved temperaturer mellem 15-80, fortrinsvis 18-40 og især 20-30°C. Til reduktion af kimtallet (sterilisering) kan man eventuelt opvarme 15-60 minut-15 ter til 80-140, fortrinsvis 110-125°C.

Ved fremstilling af suspensioner kan man f.eks. gå frem på følgende måde: Man opløser kvældningsmidlet (0,1-10, fortrinsvis 0,3-1,5 g pr. 100 ml suspension og eventuelt en del af de andre hjælpestoffer) i vand, 20 henholdsvis i en af de andre nævnte væsker eller blandinger af væsker ved 20-30°C, idet man benytter så meget vand, henholdsvis væske, at den færdige suspension indeholder 0,03-30, fortrinsvis 0,4-6, og især 0,8-1,2 liter vand, henholdsvis væske pr. 1 g azelastinembonat.

25 Den således tilvejebragte vandige opløsning kan man derefter opvarme 10-120, fortrinsvis 15-60 minutter til 80-134°C, fortrinsvis i 20-30 minutter til 110-121°C. Efter afkøling til 25-35°C kan man eventuelt til denne opløsning sætte et netværksdannende middel og derefter 30 tilsætte en ved en temperatur på 20-30°C fremstillet blanding af azelastinembonat og eventuelt konserveringsstoffer, sødestoffer, farvestoffer og eventuelt aromastoffer og yderligere hjælpe- og/eller bærestoffer, og homogenisere blandingen ved en temperatur på 35 15-35°C, fortrinsvis ved 20-30°G.

Derefter kan man eventuelt tilsætte aromastoffer og indstille pH-værdien til 3-9.

10 DK 170339 B1

Ved fremstilling af den ovenfor nævnte azela-stinembonatsuspension kan man f.eks. for hver 1 g aze-lastinembonat anvende:

A

0,005-600 g, fortrinsvis 300-400 g sødestof; 5 0,01-10 g, fortrinsvis 0,2-0,4 g aromastof.

En del af den her angivne mængde af aromastof r kan eventuelt også senere sættes til suspensionen.

Eksempel 1 10

Azelastinembonat afrya tjooh· 15 i C—< 2OQ-<h>-«3+i g o o 20 Azelastin Embonsyre (2 mol) (1 mol) I et bægerglas opløser man 177,5 g (1,01 x 2 x 0,21 mol) azelastin,hydrochlorid i 4500 ml 80% ethanol under omrøring. Efter tilsætning af 90,6 g (0,21 mol) 25 embonsyre,dinatriumsalt rører man i yderligere ca. 4 minutter, indtil dette er opløst.

Nu filtrerer man straks gennem et foldefilter og lader filtratet roligt henstå natten over. Embonatet udfældes hurtigt. Man frafiltrerer det under sugning, 30 vasker det med 80% ethanol og derefter med ren ethanol og tørrer det 20 timer under vakuum ved 60°C. Udbytte .

195 g (80% af det teoretiske).

Til yderligere rensning udrører man det således * tilvejebragte produkt 5 timer i isvand, frafiltrerer 35 under sugning, vasker først med isvand og derefter med ethanol og tørrer under vakuum i 20 timer ved 60°C.

11 DK 170339 B1

Udbytte 195 g (80% af det teoretiske). Azelastinembona-tet foreligger som et krystallinsk, svagt gulligt pulver.

Smp.: 197-201°C.

5 IR-spektret ses i fig. 1.

Et NMR-spektrum ses i fig. 2.

Eksempel 2 10 Azelastinembonatsuspension 3000 ml suspension, svarende til 3300 g, indeholder:

Azelastinembonat 3,600 g 15 Xanthangummi 21,000 g

Xylitol 1200,000 g

Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (Na-salt af 4-hydroxybenzoesyrepropylester 1,200 g

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Na-salt 20 af 4-hydroxybenzoesyremethylester 4,200 g

Saltsyre, 1 N 21,000 g (a)

Hindbæraroma 0,900 g

Amarant (tilladt rødt farvestof) 0,150 g

Renset vand 2047,950 g 25 3300,000 g a) Saltsyren benyttes til indstilling af pH-værdien til 6,5. Hvis man benytter en anden mængde saltsyre, afstemmer man mængden af renset vand sva-30 rende hertil.

35 12 DK 170339 B1

Fremstilling:

Man opløser 800,0 g xylitol og 21,0 g xanthan-gummi i 2000 g vand i et 3000 ml bægerglas under omrø-5 ring. Derefter autoklaverer man opløsningen i 30 minutter ved 115°C. Efter afkøling til ca. 40°C indsuges i opløsningen under vakuum og recirkulering i arbejdsbe-holderen på en homogeniseringsindretning.

Man blander 400,0 g xylitol, 1,2 g natriumpro-10 pyl-4-hydroxybenzoat, 4,2 g natriummethyl-4-hydroxy-benzoat, 0,15 g amarant og 3,6 g azelastinembonat i en porcelænsskål og indsuger blandingen i den ovenfor fremstillede opløsning i arbejdsbeholderen i homogeniserings indretningen.

15 Nu indsuger man 0,9 g hindbær aroma og 21,0 g saltsyre under vakuum og recirkulering i arbejdsbeholderen på homogeniseringsindretningen, hvorefter man homogeniserer suspensionen i 15 minutter. pH-værdien for denne suspension indstilles ved tilsætning af saltsyre 20 til 6,5. Forbruget herved af saltsyre afbalanceres ved et mindre forbrug af renset vand. Formlen til beregning af den nødvendige vandmængde er: 47,95 g - anvendt saltsyre i g = vandmængde i g.

Den tilvejebragte suspension er en viskos, rød-25 farvet saft (pH-værdi 6,3-6,7).

Aktivt middel pr. 100 ml: 0,1200 g azelastinembonat .

Duft: som hindbær Smag: hindbæraroma 30 Viskositet: 0,1-0,15 Pa*s.

Saften (lagervare) kan f.eks. fyldes på små * flasker af brunt glas med skruelåg. Påfyldningen skal ske så langsomt, at der ikke herved medrives luft.

Saften kan f.eks. oplagres ved stuetemperatur. ** 35 DK 170339 B1 13

Eksempel 3

Azelastinembonatsuspension 5 5000 ml suspension, svarende til 5500 g, inde holder :

Azelastinembonat 6,000 g (1)

Xanthangummi 32,500 g

Xylitol 1500,000 g 10 Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat 2,000 g

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat 7,000 g

Embonsyre 5,000 g

Hindbæraroma 1,500 g

Amarant (rødt farvestof) 0,250 g 15 Citronsyre 64,000 g

Natriumhydroxid 32,500 g

Renset vand 3849,250 g (2) 5500,000 g 1) Inden fremstillingen sigtes azelastinembonat 20 gennem en sigte med maskestørrelse 100 pm.

2) Man indstiller eventuelt pH-værdien af suspensionen med 1 N natriumhydroxid til 6,5. Forbruget af natriumhydroxid afstemmes med et mindre forbrug af vand.

25

Fremstilling: I. Man udriver 400 g xylitol og 32,5 g xanthangummi med hinanden og opløser denne blanding i 3000 30 g vand under omrøring, hvorefter man autoklave rer opløsningen i 30 minutter ved 115°C. Det ved autoklaveringen fordampede vand erstattes. Efter afkøling til ca. 30°C indsuger man opløsningen under vakuum og recirkulering i arbejdsbeholde-35 ren på en homogeniseringsindretning.

3 14 DK 170339 B1 II. I den angivne rækkefølge indfører man 64 g citronsyre, 5 g embonsyre, 2 g natriumpropyl-4-hydroxybenzoat, 7 g natriummethyl-4-hydroxy- benzoat, 0,25 g amarant, 6 g azelastinembonat, 5 1,5 g hindbær aroma og 1100 g xylitol under vakuum og recirkulering i arbejdsbeholderen på * homogeniseringsindretningen. Eventuelt indstiller man pH-værdien ved hjælp af 1 N natriumhydroxidopløsning til 6,5.

10 Man skyller efter med vand og fylder op til slutvolumen på 5000 ml. Nu homogeniserer man suspensionen i 15 minutter under vakuum og recirkulering.

Den således tilvejebragte suspension er en vis-15 kos rød saft.

Viskositet = 0,1-0,15 Pa*s. pH-værdi = 6,3 - 6,7

Densitet = 1,09 - 1,11 g/ml

Lugt: som hindbær 20 Smag: hindbæraroma

Claims (5)

15 DK 170339 B1

1. Syreadditionssalt af azelastin, kendetegnet ved, at det er azelastinembonat.

2. Præparater, kendetegnet ved, at de som aktivt middel indeholder azelastinembonat, even- 5 tuelt sammen med sædvanlige fysiologisk anvendelige hjælpestoffer, bærere og/eller fortyndingsmidler.

3. Stabil vandig suspension, kendetegnet ved, at den som aktivt middel indeholder 3-3000 mg azelastinembonat pr. 100 ml suspension, idet suspen- 10 sionen har en pH-værdi på 3-9.

4. Fremgangsmåde til fremstilling af azelastinembonat, kendetegnet ved, at man bringer 1 mol embonsyre (der eventuelt foreligger i form af et salt) til reaktion med 2-2,4 mol azelastin eller med 15 2-2,4 mol af et syreadditionssalt af azelastin, i et hydrofilt opløsningsmiddel eller blanding af opløsningsmidler, især alkohol-etherblandinger eller alko-hol-halogencarbonhydridblandinger, ved en temperatur på 18-150°C.

5. Anvendelse af azelastinembonat til fremstil- . ling af lægemidler.