NO329041B1

NO329041B1 - Farmasoytisk sammensetning

Info

Publication number: NO329041B1
Application number: NO20003962A
Authority: NO
Inventors: Nikki Thoennes Brooks
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-02-06
Filing date: 2000-08-04
Publication date: 2010-08-02
Also published as: NO20003962D0; EA002916B1; JP2002502808A; CA2319010C; PL342628A1; PT1051156E; US6641843B1; EP1051156B1; AP1212A; ATE237309T1; CN101239063A; DE69906934T2; RS49953B; ID26215A; SK11682000A3; EA200000736A1; WO1999039691A3; CN1296406A; EP1051156A2; IL137403A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmasøytiske sammensetninger av (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol.

(1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 - metanol og dets antivirale anvendelse, spesielt mot HIV infeksjoner er beskrevet i europeisk patentspesifikasjonsnummer 0434450. Suksinatsaltet av (1S, 4R)-cis-4-[2-amin-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 - metanol er beskrevet i W096/06844. Hemisulfatsaltet av (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol er beskrevet i W098/52949.

(1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamin)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 - metanol (også kjent som 1592U89) er for tiden under klinisk undersøkelse som et anti-HIV farmasøytisk middel. Det eksisterer et behov for å fremstille forbindelsen i løsningsform, for eksempel for pediatrisk bruk.

Løsninger av (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol har bitter smak og krever derfor tilsetning av søtningsmidler og smaksmaskerende midler. Formulering av (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamin)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol i løsning er derimot vanskelig på grunn av at materialer inneholdende en -COOH gruppe presenterer problemer med (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol kompatibilitet. Glukose danner for eksempel en addukt med forbindelsen ved å plassere metanolgruppen på cyklopentylringen til (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol. (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol er blitt funnet å være inkompatibel med sukrose (som degraderes til glukose og fruktose) samt som glukose.

Løsninger av (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol inneholdende sorbitol resulterer i en fargeforandring og dannelse av mørke fargede partikkelformige stoffer ved pH 4,5-6,5.

I tillegg ser det ut som om propylenglykolkonsentrasjonen har en innvirkning på fargedannelse, og høyere nivåer av propylenglykol (10%) forårsaker fargedannelse.

Vi har oppdaget at sorbitol eller sakkarin eller en kombinasjon av sorbitol og sakkarin er kompatibel med (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol og fører ikke til dannelsen av addukter med denne. I tillegg fører redusering av pH til 4,0 til eliminering av fargeforandringen og dannelsen av partikkelformige materialer. Vi har også oppdaget at kombinasjoner av fruktose, acesulfam og sakkarin er kompatible med (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol. Vi har i tillegg oppdaget at abacavir er stabil i pH områder på omtrent 2,0 til omtrent 4,5 og omtrent 6,6, til 7,5. Det er fordelaktig at pH er 3,8 til 4,5. Vi har også oppdaget at tilsetning av en metallchelator, for eksempel sitrat, forbedrer stabiliteten til abacavir i løsning.

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter (1S, 4R)-cis-4[2-amino-6-cyklopropylamino]-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, en metallchelator og minst et søtningsmiddel valgt fra gruppen bestående av sorbitol, sakkarin, acesulfam, fruktose, sukralose og aspartam ved et pH område på 2,0 til 4,5.

Den farmasøytiske sammensetningen kan følgelig omfatte både sorbitol og sakkarin i et pH område fra omtrent 2,0 til omtrent 4,5, fortrinnsvis pH 4,1.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den er i form av en løsning omfattende (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino]-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, sammen med et minst søtningsmiddel valgt fra sorbitol og sakkarin i et pH område på 6,6 til 7,5.

Sammensetninger ved omtrent pH 7, kan innbefatte propylenglykol eller andre egnede oppløsningsmidler for å forbedre oppløseligheten.

Ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning hvor det farmasøytiske derivatet (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -metanol er hemisulfatsaltet.

I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning omfattende (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol og fruktose, acesulfam og sakkarin i et pH-område fra omtrent 2,0 til omtrent 4,5, fortrinnsvis pH 4,0. Alternativt kan blandingene bli formulert ved et pH-område på omtrent 6,6 til 7,5, fortrinnsvis pH 7,0.

Ifølge et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et farmasøytisk sammensetning omfattende (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol, sorbitol, sakkarin, og sitrat ved et pH-område fra omtrent 2,0 til omtrent 4,5. Sitrationkonsentrasjonen kan fortrinnsvis være i området på omtrent 0,01 M til omtrent 0,13M. Det er fordelaktig at natriumsitrat og sitronsyre kan bli anvendt.

Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte en eller flere farmasøytisk akseptable organiske løsningsmidler, for eksempel, propylen glykol, polypropylenglykol, polyetylenglykol og lignende; farmasøytiske akseptable alkoholer, for eksempel etanol eller 2-(2-etoksyetoksy)etanol og lignende; antioksidanter, for eksempel edetat dinatrium, eplesyre, fumarsyre eller natrium metabisulfitt, og lignende; farmasøytisk akseptable syrer, for eksempel, saltsyre, eddiksyre, sitronsyre, svovelsyre og lignende; og oljer eller overflateaktive midler, og lignende.

Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte andre farmasøytisk akseptable søtningsmidler og/eller smaksmidler for eksempel aspartam, sukralose og lignende og/eller kirsebærsmak, kunstig banansmak, karamell, sjokolademintsmak, grapefruktsmak, villkirsebærsmak, bringebær-smak, jordbærsmak, sitronsmak, appelsinsmak, ananassmak, sitron-limesmak, sitronkremsmak, kirsebærvaniljesmak, kremmintsmak og lignende.

Ifølge foreliggende oppfinnelse kan en hvilken som helst ester av hydroksy-benzoat (parabener) eller kombinasjon av slike estere bli anvendt, inkludert metyl og propylparaben og butyl og propylparabenkombinasjoner. Natrium-benzoat (0,02-0,5 vekt-%) eller kaliumsorbat (0,05-0,2 vekt-%) kan bli anvendt som konserveringsmidler.

Videre kan en hvilken som helst egnet buffer bli anvendt for å tilveiebringe en pH > 5,5. Det er fordelaktig at natriumsitrat eller fosfat kan bli anvendt. For å oppnå et pH-område på omtrent 2,0 til omtrent 4,5, kan fortrinnsvis sitrat, fumarat, glutarat, malat, maleat, tartrat eller acetat bli anvendt.

Det er også mulig med farmasøytisk akseptable salter, estere eller salter av slike estere av (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol, eller en hvilken som helst annen forbindelse som ved administrering av en trygg og terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen til individet har eventuelt latt tilveiebringe (direkte eller indirekte) den antiviralt aktive metabolitten eller resten derav.

Foretrukne estere kan bli valgt fra følgende gruppe: (1) karboksylsyreestere hvor ikke-karbonylgruppen av karboksylsyre-delen av estergrupperinger er valgt fra lineær eller forgrenet alkyl (for eksempel metyl, n-propyl, t-butyl eller n-butyl), cykloalkyl, alkoksyalkyl (for eksempel metoksymetyl), aralkyl (for eksempel benzyl), aryloksyalkyl (for eksempel fenoksymetyl), aryl (for eksempel fenyl eventuelt substituert med for eksempel halogen, C1-4 alkyl eller C1-4 alkoksy), eller amino; (2) sulfonatestere, så som alkyl- eller aralkylsulfonyl (for eksempel metansulfonyl); (3) aminosyreestere (for eksempel L-valyl eller L-isoleucyl); og (4) fosfonatestere. I slike estere dersom ikke annet er angitt, med hvilken som helst alkylgruppe som er tilstede inneholder fortrinnvis fra 1 til 18 karbonatomer, spesielt fra 1 til 4 karbonatomer. En hvilken som helst cykloalkylgruppe tilstede i slike estere inneholder fortrinnsvis fra 3 til 6 karbonatomer. En hvilken som helst arylgruppe tilstede i slike estere omfatter fortrinnsvis en fenylgruppe. En hvilken som helst referanse til hvilke som helst av ovennevnte forbindelser innbefatter også en referanse til et fysiologisk akseptabelt salt derav.

Foretrukne derivater av 1592U89 er mono-, di-, og tri- fosfatestere av (1R, 4S)-9-[4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten-1 -yl]guanin (karbovir).

Eksempler på fysiologisk akseptable salter av 1592U89 og deres fysiologisk akseptable derivater innbefatter salter avledet fra en hensiktsmessig base, så som et alkalimetall (for eksempel, natrium), et jordalkalisk metall (for eksempel magnesium), ammonium og NX4<+> (hvori X er Ci^alkyl). Fysiologisk akseptable salter av et hydrogenatom eller en aminogruppe innbefatter salter av organiske karboksylsyrer så som edikksyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, isetionsyre, laktobionsyre og ravsyrer, organiske sulfonsyrer, så som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toulensulfonsyrer og uorganiske syrer, så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfamsyrer. Fysiolgisk akseptable salter av en forbindelse av en hydroksygruppe innbefatter anionet i nevnte forbindelse i kombinasjon med et egnet kation så som Na<+>, NhV og NX/ (hvori X er en Ci^alkylgruppe).

For terapeutisk anvendelse vil salter av 1592U89 være fysiologisk akseptable, dvs. de er salter avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base. Salter av syrer eller baser som ikke er fysiologisk akseptable kan også anvendes for eksempel for fremstilling eller rensing av en fysiologisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten de er avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base, hører inn under rammen av foreliggende oppfinnelse.

Foretrukne salter av 1592U89 er suksinatsaltet og hemisulfatsaltet.

Formuleringer ifølge oppfinnelsen kan være tilstede i forskjellige former tilpasset for direkte oral administrering som innbefatter flytende former, for eksempel, siruper, suspensjoner eller løsninger. Formuleringer ifølge oppfinnelsen kan innbefatte andre farmasøytisk akseptable bærere som eksipienter som vanligvis ble anvendt i slike formuleringer.

Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli formulert ved anvendelse av metoder og teknikker egnede for sammensetningens fysiske og kjemiske karaktertrekk og som vanligvis blir anvendt av fagfolk innenfor dette området for fremstilling av orale doseringsformer (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., 1995).

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt i medisinsk terapi i kombinasjon med andre terapeutiske midler egnede for behandling av HIV-infeksjoner, så som nukleosid reverstranskriptaseinhibtorer for eksempel zidovudin, zalcitabin, didanosin, stavudin, 5-klor-2',3'-dideoksy-3,-fluoruridin, lamivudin og (2R,5S)-5-fluor-1-[2(hydroksymetyl)3,1-oksatiolan-5-yl]cytosin; ikke-nukleosid reverstranskriptaseinhibitorer for eksempel HEPT, TIBO derivativer, atevirdin, L-ofloksacin, L-697,639, L- 697-661, nevirapin (BI-RG-587), lovirid (a- APA), delavuridin (BHAP), fosfonmaursyre, (-)-6-klor-4-cyklopropyletynyl-4-trifluormetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksasin-2-one (L-743,726 eller DMP-266) og isopropyl (2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-etyl-3-okso-1-(2H)-quinoksalinkarboksylat (HBY 1293); HIV protease inhibitorer, foreksempel saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavirog 141W94; andre anti-HIV midler for eksempel oppløselige CD4; immun modulatorer, for eksempel interleukin II, erytropoetin, tukaresol; og interferoner for eksempel a-interferon.

De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling av en HIV infeksjon i et infisert dyr, for eksempel, et pattedyr som innbefatter et menneske. De kan også anvendes for behandling eller profylakse av etablerte infeksjoner, symptomer og assosierte kliniske tilstander så som AIDS-relatert kompleks (ARC), Kaposis sarkom og AIDS demens.

Generelt omfatter en egnet dose av 1592U89 for administrering til et menneske for behandling av en HIV-infeksjon i området på 0,1 til 120 mg pr kg kroppsvekt av mottakeren pr dag, fortrinnsvis i området 3 til 90 mg pr kg kroppsvekt pr dag og mest foretrukket i området 5 til 60 mg pr kg kroppsvekt pr dag.

Dersom ikke annet er angitt angir alle vekter av aktive ingredienser som beregnet med hensyn på medikamentet per se. Når det gjelder et fysiologisk funksjonelt derivat av 1592U89 eller et solvat av hvilke som helst derav, vil figurene bli øket proporsjonalt. Ønsket dose kan fortrinnsvis bli presentert som en, to , tre, fire, fem, seks eller flere underdoser administrert ved hensikts-messige intervaller i løpet av dagen. Disse underdosene kan bli administrert i enhetsdoseringsformer, foreksempel, inneholdende fra 1 til 1500 mg, fortrinnsvis fra 5 til 1000 mg, mest foretrukket fra 10 til 70 mg aktivt ingrediens pr enhetsdoseform. Alternativt, dersom tilstanden til mottakeren krever det, kan dosen bli administrert som en kontinuerlig infusjon.

Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan inneholde en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter og eventuelt andre terapeutiske midler. Bæreren(ene) må være akseptable ved at de er kompatible med andre ingredienser av formelen og ikke skadelige for mottakeren derav.

Foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig bli presentert som en farmasøytisk sammensetning i en enhetsdoseringsform. En hensiktsmessig enhetsdoseringssammensetning inneholder de aktive ingrediensene i mengder på fra 50 mg til 3 g hver, for eksempel, 100 mg til 2g.

Konsentrasjonen av 1592U89 hemisulfatsaltet kan være 1-90 mg/ml ved et pH-område på omtrent 2,0 til omtrent 4,5.

Enhetsdoseringsformen kan bli fremstilt ifølge hvilke som helst fremgangsmåter som er velkjente innenfor området farmasi. Generelt blir blandingene fremstilt ved jevn og intim assosiasjon av de aktive ingrediensene med flytende bærere eller finfordelte faste bærere eller begge, og deretter om nødvendig forming av produktet.

Foretrukne enhetsdoseringssammensetninger er de som inneholder en daglig dose eller daglige underdoser av de aktive ingrediensene, som angitt ovenfor, eller en hensiksmessig fraksjon derav.

Farmasøytiske sammensetninger blir ofte foreskrevet til pasienten i "pasientpakker" inneholdende hele behandlingsforløpet i en enkelt forpakning, vanligvis en blærepakning eller en folietrykkeforpakning. Pasientforpakninger har den fordelen i forhold til tradisjonelle foreskrivninger, hvor en farmasøyt deler opp en pasients tilførsel av et farmasøytisk middel fra et lager, ved at pasienten alltid har adgang til forpakningsvedlegg innbefattet i pasientpakken, som normalt mangler i tradisjonelle foreskrivinger. Innbefatning av forpakningsvedlegg ovenfor, er blitt vist å forbedre egnetheten for pasienten med legens instruksjoner og fører derfor generelt til en mer vellykket behandling.

Det er å bemerke at i tillegg til ingrediensene som spesielt blir nevnt ovenfor kan sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen innbefatte andre midler som er konvensjonelle innenfor fagområdet, for eksempel de som er egnede for oral administrering kan innbefatte slike ytterligere midler som søtningsmidler, fortykningsmidler og smaksmidler.

1592U89 kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i europeisk patent-beskrivelse nummer 0434450 eller PCT-søknad nr. GB95/00225.

Suksinatsaltet av 1592U89 kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i PCT-søknad nr. GB59/02014.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av ( 1 S, 4R)- cis- 4- r2- Amino- 6- cvklopropylamino)- 9H- purin- 9- vll- 2-cvklopenten- 1- metanolhemisulfatsalt

En omrørt blanding av vann (25ml) og isopropanol (IPA) (100ml) ble oppvarmet til 45 til 55°C og (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanolsuksinatsalt (WO 96/06844) (50 g)) ble tilsatt, og vasket med IPA (12,5 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent 0,51 for å tilveiebringe en klar løsning og deretter avkjølt til 65 til 75°C og en løsning av konsentrert svovelsyre (6,07g) i vann (12,5 ml) ble tilsatt. En blanding av IPA (37,5 ml) og vann (12,5 ml) ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til 45 til 55°C, hvorpå et frø av autentisk (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanolhemisulfat salt ble tilsatt. Etter omrøring i dette temperaturområdet i omtrent 1 t for å muliggjøre at krystallisering ble etablert ble ytterligere IPA (300 ml) tilsatt, ved å opprettholde temperaturen av blandingen i området 45 til 55°C. Suspensjonen ble avkjølt til 0 til 5°C over omtrent 2 t, og produktet ble filtrert, vasket med IPA (2 x 75 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et lysebrunt farget pulver (34,3g , 90%); smp. 224-225°C (dekomp.); 1H-NMR (DMSO-d6)5: 10,76(brm, 1, purin NH), 8,53 (vbrm, 1,NH), 7,80(s,1,purin CH), 6,67 (brm, 1, NH2), 6,13(m,1,=CH), 5,87 (m,1,=CH), 5,40(m,1,NCH),

3,45(d,J=5,8HZ,2,0CH2), 2,96(br,m,1 CH av cyklopropyl), 2,87(m,1, CH), 2,67-2,57 (M,1,CH), 1,65-1,55 (m,1,CH), 0,84-0,64(m, 4,2 x CH2 av cyklopropyl).

Eksempel 2

( 1S, 4R)- cis- 4- r2- amino- 6- cvklopropylamino)- 9H- purin- 9- vll- 2- cvklopenten- 1 - metanol ( 1592U89 hemisulfat) oral løsning

A. Sammenetning A

B. Fremstilling

500 I batchstørrelse 20mg ( 1S, 4R)- cis- 4- r2- amino- 6- cvklopropylamino)- 9H-purin- vll- 2- cvklopenten- 1- metanol pr ml

1. Anvendelse av sorbitolløsning

40% propylenglykol USP ble tilsatt til hjelpebeholder med hensiktsmessig størrelse. Metylparaben NF og propylparaben NF ble tilsatt til proylenglykol USP med blanding, og blandet helt til oppløst. Renset vann USP ble dispensert inn i en rustfri stålfremstillingstank utstyrt med en egnet blander til omtrent 40% av endelig batchvolum. Hensiktsmessig volum av sorbitolløsning USP ble dispensert i fremstillingstanken. Mens det ble blandet ble 1592U89 hemisulfat tilsatt og blandet helt til oppløst. Med fortsatt blanding ble paraben/glykol-løsningen, gjenværende propylenglykol USP, kunstig jordbærsmak, kunstig banansmak, sakkarinnatrium NF, sitronsyre vannfri USP og natriumsitratdihydrat USP tilsatt og blandet helt til oppløst. Blanderen ble slått

av og løsningen brakt til et volum på 500 ml og blandet helt til en homogen løsning ble oppnådd. Løsningen ble tatt prøve av og pH ble målt. pH ble justert til 3,8-4,5 med NaOH eller HCI løsning. Den endelige løsningen ble filtrert gjennom et klargjørende filter inn i en mottakerbeholder med riktig størrelse. Ren, komprimert, filtrert luft ble blåst inn i flaskene, og flaskene ble fylt med 1592U89 hemisulfat oral løsning, satt lokk på og dreiet. Alternativt kan vann for injeksjon USP bli anvendt i stedet for renset vann USP i løpet av fremstillingsprosedyren.

2. Anvendelse av sorbitol NF

Alternativt kan sorbitol NF bli anvendt i stedet for sorbitol løsning USP. Renset vann USP ble tilsatt til et volum på omtrent 70 % av massen i en rustfri stålfremstillingstank utstyrt med en egnet blander. Mens det ble blandet ble sorbitol NF blandet helt til det var oppløst. Mens det ble blandet ble 1592U89 hemisulfat tilsatt og blandet helt til det var oppløst. Med fortsatt blanding ble paraben/glykol løsningen, gjenværende propylenglykol USP, kunstig jordbærsamk, kunstig banansmak, sakkarin natrium NF, sitronsyre vannfri USP og natrium sitratdihydrat USP tilsatt og blandet helt til det var oppløst. Blanderen ble slått av og løsningen brakt til et volum på 500 I og blandet helt til det ble oppnådd en homogen løsning. Løsningen ble tatt prøver av og pH målt. pH ble justert til 4,0 med NaOH/HCI løsning. Den endelige løsningen ble filtrert gjennom et klargjørende filter inn i en mottakerbeholder med hensiktsmessig størrelse. Ren, komprimert, filtrert luft ble blåst inn i flaskene og flaskene ble fylt med 1592U89 hemisulfat oral løsning, satt lokk på og dreiet.

Eksempel 3

( 1S, 4R)- cis- 4- r2- amino- 6- cvklopropylamino)- 9H- purin- 9- vll- 2- cvklopenten- 1-metanol ( 1592U89 hemisulfat)

oral løsning

A. Sammensetning B

B. Fremstilling

40% propylenglykol USP ble tilsatt til en hjelpebeholder med hensiktsmessig størrelse. Metylparaben NF og propylparaben NF ble tilsatt til propylenglykol USP og blandet helt til det var oppløst. Renset vann USP ble tilsatt til et volum på omtrent 70% av batchen i en rustfri stålfremstillingstank utstyrt med en egnet blander. Mens det ble blandet ble fruktose USP blandet helt til det var oppløst. Med blanding ble 1592U89 hemisulfat tilsatt og blandet helt til det var oppløst. Med fortsatt blanding ble paraben/glykolløsning, gjenværende propylenglykol USP, kunstig jordbærsmak, kunstig banansmak, sakkarinnatrium NF, acesulfam, sitronsyre vannfri USP og natriumsitratdihydrat USP tilsatt og blandet helt til det var oppløst. Blanderen ble slått av og løsningen brakt til et volum på 500 I og blandet helt til det ble oppnådd en homogen løsning. Det ble tatt prøver av løsningen og pH ble målt. pH ble justert til 3,8-4,5 med NaOHor

løsning. Endelig løsning ble filtrert gjennom et klargjøringsfilter inn i en mottakerbeholder med hensiktsmessig størrelse. Ren, komprimert, filtrert luft ble blåst inn i flasker og flaskene ble fylt med 1592U89 hemisulfat oral løsning, satt lokk på dreiet.

Alternativt kan vann for injeksjon USP bli anvendt i stedet for renset vann USP i løpet av fremstillingsprosedyren.

Eksempel 4

Fremstilling av ( 1S, 4R)- cis- 4- r2- amino- 6-( cvklopropylamino)- 9H- purin- 9- vll- 2-cyklopenten- 1 - metanol

(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol hydroklorid salt (EP0434450 (80g)) ble oppvarmet under tilbakeløp i industrielt metylert sprit (IMS, 800ml) med cyklopropylamin (110 ml) i omtrent 5 timer. Blandingen ble avkjølt til 70 til 75°C og en vandig løsning av natriumhydroksid (10M, 55ml, 2 molar ekvivalenter) ble dråpevis tilsatt. Resulterende suspensjon ble avkjølt til 20 til 25°C og filtrert, samlede faststoffer ble vasket med IMS (2 x 60 ml). Kombinerte filtrater og vaskingene ble behandlet med trekull (8 g) og filter-hjelpemidlet Harborlite J2 (4 g) og deretter oppvarmet til 40 til 50°C. Etter omtrent 0,51 ble blandingen avkjølt til 15 til 20°C og faststoffene ble fjernet ved filtrering, vasket med IMS (2 x 160 ml og 1 x 80 ml) og kombinerte filtrater og vaskevannene ble konsentrert ved destillering under redusert trykk til et gjenværende volum på omtrent 240 ml. IMS (560 ml) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert under redusert trykk til et gjenværende volum på omtrent 240 ml. Fortynning og ny konsentrering ble gjentatt og det resulterende konsentratet ble fortynnet med IMS (240 ml) og oppvarmet for oppnå en fullstendig løsning som ble delt inn i fire like porsjoner.

En porsjon ble konsentrert ved destillering under redusert trykk til et gjenværende volum på omtrent 60 ml. Aceton (140 ml) ble tilsatt og blandingen på ny konsentrert til omtrent 60 ml. Denne fortynningen og rekonsentreringen ble gjentatt to ganger for å tilveiebringe et fluidvolum på omtrent 80 ml. Resulterende suspensjon ble avkjølt til 0 til 5°C og produktet ble filtrert, vasket med kald (0 til 5°C) aceton (2 x 40 ml) og tørket i vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et oransje farget faststoff (16,8g , 90%); <1>H-NMR (D20)8: 7,71 (s, 1, purin CH), 6,22 (m, 1, =CH), 5,93 (m, 1, =CH), 5,37 (m, 1, NCH), 3,61 (m, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH av cyklopropyl), 2,82(br m, 1, CH), 2,80-2,70 (m, 1, CH), 1,58-1,50 (m, 1, CH), 0,90-0,60 (m, 4, 2x CH2 av cyklopropyl).

Eksempel 5

Fremstilling av ( 1S, 4R)- cis- 4- r2- amino- 6-( cvklopropylamino)- 9H- purin- 9- vll- 2-cvklopenten- 1 - metanol hemisulfat salt.

En omrørt blanding av vann (25ml) og IPA (100 ml) ble oppvarmet til 45 til 55°C og (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 - metanol suksinatsalt (WO96/06844 (50 g)) ble tilsatt og vasket med IPA (12,5 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent 0,5 t for å tilveiebringe en klar løsning og deretter avkjølt til 65 til 75°C og en løsning av konsentrert svosvelsyre (6,07 g) i vann (12,5 ml) ble tilsatt. En blanding av IPA (37,5 ml) og vann (12,5 ml) ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til 45 til 55°C, hvorpå et frø av autentisk (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklo-penten-1-metanol hemisulfatsalt ble tilsatt. Etter omrøring i dette temperaturområdet i omtrent 1 time for å muliggjøre krystallisering ble ytterligere IPA (300 ml) tilsatt, ved å opprettholde temperaturen av blandingen i området 45 til 55°C. Suspensjonen ble avkjølt til 0 til 5°C i løpet av omtrent 2 t, og produktet ble filtrert, vasket med IPA (2 x 75 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et lysebrunt pulver (34,3g, 90%); s.m.p 224-225°C (dekomp.); <1>H-NMR (DMSO-d6)5: 10,76 (br m, 1, purin NH), 8,53 (vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, purin CH), 6,67 (br m, 1, NH2), 6,13 (m, 1, = CH), 5,87(m, 1, =CH), 5,40(m, 1, NCH), 3,45(d,J = 5,8Hz, 2, OCH2), 2,96 (br m, 1,CH av cyklopropyl), 2,87(m, 1, CH), 2,67-2,57 (m, 1, CH), 1,65-1,55(m, 1, CH), 0,84-0,64(m, 4,2 x CH2 av cyklopropyl).

Eksempel 6

Fremstilling av ( 1S, 4R)- cis- 4- r2- amino- 6-( cvklopropylamino)- 9H- purin- 9- vll- 2-cvklopenten- 1 - metanol hemisulfatsalt

En omrørt suspensjon av (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanolsuksinatsalt (WO96/06844 (1000 g)) i industrielt metylert sprit (IMS) (7000 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent 0,51 for oppnå en klar løsning. Løsningen ble avkjølt til omtrent 70°C og en løsning av konsentrert svovelsyre (121 g) i IMS (1000 ml) ble tilsatt. Etter utsåing med autentisk (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol hemisulfatsalt ble blandingen omrørt ved omtrent 70°C for å muliggjøre at produktet krystalliserte. Etter omtrent 0,5 t ble blandingen avkjølt til 20 til 30°C i løpet av omtrent 2 t. Blandingen ble filtrert, kaken ble vasket med IMS (2 x 2000ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en lysebrunt pulver (764 g, 92%), spekteret identiske med de til produktet ifølge eksempel 5.

Eksempel 7

En suspensjon av (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol suksinatsalt (10 g) i industrielt metylert sprit (IMS) (30 ml) og vann (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent 0,51 for å tilveiebringe en klar løsning. Løsningen ble avkjølt til 55 til 65°C og en løsning av konsentrert svovelsyre (1,21 g) i vann (2,5 ml) ble tilsatt, etterfulgt av en blanding av IMS (7,5 ml) og vann (2,5 ml). Løsningen ble ytterligere avkjølt til 45 til 55°C og aceton (80 ml) ble tilsatt i løpet av omtrent 0,251 til blandingen innenfor dette temperaturområdet. Resulterende suspensjon ble avkjølt til 0 til 5°C over omtrent 1 t. Produktet ble filtrert, vasket med aceton (2 x 10ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et lysebrunt pulver (6,28g, 82%) som var spektroskopisk identisk med produktet ifølge eksempel 5.

Eksempel 8

(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol (intermediat 1) (5,98 g) ble suspendert i i IMS (40 ml) og suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent 0,5 t. Blandingen ble avkjølt til 70 til 75°C og en blanding av en løsning av konsentrert svovelsyre i IMS (10M, 1,03 ml, 0,5 molar ekvivalent) og IMS (10 ml) ble dråpevis tilsatt. Syren ble vasket med ytterligere IMS (10 ml) og resulterende suspensjon ble avkjølt til 0 til 5°C. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med IMS (2 x 12ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et svakt gult faststoff (6,15g, 88%), spektere identiske med de til produktet ifølge eksempel 5.

Eksempel 9

En ytterligere porsjon IMS løsning av mellomprodukt 1 ble oppvarmet til 75 til 80°C for å forsikre fullstendig løsning. Dette ble avkjølt til 70 til 75°C og en løsning av konsentrert svovelsyre (3,90 g) i IMS (30 ml) ble dråpevis tilsatt for å tilveiebringe en oransjefarget suspensjon. Blandingen ble avkjølt til 0 til 5°C i løpet av omtrent 21 og produktet ble filtrert, vasket med IMS (2 x 40 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et gul/oransje farget faststoff (17,7g , 76%), spektere identiske med de til produktet ifølge eksempel 5.

Av dette produktet ble 5,0 g suspendert i en blanding av isopropanol (IPA) (40 ml) og vann (10 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i omtrent 0,5 t og deretter avkjølt til 55 til 60°C, hvorpå frø av autentisk (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklo-propylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol hemisulfatsalt ble tilsatt. Suspensjonen ble ytterligere avkjølt til 0 til 5°C og temperaturen ble opprettholdt i omtrent 1 t. Faststoffet ble filtrert, vasket med IPA (2 x 5 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et brunfarget pulver (4,4g, 88%), spektere identiske med de til produktet ifølge eksempel 5.

Eksempel 10

( 1S. 4R)- cis- 4- r2- amino- 6-( cvklopropylamino)- 9H- purin- 9- vll- 2- cvklopenten- 1-metanol benzoatsalt

(1 S,4R)-cis-4-[2-aminp-6-klor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -metanol hydroklorid salt EP0434450 (70 g ) ble oppvarmet under tilbakeløp i IMS (700 ml) med cyklopropylamin (94,5 ml) i omtrent 4 t. Løsningen ble avkjølt til 45 til 50°C og behandlet med filter-hjelpemiddelet Harbourlite J2 (3,5 g) og trekull (7g). Etter omtrent 0,51 ble blandingen avkjølt til 20 til 25°C og filtrert. Faststoffene ble vasket med IMS (2 x 14ml) og kombinerte filtrater og vaskevann ble konsentrert ved destillering under redusert trykk til et volum på omtrent 210 ml. Etter fortynning med IMS, (490 ml) ble løsningen på ny konsentrert til omtrent 210 ml. Fortynning og rekonsentrering ble gjentatt en gang og det endelige

konsentratet ble delt inn i flere like porsjoner. En porsjon ble fortynnet med IMS (80 ml) og varmet helt til en fullstendig løsning ble oppnådd. Benzosyre (4,85 g) ble tilsatt som en enkel porsjon og blandingen ble oppvarmet ved 70 til 75°C for å tilveiebringe en fullstendig løsning som deretter ble sakte avkjølt. Ved 40 til

45°C ble blandingen sådd med autentisk (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklo-propylamino)-9H-purin-9-yl]-cyklopenten-1-metanol benzoatsalt og blandingen ble ytterligere avkjølt til 0 til 5°C. Faststoffet ble filtrert, vasket med IMS (2 x 20 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (8,7g, 64%), smp: 156-157°C; 1H-NMR (DMSO-d6)5: 7,95(m, 2, benzoat CH), 7,63(m, 1, benzoat CH), 7,61 (s, 1, purin CH), 7,50(m, 2, benzoat CH), 7,28(br m, 1, NH), 6,11 (m, 1, =CH), 5,86(m, 1, =CH), 5,81 (br m, 1, OH), 5,39(m, 1, NCH), 3,45(d,J=6,0Hz,2, OCH2), 3,04(br m, 1,CH av cyklopropyl), 2,87(br m, 1, CH), 2,65-2,55(m, 1, CH), 1,63-1,53(m, 1, CH), 0,70-0,54(m, 4, 2 x CH2 av cyklopropyl).

Eksempel 11

En suspensjon av (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol benzoatsalt (5 g) i IPA (25 ml) ble varmet til 60-65°C. En løsning av konsentrert svovelsyre (0,64g) i vann (1,25 ml) ble tilsatt og den resulterende slørete suspensjonen ble varmet til 70 til 75°C. Blandingen ble av-kjølt til 20 til 25°C og filtrert. Faststoffet ble vasket med IPA (2 x 10ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,57g, 87%), spektere identiske med de til produktet ifølge eksempel 5.

Eksempel 12

Fremstilling av ( 1S, 4R)- cis- 4- r2- amino- 6-( cvklopropylamino)- 9H- purin- 9- vll- 2-cvklopenten- 1 - metanol glutaratsalt.

(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol hydrokloridsalt (EP0434450) (80 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i IMS (800

ml) med cyklopropylamin (108 ml) i omtrent 3,5 t. Løsningen ble avkjølt til 45 til 50°C og behandlet med trekull (8 g) og filter-hjelpemiddelet Harborlite J2 (4 g). Etter omtrent 1 t ble blandingen avkjølt til 20 til 25°C og filtrert. Faststoffene ble vasket med IMS (2 x 160 ml) og kombinerte filtrater og vaskevann ble konsentrert ved destillering under redusert trykk til omtrent 240 ml. Blandingen ble fortynnet med IMS (560 ml) og på ny konsentrert til omtrent 240 ml. Fremgangsmåte for fortynning og rekonsentrering ble gjentatt to ganger til. Endelig konsentrat ble delt inn i fire like porsjoner. En porsjon ble oppvarmet til 70 til 75°C for å tilveiebringe en løsning. Til denne ble det tilsatt en løsning av glutarsyre (8,75 g) i vann (144 ml) som var blitt for-oppvarmet til 70 til 75°C. Blandingen ble avkjølt til 60 til 65°C og tilsådd med autentisk (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol glutaratsalt. Blandingen ble avkjølt til 0 til 5°C og filtrert. Produktet ble vasket med en blanding av vann og IMS (4:1, 2 x 36 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (19,9g,

80%);smp. 184-188°C; <1>H-NMR (DMSOd6)5: 7,60(s, 1, purin CH), 7,27(br m, 1, NH), 6,10(m, 1, =CH), 5,86(m, 1, =CH), 5,82(br m, 1, OH), 5,39(m, 1, NCH), 3,44(d,J=5,9Hz, 2, OCH2), 3,04(br m, 1, CH av cyklopropyl), 2,87(br m, 1,CH), 265-255(m, 1,CH), 2,24(t,J=7,2Hz, 4, glutarat 2 x CH2), 1,70(m, J=7,2Hz, 2, glutarat CH2), 1,62-1,54(m, 1, CH), 0,68-0,54(m,4, 2x CH2 av cyklopropyl).

Eksempel 13

Fremstilling av ( 1S, 4R)- cis- 4- r2- amino- 6-( cyklopropylamino)- 9H- purin- 9- yll- 2-cyklopenten- 1 - metanol hemislufatsalt.

En suspensjon av (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol glutaratsalt (10 g) i IPA (50 ml) ble oppvarmet til 60 til 65°C og en løsning av konsentrert svovelsyre (1,18 g) i vann (2,5 ml) ble tilsatt. Den resulterende suspensjonen ble varmet ytterligere til 70 til 75°C og deretter avkjølt til 20 til 25°C. Produktet ble filtrert, vasket med IPA (2 x 20 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (6,78g, 85%), spektere identiske med de til produktet ifølge eksempel 5.

Eksempel 14

Fremstilling av ( 1S, 4R)- cis- 4- r2- amino- 6-( cvklopropylamino)- 9H- purin- 9- vll- 2-cvklopenten- 1- metanol hemisulfatsalt fra suksinatsaltet i nærvær av enantiomeren derav.

En blanding av (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol, suksinatsaltet og dets enantiomer (134 g) som har et enantiomerisk forhold på 97,5:2,5 som vist ved chiral HPLC (elueringsmiddel (1,0 v/v acetonitril i vandig 0.05M kaliumfosfatbuffer, pH 6,5; kolonne Chrom Tech Chiral-AGP, 100 x4,0mm; strømning 1,0ml/min; deteksjon ved 220 nm) ble suspendert i isopropanol (IPA) (302 ml) og vann (67 ml) og oppvarmet til tilbakeløp for å tilveiebringe en klar løsning. Løsningen ble avkjølt til 75 til 80°C og en løsning av konsentrert svovelsyre (16,26 g) i vann (33,5 ml) ble tilsatt, og løsningen ble klargjort ved varm filtrering, og deretter ble en blanding av IPA og vann (3:1, 134 ml) sendt gjennom filteret. Filtrater og vaskevann ble avkjølt til 45 til 50°C og tilsådd med autentisk (1 S,4R)-c]s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol, hemisulfatsalt. Ytterligere IPA (804 ml) ble tilsatt i dette temperaturområdet og den resulterende suspensjonen ble avkjølt til 0 til 5°C. Suspensjonen ble filtrert og produktet ble vasket med IPA (2 x 200 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff (75g, 68%).

Analyser av produktet ved chiral HPLC (betingelser som ovenfor) viste at forholdet til enantiomerene var 99,2: 0,8.

En rekke lignende eksperimenter ble utført i en skala på 8 g ved anvendelse av forskjellige forhold mellom enantiomerer til innført suksinatsalt med samme eksperimentelle protokoll. Resultatene er oppsummert nedenfor i tabellform:

Eksempel 15

Fremstilling av Fremstilling av ( 1S, 4R)- cis- 4- r2- amino- 6-( cvklopropylamino)-9H- purin- 9- vll- 2- cyklopenten- 1- metanol hemisulfatsalt fra glutaratsaltet i nærvær av dets enantiomer.

En blanding av (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -metanol, glutaratsalt og dets enantiomer (100 g) som har et enantiomerisk forhold på 98,6 :1,4 som vist ved chiral HPLC (betingelser som vist i eksempel 14) ble suspendert i isopropanol (IPA) (400 ml) og vann (100 ml) og oppvarmet til tilbakekløp for å tilveiebringe en klar løsning. Løsningen ble avkjølt til 70 til 75°C og en løsning av konsentrert svovelsyre (12,01 g) i vann (25 ml) ble tilsatt, etterfulgt av en blanding av IPA og vann (4:1, 100 ml) og deretter ved IPA (100 ml). Løsningen ble avkjølt til 50 til 55°C og tilsådd med autentisk (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklo-penten-1-metanol hemisulfatsalt. Ytterligere IPA (800 ml) ble tilsatt i dette temperaturområdet og den resulterende suspensjonen ble avkjølt til 0 til 5°C. Suspensjonen ble filtrert og produktet ble vasket med IPA (2 x 200 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff (72g, 90%).

Analyser av produktet ved chiral HPLC (betingelser som ovenfor i eksempel 14) viste at forholdet til enantiomerene var 99,6 : 0,4.

Claims

1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter (1S, 4R)-cis-4[2-amino-6-cyklopropylamino]-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, en metallchelator og minst et søtningsmiddel valgt fra gruppen bestående av sorbitol, sakkarin, acesulfam, fruktose, sukralose og aspartam ved et pH område på 2,0 til 4,5.

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved a t søtningsmiddelet omfatter minst et søtningsmiddel valgt fra sorbitol og sakkarin.

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved a t den er for oral administrering, hvor søtningsmiddelet er sakkarin og sammensetningen videre omfatter fruktose og acesulfam.

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable derivatet (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino]-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol er hemisulfatsaltet.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at metallchelatoren er sitrat.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved atpH området er 3,8 til 4,5.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, karakterisert ved a t pH er 4,1.

8. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at søtningsmiddelet omfatter sorbitol og pH er 4,0.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, karakterisert ved a t den videre omfatter sakkarin.

10. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at søtningsmiddelet omfatter fruktose, sakkarin og acesulfam og pH er 4,0.

11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, karakterisert ved a t sitrationkonsentrasjonen er i området på 0,01 M til 0,13 M.

12. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, karakterisert ved at den er for oral administrering.

13. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, karakterisert ved at den er i form av en løsning.

14. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den er i form av en løsning omfattende (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino]-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, sammen med et minst søtningsmiddel valgt fra sorbitol og sakkarin i et pH område på 6,6 til 7,5.

15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 14, karakterisert ved a t den er for oral administrering, hvor søtningsmiddelet er sakkarin og sammensetningen videre omfatter fruktose og acesulfam.